Zolinza

Zolinza je antineoplastický liek.

Indikácia Zolinza

Používa sa na liečbu kožného T-bunkového lymfómu (progresívna alebo rekurentná forma). Liečba liekom sa vykonáva bez ohľadu na súbežnú všeobecnú chemoterapiu.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulár uvoľnenia

Liek sa uvoľňuje v kapsulách, 120 kusov v polyetylénovej fľaši. V balení je 1 takáto fľaša.

Farmakodynamika

Vorinostat je látka, ktorá účinne inhibuje históndeacetylázy (ako HDAC1, ako aj HDAC2 s HDAC3 (kategória I) a HDAC6 (kategória II)) (hodnoty PC50 sú <86 nmol). Tieto enzýmy katalyzujú proces štiepenia acylových prvkov z lyzínových zvyškov proteínov vrátane transkripčných faktorov a histónov.

Protinádorový účinok vorinostatu sa rozvíja potlačením aktivity zložky HDAC a ďalšou akumuláciou acetylovaných proteínov vrátane histónov. Proces acetylácie histónov vyvoláva aktiváciu transkripčných génov (vrátane génov, ktoré majú supresívny účinok na nádory), zatiaľ čo ich expresia podporuje bunkovú diferenciáciu alebo apoptózu, ako aj inhibíciu rastu nádoru. Zároveň indikátory vorinostatu potrebné na akumuláciu acetylovaných histónov pomáhajú zastaviť bunkový cyklus, ako aj apoptózu alebo diferenciáciu modifikovaných buniek.

V bunkových kultúrach látka spôsobuje apoptózu mnohých typov modifikovaných nádorových buniek. V kultúrach nádorových buniek liek preukázal synergické alebo aditívne účinky v kombinácii s inými typmi protinádorovej liečby vrátane rádioterapie, ako aj s použitím cytotoxických liekov, liekov, ktoré spomaľujú aktivitu kinázy, a induktorov bunkovej diferenciácie.

In vivo vykazuje vorinostat protinádorovú aktivitu v relatívne širokom spektre modelov rakoviny u hlodavcov. Patria sem xenotransplantátové modely malígnych neoplázií v ľudských mliečnych žľazách a prostate s hrubým črevom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Sacie.

Farmakokinetické vlastnosti lieku boli skúmané u 23 pacientov s rozšírenou formou rakoviny, ktorá bola refraktérna alebo recidivujúca.

Pri jednorazovom použití lieku v dávke 0,4 g (spolu s mastnými jedlami) je priemerná hodnota (± štandardná hodnota AUC) sérovej Cmax lieku 5,5 ± 1,8 μmol/hod a 1,2 ± 0,62 μmol a jeho hladina Tmax dosiahne 4 (v priebehu 2 – 10) hodín.

Pri jednorazovej dávke 0,4 g nalačno dosahujú priemerné hodnoty AUC a Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/hodinu, ako aj 1,2 ± 0,35 μmol a priemerná hladina Tmax je 1,5 (v rozmedzí 0,5 – 10) hodín.

To nám umožňuje dospieť k záveru, že užívanie lieku spolu s mastnými jedlami vedie k 33% predĺženiu jeho absorpcie, ako aj k miernemu zníženiu jeho rýchlosti (ukazovateľ Tmax sa zaznamená o 2,5 hodiny neskôr) v porovnaní s užívaním Zolinzy nalačno. Počas klinických testov u ľudí s kožnými T-bunkovými lymfómami sa vorinostat užíval s jedlom.

Viacnásobné perorálne podanie lieku (dávka 0,4 g) s jedlom viedlo k priemerným hodnotám AUC v rovnovážnom stave 6,0 ± 2,0 μmol/hodinu a Cmax 1,2 ± 0,53 μmol a okrem toho k priemernej hladine Tmax 4 (rozsah 0,5 – 14) hodiny.

Distribučné procesy.

V spektre plazmatických indexov 0,5-50 mcg/ml sa približne 71 % látky syntetizuje s proteínmi v krvnej plazme. Vorinostat preniká cez placentu vysokou rýchlosťou (u potkanov a králikov - pri použití denných dávok 15 a 150 mg/kg). V tomto prípade sa transplacentárna rovnováha dosiahne približne pol hodiny po podaní.

Výmenné procesy.

Medzi hlavné dráhy metabolických transformácií liečiva patria glukuronidačné procesy, ako aj hydrolýza s následnou β-oxidáciou. V ľudskom krvnom sére boli merané indexy dvoch produktov rozpadu: O-glukuronidu vorinostatu s kyselinou 4-analino-4-oxobutánovou. Ani jeden z týchto prvkov nemá liečivú aktivitu.

V porovnaní s vorinostatínom je rovnovážna expozícia obom produktom metabolizmu liečiva vyššia ako analogický ukazovateľ vorinostatu, a to 4-krát (vorinostat O-glukuronid) a 13-krát (kyselina 4-analino-4-oxobutánová).

In vitro testy na ľudských pečeňových mikrozómoch ukazujú, že liek je slabo biotransformovaný enzýmami systému hemoproteínu P450 (CYP).

Vylučovanie.

Vorinostat sa vylučuje prevažne metabolizmom a iba menej ako 1 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. To nám umožňuje určiť, že renálne vylučovanie nehrá takmer žiadnu úlohu v procesoch eliminácie liečiva z tela.

Rovnovážne hodnoty v moči majú 2 terapeuticky neaktívne produkty metabolizmu liečiva - vorinostat proglukuronid (16 ± 5,8 % dávky) a kyselinu 4-analino-4-oxobutánovú (36 ± 8,6 % dávky). Celkové vylúčenie účinnej látky a jej 2 produktov rozpadu sa v priemere rovná 52 ± 13,3 % dávky Zolinzy.

Polčas rozpadu účinnej látky lieku a O-glukuronidového metabolitu je približne 2 hodiny a polčas rozpadu kyseliny 4-analino-4-oxobutánovej je približne 11 hodín.

[ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek sa užíva perorálne s jedlom. Odporúčaná veľkosť dávky je 0,4 g (čo zodpovedá 4 kapsulám) a užíva sa jedenkrát denne. V prípade potreby sa dávka môže znížiť na 3 kapsuly (0,3 g látky), ktoré sa tiež užívajú jedenkrát denne. Dávkovací režim sa môže skrátiť na 5 po sebe nasledujúcich dní v týždni.

Terapia sa vykonáva, kým všetky príznaky progresie patológie úplne nezmiznú alebo sa neobjavia príznaky toxicity.

[ 8 ]

Používajte Zolinza počas tehotenstva

Neboli vykonané adekvátne a riadne kontrolované testy týkajúce sa používania Zolinzy počas tehotenstva. Ženám v reprodukčnom veku sa odporúča, aby sa počas liečby zdržali plánovania tehotenstva. Ak je potrebné užívať liek počas tehotenstva alebo ak dôjde k otehotneniu počas liečby, pacientka má byť informovaná, že liečba môže mať potenciálne negatívny vplyv na plod.

Nie sú k dispozícii údaje o tom, či liek môže prechádzať do materského mlieka. Keďže mnohé lieky sa vylučujú do materského mlieka a existuje riziko závažných vedľajších účinkov u dojčaťa, odporúča sa počas liečby prestať dojčiť.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• závažná precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku;
• porucha funkcie pečene, ktorá má závažnú formu prejavu.

[ 7 ]

Vedľajšie účinky Zolinza

Jednorazové použitie 0,4 g látky denne vedie k výskytu nasledujúcich vedľajších účinkov:

• gastrointestinálna dysfunkcia: nevoľnosť, zápcha, úbytok hmotnosti, hnačka, strata chuti do jedla, vracanie a anorexia;
• Všeobecné príznaky: zimnica a pocit slabosti;
• poruchy hematopoézy: anémia alebo trombocytopénia;
• poruchy chuti: suchosť ústnej sliznice alebo dysgeúzia.

Okrem vyššie uvedených porušení sú pomerne časté aj nasledujúce negatívne príznaky (po jednorazovom použití 0,4 g lieku denne):

• epidermálne lézie: rozvoj alopécie;
• poruchy postihujúce pohybový aparát: svalové kŕče;
• výsledky laboratórnych testov: zvýšené hladiny kreatinínu v krvi.

Ľudia užívajúci liek v rôznych dávkach mali vo všeobecnosti podobné profily nežiaducich symptómov:

• infekčné alebo invazívne príznaky: občas sa vyvinula bakterémia streptokokového pôvodu;
• poruchy výživových a metabolických procesov: často sa pozorovala dehydratácia;
• cievna dysfunkcia: niekedy sa znížil krvný tlak alebo sa vyvinula hlboká žilová trombóza;
• problémy s respiračnou aktivitou: často sa pozorovala embólia v pľúcnych cievach;
• príznaky postihujúce gastrointestinálny trakt: niekedy sa zaznamenalo krvácanie v gastrointestinálnom trakte;
• poruchy hepatobiliárneho traktu: občas sa pozorovala ischémia v oblasti pečene;
• problémy s fungovaním nervového systému: niekedy boli zaznamenané mdloby alebo ischemická mozgová príhoda;
• systémové prejavy: niekedy sa vyskytla bolesť vo vnútri hrudnej kosti alebo zvýšenie teploty a tiež z neznámeho dôvodu došlo k úmrtiu.

Predávkovať

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje týkajúce sa liečby intoxikácie Zolinzou.

V klinických štúdiách boli testované nasledujúce denné dávky: 0,6 g (jedenkrát denne), 0,8 g (2-krát denne po 0,4 g) a 0,9 g (3-krát denne po 0,3 g). U 4 osôb, ktoré užili dávku vyššiu ako je odporúčaná dávka (ale nie najvyššiu testovanú dávku), sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie.

Terapeutický účinok lieku sa môže prejaviť aj po tom, čo liečivá zložka prestane byť stanovená v krvnom sére. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o stupni vylučovania látky počas dialýzy.

V prípade predávkovania je potrebné vykonať bežné podporné opatrenia: odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu a následne monitorovať fungovanie dôležitých orgánov a systémov a (ak je to potrebné) predpísať podporné postupy.

[ 9 ], [ 10 ]

Interakcie s inými liekmi

Deriváty kumarínu spolu s antikoagulanciami.

Kombinácia kumarínových foriem antikoagulancií s liekom vedie k zvýšeniu hodnôt PT, ako aj k zvýšeniu hladiny INR. Ak je potrebná liečba so súčasným užívaním Zolinzy a kumarínových derivátov, hodnoty INR a PT sa majú pravidelne monitorovať počas celého obdobia liečby.

Iné lieky, ktoré inhibujú aktivitu históndeacetyláz.

Je zakázané kombinovať liek s inými liekmi s podobným účinkom (napríklad s kyselinou valproovou), pretože to môže zosilniť závažnosť negatívnych symptómov charakteristických pre túto kategóriu liekov.

Kombinované užívanie Zolinzy a kyseliny valproovej viedlo u pacientov k rozvoju závažnej trombocytopénie (4. stupňa), ako aj k anémii a krvácaniu v gastrointestinálnom trakte.

Iné lieky.

Vorinostat inhibuje mikrozomálne izoenzýmy v rámci hemoproteínového systému CYP, ktoré sa podieľajú na metabolických procesoch iných liekov, iba pri použití vo vysokých koncentráciách (hladina PC50 > 75 μmol). Počas štúdie génovej expresie v ľudských hepatocytoch bol objavený potenciál vorinostatu inhibovať aktivitu izoenzýmov CYP2C9, ako aj CYP3A4, ale pri hodnotách ≥ 10 μmol – presahujúcich terapeuticky významné hodnoty.

Preto sa v klinickej praxi neočakáva vplyv lieku na farmakokinetické vlastnosti iných liekov. Keďže izoenzýmy hemoproteínového systému CYP sa nezúčastňujú metabolických transformácií liekov, neočakáva sa vývoj interakcií s inými liekmi, ak sa Zolinza užíva v kombinácii s látkami, ktoré potláčajú alebo indukujú enzýmy hemoproteínového systému CYP.

Treba však vziať do úvahy, že zodpovedajúce klinické testy skúmajúce interakcie iných liekov a vorinostatu neboli vykonané.

[ 11 ], [ 12 ]

Podmienky skladovania

Zolinza sa má uchovávať mimo dosahu malých detí. Teplota by nemala prekročiť 30 °C.

[ 13 ]

Čas použiteľnosti

Zolinza sa môže použiť do 24 mesiacov od dátumu uvedenia liečiva na trh.

[ 14 ]

Žiadosť pre deti

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o možnej účinnosti a bezpečnosti lieku u detí, a preto sa v pediatrii nepoužíva.

[ 15 ], [ 16 ]

Analógy

Analógom lieku je Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]