Zolinza

Zolinza je antineoplastické liečivo.

Indikácia Zolinza

Používa sa na liečbu kožného lymfómu T-buniek (progresívna alebo relapsujúca forma). Liečba liekom sa vykonáva bez odkazu na paralelnú chemoterapiu.

[1], [2]

Formulár uvoľnenia

Liečivo sa vyrába v kapsulách, 120 kusov vo vnútri polyetylénovej fľaše. V balení - 1 ako fľaša.

Farmakodynamika

Vorinostat - látka, ktorá účinne inhibuje histondeacetylázy (ako HDAC1, HDAC2 a HDAC3 (kategória I) a HDAC6 (kategória II)) (hodnoty IC50 <86 nM). Tieto enzýmy katalyzujú štiepenie acylových prvkov z zvyškov lyzínových proteínov, medzi ktoré patria transkripčné faktory a históny.

Protinádorový účinok vorinostatu sa vyvíja prostredníctvom potlačenia aktivity HDAC zložky a ďalšieho kumulovania acetylovaných proteínov, medzi ktorými sú históny. Proces acetylácia histónov spúšťa transkripčný aktiváciu génu (tu zahŕňajú gény, ktoré majú supresívny účinok na nádor), zatiaľ čo ich expresie podporuje diferenciáciu buniek alebo apoptózy a inhibíciu rastu nádoru. V rovnakom čase nutnú na akumuláciu acetylovaných históny indikátorov vorinostat je zastavenie bunkového cyklu a apoptózu okrem na zmenu alebo diferenciáciu buniek.

V bunkových kultúrach látka spôsobuje apoptózu mnohých typov mutovaných nádorových buniek. Vnútri liekovej neoplastické bunkové kultúry vykazovali synergický alebo ďalšie efekty v kombinácii s inými typmi liečby rakoviny, vrátane rádioterapie sedenie, rovnako ako použitie cytotoxickými lieky, lieky, ktoré tlmia aktivitu kináz, a induktory diferenciácie buniek.

In vivo, vorinostat vykazuje protinádorový účinok pomerne širokého spektra rakovinových modelov u hlodavcov. Medzi takýmito modelmi sú xenoimplantáty novotvarov malígnej prírody v oblasti ľudských prsných žliaz a prostaty s hrubým črevom.

[3], [4], [5]

Farmakokinetika

Sanie.

Farmakokinetické vlastnosti lieku boli študované u 23 pacientov s bežnou formou rakoviny, ktorá má refraktérny alebo rekurentný charakter.

Pri jednorazovej PM po častiach 0,4 g (spoločne s mastnými jedlom) priemerný (± štandardná hodnota AUC) liečiva v sére Cmax, v danom poradí, 5,5 ± 1,8 pmol / h a 1,2 ± 0,62 pmol , a úroveň jeho Tmax dosiahne 4 (v priebehu 2-10) hodín.

Pri jednom použití dávkovaní 0,4 g nalačno strednej AUC a Cmax dosahuje 4,2 ± 1,9 mmol / h a 1,2 ± 0,35 pmol, a priemerný Tmax 1,5 (v rozmedzí 0, 5-10) hodín.

To vedie k záveru, že užívanie drog v spojení s tučného jedla vedie k zvýšeniu o 33% na dobu jeho absorpcie, a malé zníženie jeho rýchlosti (rýchlosť Tmax zaznamenaný 2,5 hodinách), v porovnaní s použitím Zolinzy pôst. Počas klinických testov bol u ľudí s kožným lymfómom typu T-buniek vorinostat užívaný s jedlom.

Opakovane použiteľný pre príjem liekov vnútri (časť 0,4 g) spolu s jedlom viedlo k získaniu priemernej rovnovážnej parametre AUC a Cmax, ktoré dosiahli, v uvedenom poradí, 6,0 ± 2,0 pmol / h a 1,2 ± 0,53 pmol, a okrem toho aj priemerná úroveň Tmax, ktorá sa rovná štvrtej (v rozmedzí 0,5 až 14 hodín).

Distribučné procesy.

V spektre indexov plazmy v rozmedzí od 0,5 do 50 μg / ml sa približne 71% látky syntetizuje s proteínmi v krvnej plazme. Vorinostat pri vysokej rýchlosti preniká do placenty (u potkanov s králikmi - pri použití denných dávok 15 a 150 mg / kg). V tomto prípade sa transplacentárna rovnováha dosiahne približne po pol hodine po prijatí.

Výmenné procesy.

Medzi hlavné spôsoby liečiv metabolickej transformácie - procesy glukuronizácie, ako aj hydrolýza s ďalšou β-oxidáciou. V rámci ľudského krvného séra sa merali parametre dvoch produktov rozpadu: o-glukuronid vorinostát s kyselinou 4-analo-4-oxobutánovou. Oba prvky nemajú žiadnu aktivitu lieku.

V porovnaní s prvkom vorinostatin, rovnováha expozícia 2 metabolizmu liečivá výrobkov s vyššou než vorinostat, v tomto poradí, 4 (O-glukuronidu Vorinostat) a 13 (4-anilín-4-oxobutanové kyseliny) krát.

In vitro testy uskutočnené na ľudských pečeňových mikrozómoch ukazujú, že liečivo je nedostatočne biotransformované pod vplyvom enzýmov systému hemoproteínov P450 (CYP).

Vylučovanie.

Vorinostat sa vylučuje hlavne počas metabolizmu a iba menej ako 1% dávky sa vylučuje nezmenené spolu s močom. To nám umožňuje určiť, že vylučovanie obličkami hrá takmer žiadnu úlohu v procese vylučovania liekov z tela.

Rovnovážnych hodnôt v moči sú terapeuticky aktívne produkt 2 Drug Metabolism - proglyukuronid Vorinostat (16 ± 5,8% šarže) a kyselina 4-anilín-4-oxobutanové (36 ± 8,6% dávky). Celková vylučovanie aktívnej zložky a jej 2 produktov rozpadu bola v priemere 52 ± 13,3% dávky Zolinz.

Polčas rozpadu aktívnej zložky liečiva a metabolitu O-glukuronidu je približne 2 hodiny a polčas rozpadu kyseliny 4-analo-4-oxobutánovej je približne 11 hodín.

[6]

Dávkovanie a podávanie

Lieky sa konzumujú perorálne spolu s jedlom. Odporúčaná veľkosť porcie je 0,4 g (zodpovedá 4 kapsulám) s 1-násobným príjmom denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže znížiť na 3 kapsuly (0,3 g látky), ktoré tiež trvajú jeden deň po celý deň. Dávkovací režim sa môže skrátiť na 5 po sebe nasledujúcich dní v týždni.

Terapia sa vykonáva až do okamihu, kedy všetky príznaky progresie patológie úplne zmiznú alebo existujú príznaky toxicity.

[8]

Používajte Zolinza počas tehotenstva

Primerané a náležite kontrolované testy týkajúce sa použitia Zolinzu počas gravidity neboli vykonané. Ženy v reprodukčnom veku sa odporúčajú, aby opustili plánovanie koncepcie na obdobie liečby. Ak potrebujete užívať lieky počas tehotenstva alebo počas liečby, pacient musí byť informovaný, že liečba môže potenciálne mať negatívny vplyv na plod.

Neexistuje dôkaz o tom, či je liek schopný prejsť do materského mlieka. Pretože veľa liekov sa vylučuje do materského mlieka a existuje riziko vážnych vedľajších účinkov na dieťa, odporúča sa, aby ste počas liečby prestali dojčiť.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná citlivosť na akýkoľvek prvok lieku;
• porucha v práci pečene, ktorá má vážnu formu prejavu.

[7]

Vedľajšie účinky Zolinza

Jednorazové užívanie 0,4 g látky denne vedie k vzniku takýchto vedľajších účinkov:

• poruchy gastrointestinálneho traktu: nevoľnosť, zápcha, strata hmotnosti, hnačka, oslabenie chuti do jedla, zvracanie a anorexia;
• bežné prejavy: zimnica a pocit slabosti;
• poruchy hematopoetickej aktivity: anémia alebo trombocytopénia;
• ochorenia chuti: sliznica suchosti v ústach alebo dysgeúzia.

Okrem vyššie opísaných porúch sa často objavujú aj dostatočné negatívne znaky (po jednorazovom podaní 0,4 g lieku denne):

• porážka epidermis: vývoj alopécie;
• poruchy ovplyvňujúce pohybový aparát: svalové kŕče;
• údaje o laboratórnych testoch: zvýšenie krvných hodnôt kreatinínu.

U ľudí užívajúcich liek v iných častiach bol profil negatívnych symptómov vo všeobecnosti podobný:

• infekčné alebo invazívne príznaky: bakterémia streptokokového pôvodu príležitostne vyvinutá;
• poruchy výživových a metabolických procesov: často značená dehydratácia;
• dysfunkcia cievneho systému: niekedy znížený krvný tlak alebo vyvinutá trombóza v hlbokých žilách;
• problémy s respiračnou aktivitou: často embolizácia v pľúcnych cievach;
• príznaky, ktoré ovplyvňujú činnosť tráviaceho traktu: niekedy došlo k krvácaniu v gastrointestinálnom trakte;
• poruchy fungovania hepatobiliárneho traktu: príležitostne došlo k ischémii v oblasti pečene;
• problémy s prácou Národného zhromaždenia: niekedy mdloba alebo ischemická mozgová príhoda;
• systémové prejavy: niekedy boli bolestivé pocity vnútri hrudnej kosti alebo zvýšenie teploty a z neznámeho dôvodu prišla smrť.

Predávkovať

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje o liečbe zinotoxicity so Zolinzoyom.

Počas klinických testov boli testované denné dávky: 0,6 g (raz denne), 0,8 g (2 krát denne pre 0,4 g) a 0,9 g (3 krát denne 0,3 g g). U 4 ľudí, ktorí použili dávku presahujúcu odporúčanú hodnotu (ale nie najvyššiu), neboli zaznamenané žiadne negatívne reakcie.

Terapeutický účinok liekov sa môže vyvinúť aj vtedy, keď už nie je prítomný liekový element v krvnom sére. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o stupni vylučovania látky v dialýze.

V prípade predávkovania je potrebné vykonať bežné podporné opatrenia: odstrániť neabsorbovaný liek z tráviaceho traktu a potom monitorovať prácu dôležitých orgánov a systémov a priradiť (ak je to potrebné) podporné postupy.

[9], [10]

Interakcie s inými liekmi

Kumarínové deriváty spolu s antikoagulanciami.

Kombinácia kumarínových foriem antikoagulancií s liekom vedie k zvýšeniu hodnôt PTV, ako aj k zvýšeniu hladiny INR. Ak je potrebná liečba pri súčasnom používaní Zolinzu a derivátov kumarínu, je potrebné pravidelne sledovať ukazovatele MNO a PTV počas celej doby liečby.

Ďalšie lieky, ktoré spomaľujú aktivitu histón-deacetylázy.

Je zakázané kombinovať liek s inými látkami s podobným účinkom (napríklad s kyselinou valproovou), pretože to môže zvýšiť závažnosť negatívnych symptómov charakteristických pre túto kategóriu liekov.

Kombinované používanie Zolinázy a kyseliny valproovej viedlo k výskytu pacientov s trombocytopéniou, ktorá sa vyslovila (stupeň 4), ako aj anémia a krvácanie v gastrointestinálnom trakte.

Zvyšné lieky.

Vorinostat inhibuje pečeňové izoenzýmy vnútri hemoproteínov systému CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme iných liekov, len pri použití vo vyšších koncentráciách (IC50 úroveň> 75 mol). V priebehu štúdie génovej expresie v ľudských hepatocytoch bola zistená potenciálna inhibičná aktivita Vorinostat izoenzýmov CYP2C9 a CYP3A4, ale pri hodnotách ^ 10 päť mikromolov - prekročenie terapeuticky cenné.

Preto sa v klinickej praxi neočakáva účinok liekov na farmakokinetické vlastnosti iných liekov. Vzhľadom k tomu, účastníci izoenzýmy systém CYP metabolickej transformácie nie sú hemoproteínov sa neočakáva PM a vývoj interakcie s inými liekmi v kombinácii recepcii Zolinzy s látkami, potlačenie alebo vyvolanie systémovej hemoproteínov enzýmy CYP.

Je však potrebné vziať do úvahy, že neboli vykonané príslušné klinické testy so štúdiou interakcií iných liekov a vorinostatu.

[11], [12]

Podmienky skladovania

Zolens by mal byť umiestnený na mieste, ktoré je prístupné malým deťom. Teplotné hodnoty nie sú vyššie ako 30 ° C.

[13]

Čas použiteľnosti

Zolinza sa môže použiť do 24 mesiacov od uvoľnenia terapeutického lieku.

[14]

Žiadosť o deti

Neexistujú žiadne informácie o možnej účinnosti a bezpečnosti lieku u detí, preto sa v pediatrii nepoužíva.

[15], [16]

Analógy

Analogom liečiva je liek Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]