Sepsa - príčiny a patogenéza

Príčiny sepsy

Za hlavné patogény u pacientov so sepsou sa považujú vysoko virulentné gramnegatívne a anaeróbne baktérie a menej často grampozitívna flóra.

Najčastejšie izolovanými baktériami pri sepse sú E. coli, S. aureus, S. pneumoniae a obligátne anaeróby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenéza sepsy

Po zavedení termínov a konceptov navrhnutých na Konsenzuálnej konferencii R. Bonom a spoluautormi v roku 1991 do klinickej praxe sa začala nová etapa v štúdiu sepsy, jej patogenézy, princípov diagnostiky a liečby. Bol definovaný jednotný súbor termínov a konceptov zameraných na klinické príznaky. Na ich základe sa teraz sformovali celkom jednoznačné predstavy o patogenéze generalizovaných zápalových reakcií. Vedúcimi konceptmi sa stali „zápal“, „infekcia“, „sepsa“.

Vývoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede je spojený s narušením (prelomom) lokálnej hraničnej funkcie zápalu a vstupom prozápalových cytokínov a zápalových mediátorov do systémového krvného obehu. Klinický obraz zodpovedajúci týmto mechanizmom je pomerne typický (teplotná reakcia, leukocytóza (leukopénia alebo posun leukocytového vzorca doľava), tachykardia a tachypnoe). Tieto príznaky sú podobné príznakom, ktoré sú u väčšiny pacientov vlastné hyperergickému typu sepsy. Liečebné režimy vyvinuté na základe experimentálnych výsledkov spravidla poskytujú veľmi dobré výsledky v predklinickej fáze testovania. Zároveň možno nájsť obrovské množstvo publikácií o zlyhaniach, ktoré postihli zdanlivo vynikajúce lieky (napríklad monoklonálne protilátky proti cytokínom) počas klinických fáz testovania. To všetko vedie k záveru, že hyperergická reakcia nie je jediným spôsobom realizácie systémového zápalu.

V súčasnosti je známych pomerne veľa skupín mediátorov, ktoré vykonávajú funkciu stimulácie zápalového procesu a protizápalovej ochrany. Tabuľka 23-2 uvádza niektoré z nich.

Hypotéza R. Bona a kol. (1997) o vzorcoch vývoja septického procesu, v súčasnosti akceptovaná ako vedúca, je založená na výsledkoch štúdií potvrdzujúcich, že aktivácia chemoatraktantov a prozápalových cytokínov ako induktorov zápalu stimuluje uvoľňovanie protilátok - protizápalových cytokínov, ktorých hlavnou funkciou je znižovať závažnosť zápalovej reakcie.

Tento proces, ktorý nasleduje bezprostredne po aktivácii induktorov zápalu, sa nazýva „protizápalová kompenzačná reakcia“, v pôvodnom prepise – „syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede (CARS)“. Z hľadiska závažnosti môže protizápalová kompenzačná reakcia nielen dosiahnuť úroveň prozápalovej reakcie, ale ju aj prekročiť. Žiaľ, je takmer nemožné odhaliť zjavné klinické príznaky určitého stupňa aktivity týchto systémov. To je obzvlášť ťažké dosiahnuť v skorých štádiách procesu kvôli prebiehajúcim neurohumorálnym dôsledkom „explózie prozápalových mediátorov“ s typickými príznakmi systémovej zápalovej reakcie tela. Tento stav sa navrhuje nazývať syndróm zmiešanej antagonistickej reakcie, v pôvodnom prepise – „syndróm zmiešanej antagonistickej odpovede (MARS)“.

Absencia zjavných klinických príznakov je argumentom skeptikov, keď nastoľujú otázku o vhodnosti izolácie takejto reakcie vôbec. Uskutočnené štúdie dynamiky aktivity niektorých prozápalových a protizápalových cytokínov na povrchu monocytov cirkulujúcich v periférnej krvi však umožnili určiť prudký nárast aktivity IL-4 so zníženou aktivitou interferónu-γ a IL-2. Ukázalo sa, že dôležitými kritériami protizápalovej kompenzačnej reakcie, ktoré sú dostupné na laboratórne stanovenie, môžu byť: zníženie hladiny expresie HLA-DR na povrchu monocytov na 30 % a menej, ako aj zníženie schopnosti makrofágov syntetizovať prozápalové cytokíny TNF-α a IL-6.

Na základe toho sa v súčasnosti ako diagnostické kritériá navrhujú:

• pre syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie - zníženie hladiny expresie HLA-DR na povrchu monocytov na 30 % a menej, ako aj zníženie schopnosti syntetizovať prozápalové cytokíny TNF-a a IL-6;
• pri syndróme zmiešanej antagonistickej reakcie - klinické príznaky systémovej zápalovej reakcie u pacientov s imunologickými kritériami pre syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie.

Je známe, že pri stanovovaní voľne cirkulujúcich cytokínov je pravdepodobnosť chyby taká významná (bez zohľadnenia cytokínov na povrchu buniek), že toto kritérium nemožno použiť ako diagnostické kritérium pre syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie.

Pri hodnotení klinického priebehu septického procesu možno rozlíšiť štyri skupiny pacientov:

1. Pacienti s ťažkými poraneniami, popáleninami, hnisavými ochoreniami, ktorí nemajú klinické príznaky syndrómu systémovej zápalovej odpovede a závažnosť základnej patológie určuje priebeh ochorenia a prognózu.
2. U pacientov so sepsou alebo závažnými ochoreniami (traumou), u ktorých sa vyvinie syndróm stredne závažnej systémovej zápalovej reakcie, dochádza k dysfunkcii jedného alebo dvoch orgánov, ktorá sa pri adekvátnej liečbe pomerne rýchlo zotaví.
3. Pacienti, u ktorých sa rýchlo rozvinie závažná forma syndrómu systémovej zápalovej reakcie, ktorou je závažná sepsa alebo septický šok. Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je najvyššia.
4. Pacienti, ktorých zápalová reakcia na primárne poškodenie nie je taká výrazná, ale zlyhanie orgánov postupuje v priebehu niekoľkých dní po objavení sa príznakov infekčného procesu (takáto dynamika zápalového procesu, ktorá má formu dvoch vrcholov (dvojzásah), sa nazýva „dvojhrbá krivka“). Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je tiež pomerne vysoká.

Každý lekár, ktorý má skúsenosti s prácou s pacientmi so závažnými formami chirurgickej infekcie, môže považovať túto predstavu o typoch sepsy za opodstatnenú. Ktorýkoľvek z týchto variantov infekčného procesu je v klinickej praxi pomerne bežný. Je však možné vysvetliť takéto významné rozdiely v klinickom priebehu sepsy aktivitou prozápalových mediátorov? Odpoveď na túto otázku dáva hypotéza patogenézy septického procesu, ktorú navrhli R. Bon a kol. Podľa nej sa rozlišuje päť fáz sepsy:

1. Lokálna reakcia na poškodenie alebo infekciu. Primárne mechanické poškodenie vedie k aktivácii prozápalových mediátorov, ktoré sa líšia v ich viacnásobných prekrývajúcich sa účinkoch vzájomnej interakcie. Hlavným biologickým významom takejto reakcie je objektívne určenie objemu lézie, jej lokálneho obmedzenia a vytvorenie podmienok pre následný priaznivý výsledok.

Biologický význam protizápalovej reakcie, ktorá sa vyvinie krátko po nástupe kompenzačnej aktivácie, spočíva v poskytnutí mechanizmov na obmedzenie zápalu tak, aby zápalová reakcia bola konštruktívna a nie deštruktívna. Medzi protizápalové mediátory patria IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, rozpustný receptor TNF-a, antagonista receptora IL-1 a ďalšie látky. Znižujú expresiu hlavného histokompatibilného komplexu monocytov triedy II, zastavujú aktivitu prezentujúcu antigén a znižujú schopnosť buniek produkovať prozápalové cytokíny.

2. Primárna systémová reakcia. V závažných prípadoch primárneho poškodenia vstupujú do systémového obehu prozápalové a neskôr protizápalové mediátory. Biologický význam vstupu prozápalových mediátorov do systémového obehu spočíva v mobilizácii obranných systémov tela nie na lokálnej, ale na systémovej úrovni. Treba poznamenať, že tento proces je súčasťou normálnej zápalovej reakcie tela. Prozápalové mediátory zabezpečujú účasť polymorfonukleárnych leukocytov, T- a B-lymfocytov, krvných doštičiek a koagulačných faktorov v zápalovej kaskáde s cieľom lokalizovať poškodené oblasti. Kompenzačná protizápalová reakcia pomerne rýchlo znižuje závažnosť zápalovej reakcie. Poruchy orgánov, ktoré sa vyskytnú počas tohto obdobia v dôsledku vstupu prozápalových mediátorov do systémového obehu, sú zvyčajne prechodné a rýchlo sa vyrovnajú.
3. Masívny systémový zápal. Znížená účinnosť regulácie prozápalovej odpovede vedie k výraznej systémovej reakcii, ktorá sa klinicky prejavuje príznakmi syndrómu systémovej zápalovej odpovede. Základom týchto prejavov môžu byť nasledujúce patofyziologické zmeny:
   • progresívna endoteliálna dysfunkcia vedúca k zvýšenej mikrovaskulárnej permeabilite;
   • stáza a agregácia krvných doštičiek, čo vedie k zablokovaniu mikrocirkulačného riečiska, redistribúcii prietoku krvi a po ischémii k postperfúznym poruchám;
   • aktivácia koagulačného systému;
   • hlboká vazodilatácia, transudácia tekutiny do medzibunkového priestoru, sprevádzaná redistribúciou prietoku krvi a rozvojom šoku. Počiatočným dôsledkom je dysfunkcia orgánov, ktorá sa vyvinie do zlyhania orgánov.
4. Nadmerná imunosupresia. Nadmerná aktivácia protizápalového systému nie je nezvyčajná. V domácich publikáciách je známa ako hypoergia alebo anergia. V zahraničnej literatúre sa tento stav nazýva imunoparalýza alebo „okno do imunodeficiencie“. R. Bon a spoluautori navrhli nazvať tento stav syndrómom protizápalovej kompenzačnej reakcie, pričom jeho významu vkladajú širší význam ako imunoparalýza. Prevaha protizápalových cytokínov neumožňuje rozvoj nadmerného, patologického zápalu, ako aj normálny zápalový proces, ktorý je nevyhnutný na dokončenie procesu hojenia rany. Práve táto reakcia tela je príčinou dlhodobo sa nehojacich rán s veľkým počtom patologických granulácií. V tomto prípade sa zdá, že proces reparačnej regenerácie sa zastavil.

Uskutočnená štúdia expresie HLA-DR na povrchu monocytov u pacientov, ktorí utrpeli ťažké popáleniny, ukázala, že v skupine pacientov, u ktorých bola hladina expresie HLA-DR pod 30 % a na liečbu bol použitý interferón-γ, sa dosiahli povzbudivé výsledky: stav pacientov sa výrazne zlepšil a imunologické testy preukázali obnovenie hladiny expresie HLA-DR a schopnosti monocytov exprimovať TNF-α a IL-6. Získané údaje naznačujú obnovenie imunologickej rovnováhy medzi syndrómom systémovej zápalovej odpovede a syndrómom protizápalovej kompenzačnej odpovede.

5. Imunologická disonancia. Konečné štádium zlyhania viacerých orgánov sa nazýva „fáza imunologickej disonancie“. Počas tohto obdobia sa môže vyskytnúť progresívny zápal aj jeho opačný stav – hlboký syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie.

Absencia stabilnej rovnováhy je najcharakteristickejším znakom tejto fázy. Doslova v priebehu 24 hodín možno pozorovať pomerne rýchlu zmenu vedúcich syndrómov (zápalových a kompenzačných), čo naznačuje vyčerpanie mechanizmov zodpovedných za paritu týchto systémov. To nepochybne vedie k nerovnováhe nielen prozápalových a protizápalových mechanizmov, ale aj súvisiacich funkcií orgánov a systémov tela.

Podľa autorov vyššie uvedenej hypotézy môže byť rovnováha medzi prozápalovým a protizápalovým systémom narušená v jednom z troch prípadov:

• keď je infekcia, ťažká trauma, krvácanie atď. také silné, že to úplne postačuje na masívnu generalizáciu procesu, syndróm systémovej zápalovej reakcie, zlyhanie viacerých orgánov;
• keď sú pacienti v dôsledku predchádzajúceho závažného ochorenia alebo úrazu už „pripravení“ na rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede a zlyhania viacerých orgánov;
• keď už existujúci (základný) stav pacienta úzko súvisí s patologickou hladinou cytokínov.

Zároveň „pripravenosť“ na rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede alebo zlyhania viacerých orgánov znamená, že pacient v čase úrazu, krvácania, akútnej pankreatitídy atď. už má vo svojej „anamnéze“ významnú patologickú zložku, a preto ho nemožno považovať za pôvodne zdravého pacienta.

Pri zhrnutí diskusie o moderných koncepciách patogenézy sepsy je potrebné vrátiť sa k základným konceptom problému, aby sa predišlo často nejednoznačným interpretáciám a aby sa jasnejšie definovala úloha a miesto každého z konceptov v teoretickom koncepte generalizovaných foriem infekcie a v klinickej praxi ich liečby.

V prvom rade hovoríme o systémovej zápalovej odpovedi. V publikáciách sa označuje ako systémová zápalová odpoveď alebo syndróm systémovej zápalovej odpovede. V závislosti od účelu použitia a kontextu diskusie majú tieto označenia rôzne významy. Syndróm systémovej zápalovej odpovede alebo SIRS je skríningová kategória, ktorá nám umožňuje vybrať z populácie skupinu jedincov, ktorí majú tri alebo štyri známe znaky, ktoré majú status definujúcich kritérií (SIRSIII alebo SIRSIV). Je chybou snažiť sa doplniť skríningové kritériá rôznymi laboratórnymi, funkčnými alebo inými ukazovateľmi. Je tiež nesprávne porovnávať dva koncepty, ktoré navrhli R. Bon a kol. - syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS) a syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede (CARS). Ten druhý má rozsiahlejší a komplexnejší sémantický obsah. Ako prirodzená „protiváha“ táto reakcia kontroluje nadmernú expresiu systémovej zápalovej odpovede a je vo svojej hlbokej podstate rovnako multifaktoriálna ako ten druhý. Nemožno ju stručne a jasne vyjadriť ako syndróm, a preto by sa nemala používať ako alternatíva k syndrómu systémovej zápalovej odpovede (SIRS). Syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede (CARS) sa prejavuje nepriamo, prostredníctvom vzťahu s multifaktoriálnymi mechanizmami systémovej zápalovej odpovede a prostredníctvom jednej z izolovaných fáz (foriem) generalizovanej zápalovej odpovede tela na infekciu.

Podľa koncepcie autorov patogenéza klinických prejavov závisí od pomeru kaskády prozápalových (pre systémovú zápalovú reakciu) a protizápalových mediátorov (pre protizápalovú kompenzačnú reakciu). Formou klinického prejavu tejto multifaktoriálnej interakcie je stupeň expresie viacorgánového zlyhania, určený na základe jednej z medzinárodne dohodnutých škál (APACHE, SOFA atď.). V súlade s tým sa rozlišujú tri stupne závažnosti sepsy: sepsa, ťažká sepsa, septický šok.

Každé z označení navrhnutých na systematizáciu moderných predstáv o sepse má teda v rámci všeobecného konceptu špecifický účel.