Zelboraf

Liek Zelboraf je malá molekula s vnútorným použitím a navyše je inhibítorom kinázy.

Indikácia Zelboraf

Liečivo je indikované na elimináciu metastatických alebo neoperovateľných foriem melanómu, zatiaľ čo v bunkách sa nachádza mutácia typu BRAF V600.

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa v tabletách s objemom 240 mg. Jedna blistrová platňa obsahuje 8 tabliet. Balenie obsahuje 7 takýchto pľuzgierov.

Farmakodynamika

Vemurafenib je inhibítor s nízkou molekulovou hmotnosťou s vnútorným použitím. Potlačuje aktívnu formu enzýmu BRAF-kináz. Vyskytujúce sa v BRAF mutáciu génu vyvolať rôzne konštitutívny aktivácii typu BRAF aktivity proteínov, čo vedie k nadmernému rastu signalizácia spolu s množenie buniek môže dôjsť aj napriek skutočnosti, že neexistuje žiadny spoločný patogény, ktoré vyvolávajú rast. Byť silný selektívny inhibítor onkogénu typu BRAF, vemurafenib látky spomaľuje signalizácie na cestu spojenú s MAPK. Medzi BRAF východiskovými materiálmi je najviac študovaný metyletylketón.

Fosforylácia tejto látky pod vplyvom BRAF vytvára aktívnu formu pMEC a ďalej fosforyluje extracelulárnu kinázu riadenú kinázu typu ERK. PERK vytvorený v dôsledku tohto procesu prechádza do jadra, vrátane transkripčných patogénov, ktoré stimulujú bunkovú reprodukciu a jej prežitie. Predklinické in vitro testy preukázali, že látka vemurafenibu je silným inhibítorom fosforylácie, ako aj aktiváciou foriem MEK spolu s ERK. To umožňuje lieku spomaliť násobenie nádorových buniek, ktoré z dôvodu mutácie BRAF V600 exprimujú proteíny.

Farmakokinetika

Farmakokinetika látka vemurafenib stanovená pomocou analýzy nekompartmentnogo - bola skúmaná I a III akčné fázy (20 pacientov, u ktorých liek v dávke 960 mg dvakrát denne po dobu 15 dní, a 204 pacientov, ktorí užívajú lieky 22 dní, a dosiahol rovnováhy ... štát za toto obdobie). Stredná maximálna koncentrácia a AUCo-hh sú 60 μg / ml a 600 μg / ml.

Keď sa vemurafenib používa v dávke 960 mg 2 r. / Deň. (2 tablety s objemom 240 mg) maximálna koncentrácia v krvnej plazme dosiahne približne 4 hodiny.V prípade viacnásobného použitia lieku v tejto dávke dochádza k akumulácii látky charakterizovanej výraznou individuálnou variabilitou. Testovanie fázy II ukázalo, že priemerná koncentrácia po 4 hodinách po použití liekov sa zvýšila z 3,6 μg / ml (1 deň) na 49 μg / ml (deň 15). Rozsah bol teda 5,4 - 11 μg / ml.

Potrava, ktorá obsahuje veľké množstvo tuku, zvyšuje relatívnu biologickú dostupnosť jednej dávky látky (960 mg). Rozdiel medzi maximálnou koncentráciou a AUC pre celý žalúdok a hladovanie bol 2,6 a 4,7. Maximálna koncentrácia sa zvýšila zo 4 na 8 hodín, keď sa jedna dávka lieku konzumovala s jedlom.

V rovnovážnom stave (ktorá sa vyskytuje v 15. Deň približne 80% pacientov) vemurafenib stredná úroveň v krvnej plazme zostáva stabilný (úroveň koncentrácie používať ráno dávkovanie a po 2-4 h) - je vidieť vo vzťahu k priemeru, rýchlosť, ktorá - 1.13. Pozoruhodná individuálna variabilita bola tiež pozorovaná vzhľadom na obsah liečiva v krvnej plazme v rovnovážnom stave bez ohľadu na zníženie dávky.

Rýchlosť absorpcie po použití lieku u pacientov s metastatickou formou melanómu je 0,19 h-1 (individuálna variácia je 101%).

Distribučný objem účinnej látky u pacientov s metastatickou formou melanómu je 91 litrov (individuálna variabilita je 64,8%). Liečivo sa dobre viaže na plazmatické bielkoviny in vitro (viac ako 99%).

95% (priemerná) dávka lieku sa vylúči z tela počas 18 dní. Asi 94% sa vylučuje spolu s výkalmi a dokonca menej ako 1% lieku sa vylučuje močom. Pretože CYP3A4 je primárny enzým, ktorý je zodpovedný za proces výmeny účinnej látky in vitro, degradačné produkty konjugácie (glukuronidácia spolu s glykozyláciou) sa pozorujú aj u pacientov. V krvnej plazme však liek zostáva z veľkej časti nezmenený (95%). Hoci metabolické procesy neprispievajú k tvorbe požadovaného množstva degradačných produktov v plazme, nie je možné vylúčiť význam metabolizmu v procese vylučovania.

Koeficient čistenia vemurafenibu u ľudí s metastatickou formou melanómu je 29,3 l / deň. (individuálna variabilita je 31,9%). Indexy jednotlivých polčasov života vemurafenibu sú 56,9 hodiny (rozdiel medzi 5 - 95% je 29,8-119,5 h).

Dávkovanie a podávanie

Odporúča sa použiť 960 mg (4 tablety s objemom 240 mg) 2 g / deň, takže denná dávka je 1920 mg. Použitie lieku je potrebné ráno a večer - interval medzi dávkami by mal byť približne 12 hodín. Každá dávka môže byť použitá na prázdny žalúdok alebo s jedlom. Tabletu úplne prehltnite bez drvenia alebo žuvania. Umyte vodou.

Použitie lieku Zelboraf by malo pokračovať, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia alebo neprijateľný toxický účinok lieku.

Ak preskočíte ďalšiu dávku, môžete túto dávku užívať o niečo neskôr, aby ste udržali režim (2 r./den), ale medzera medzi vynechanou dávkou a novou dávkou by mala byť najmenej 4 hodiny. Neužívajte súčasne 2 dávky. Tiež sa neodporúča znížiť dávku lieku na menej ako 480 mg 2 r. / Deň.

[2]

Používajte Zelboraf počas tehotenstva

Ak zoberiete do úvahy mechanizmus účinku liekov, môže dôjsť k poškodeniu embrya. Neboli však testované tehotné ženy. V procese predklinických testov na potkanoch sa nezistili známky teratogenity Zelborafu.

Preto sa odporúča, aby sa liek Zelboraf užíval len vtedy, ak sú z používania riziká pre plod nižšie ako prínosy pre ženu. Muži a ženy v reprodukčnom veku by mali používať spoľahlivú antikoncepciu počas celej liečby, ako aj najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby.

Kontraindikácie

Medzi hlavné kontraindikácie:

• individuálna intolerancia na vemurafenib, ako aj ďalšie zložky liekov v anamnéze;
• závažná forma hepatálnej alebo renálnej insuficiencie;
• nedostatok správnej výmeny vody a elektrolytov (vrátane horčíka), ktoré nie je možné opraviť;
• SUIQT;
• pred začiatkom užívania lieku je QT interval> 500 ms;
• použitie liekov, ktoré vyvolávajú predĺženie hodnôt intervalu QT;
• obdobie laktácie;
• deti s dospievajúcimi mladšími ako 18 rokov (bezpečnosť a účinnosť lieku nebola potvrdená).

Vedľajšie účinky Zelboraf

Najčastejšie sa nežiaduce účinky sú také: ťažká únava, kožná vyrážka, bolesti kĺbov a fotosenzitivita, hnačka, alopécia, nevoľnosť, svrbenie kože s bradavicami. Často existovali prípady spinocelulárneho karcinómu, ktorý bol zvyčajne odstránený operáciou.

Nádory (benígny alebo malígny alebo nešpecifikovaný), vrátane polypov s cystami: najčastejšie je seboroická forma keratózy; často sa rozvíjajú nové melanómy primárneho typu a bazálnych buniek; karcinóm dlaždicových buniek sa vyskytuje príležitostne, nie na koži.

Metabolizmus: najčastejšie chudnutie a chuť do jedla.

Orgány Národného zhromaždenia: v podstate - problémy s vnímaním chuti, bolesti hlavy a polyneuropatie; tiež závraty a Bellova paralýza sú bežné.

Vizuálne orgány: väčšinou uveitída; Príležitostne - upchatie retinálnych žíl.

Cievny systém: príležitostne pozorovaná vaskulitída.

Dýchací systém: Často sa pozoruje kašeľ.

Orgány trávenia: veľmi časté príznaky sú vracanie alebo zápcha.

Podkožia a kože: hlavne pozorovaného a papulózna makuly-papulózne erupcie, aktinická keratóza forma, suchá koža, hyperkeratóza, spáleniny od slnka, erytém, syndróm ruka-noha; tiež častými prejavmi sú folikulitída, pilar keratóza a okrem panickulitídy (vrátane erythema nodosa); v niektorých prípadoch - Lyellov syndróm a malígny exudatívny erytém.

Muskuloskeletálny systém: najčastejšie sú bolestivé pocity v končatinách, kĺboch, svaloch, chrbte a okrem toho muskuloskeletálnej bolesti a artritídy.

Alergia: možno pozorovať také reakcie neznášanlivosti ako erytém, anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka, zníženie krvného tlaku. Ak sa vyskytne závažná reakcia na neznášanlivosť, Zerboraf sa má vysadiť.

Iné: časté prejavy sú horúčka, periférna opuchavosť, ako aj asténna porucha.

[1]

Predávkovať

Známky predávkovania sú svrbenie a vyrážky na koži, ako aj zvýšená únava.

V takom prípade je potrebné zrušiť používanie lieku a namiesto toho poskytnúť podpornú liečbu. V prípade vedľajších účinkov sa vykoná príslušná symptomatická liečba. Treba poznamenať, že pre túto drogu neexistuje špecifické antidotum.

Interakcie s inými liekmi

Podľa in vivo testovanie interakcie s inými liekmi (u pacientov s metastatickým melanómom), sa zistilo, že vemurafenib - mierny CYP1A2 inhibítora pôsobiace kategórie, ako aj induktormi CYP3A4 kategórie.

Kombináciou účinné látky s Zelborafa činidlá, ktoré majú terapeutickú krátky interval a metabolizuje s CYP1A2 a CYP3A4, ich koncentrácia indikátory môžu líšiť, nie je vhodné ich kombinovať. Ak to nie je možné, malo by sa vopred poskytnúť zníženie dávkovania prípravku, ktorý je substrátom CYP1A2.

Kombinácia s vemurafenib vyvoláva 2,6-krát indikátor AUC kofeínu (tento typ substrátu CYP1A2), ale AUC midazolamu (tento typ CYP3A4 substrát) sa takéto zlúčeniny naopak je znížená o 39 percent. V kombinácii s dextrometorfánu (CYP2D6 tento typ substrátu), ako aj jeho degradačné produkt (dextrorfan), jeho AUC sa zvýšila približne o 47% účinok na farmakokinetiku dextrometorfánu a. Treba poznamenať, že nie je možné sprostredkovať supresiu CYP2D6.

V dôsledku toho, v kombinácii s prijímacou vemurafenib môže zvýšiť AUC S-warfarínu (tento typ CYP2C9 substrát) o 18%, ale opatrnosť kombinovať s warfarínom, ďalej sledovanie ukazovatele INR.

Informácie získané podľa štúdie in vitro, bolo zistené, že vemurafenib - CYP3A4 typ substrátu, tak, aby v kombinácii so silnými induktormi alebo inhibítory CYP3A4 môže zmeniť typ spojenia. Účinné inhibítory CYP3A4 (typu, ako je ketokonazol itrakonazolom a klaritromycín, iefazadon a atazanaviru a pripájací sachinavir, ritonavir, nelifnavir a indinavir, a s nimi, telitromycín a vorikonazol), ako aj induktory typu CYP3A4 (ako fenytoín karbamazepín, rifampín, rifabutín a rifapentín budú fenobarbital), by mali byť opatrní, aby súčasne používať s vemurafenib.

[3], [4]

Podmienky skladovania

Uchovávajte liek na mieste, ktoré je uzavreté pred slnečným žiarením, na prístup k deťom, ako aj na vlhkosť. Teplotné podmienky - nie viac ako 30 ° С.

Čas použiteľnosti

Zelboraf sa môže používať 2 roky od dátumu výroby lieku.