Účinok liekov na plod

Problém posúdenia možných negatívnych účinkov liekov na plod je jedným z najťažších problémov pri bezpečnej farmakoterapii pred a počas tehotenstva. Podľa literatúry má v súčasnosti 10 až 18% narodených detí určitú odchýlku vo vývoji. V 2/3 prípadov vrodených anomálií nemožno spravidla stanoviť základný etiologický faktor. Predpokladá sa, že ide o kombinované (vrátane liečivých) účinkov a najmä genetické poruchy a iné poruchy dedičného aparátu. Nie je však menej ako 5% anomálií založených na ich priamej príčinnej súvislosti s užívaním liekov počas tehotenstva.

[1]

História skúmania účinkov liekov na plod

V raných 60.-tych rokov XX storočia, keď Európa sa narodil takmer 10 000 detí s phocomelia bolo preukázané, že vzťah deformity príjem počas tehotenstva uspávací talidomid, to znamená, že sa zistilo, že s drogami teratogenézu. Je charakteristické, že predklinické štúdie tohto lieku vykonané na niekoľkých druhoch hlodavcov neodhalili teratogénny účinok. Preto v súčasnej dobe väčšina vývojárov nových liekov v neprítomnosti embryotoxická, teratogénny a embryonálny materiálu v experimente stále prednosť tomu, aby bolo možné odporučiť podávanie počas tehotenstva potvrdiť úplnú bezpečnosť lieku po štatistickej analýze jeho použitie je tehotná,

V neskorých 60-tych rokoch sa zistila skutočnosť teratogenézy liekov, ktorá bola iného charakteru. Bolo zistené, že mnoho prípadov skvamosního rakoviny pošvy v dospievaní a mladom veku sú registrované u dievčat, ktorých matky počas tehotenstva trvalo diethylstilbestrol - syntetická droga nesteroidné štruktúru s výraznou estrogénové účinok. V ďalej bolo zistené, že okrem nádorov také dievčatá často detekcii rôznych abnormalít pohlavných orgánov (sedlovej časti, alebo v tvare písmena T maternice, krčka maternice, hypoplázia stenosis), zatiaľ čo mužský plod liek spôsobil vývoj cysty nadsemenníka, ich hypopláziu kryptorchizmem v postnatálne obdobie. Inými slovami, bolo preukázané, že vedľajšie účinky užívania drog počas tehotenstva môžu byť registrované nielen na plod a novorodenca, ale aj rozvíjať po dostatočne dlhú dobu.

Na konci 80. Rokov - čoskoro 90-tych rokov v experimentálnom štúdiu charakteristík účinkov na plod radu hormónov (prvý - syntetické progestíny, a ešte niečo navyše glukokortikoidov), menovaných tehotných žien, bolo zistené, že takzvaný teratogenézu správania. Jeho podstata spočíva v tom, že až 13-14 týždni tehotenstva nie sú žiadne pohlavné rozdiely v štruktúre, metabolických a fyziologické ukazovatele mozgu plodu. Až po Etoy života sa začínajú objavovať špecifické pre jednotlivca, muž alebo žena charakteristiky, ktoré určujú ďalšie rozdiely medzi správaním, agresivita, jazda na bicykli (pre ženy) alebo acyclicity (pre mužov), produkcia pohlavných hormónov, čo je samozrejme spojené s sériovom zapojení dedičných deterministické mechanizmy, ktoré určujú sexuálnu, vrátane psychologickej diferenciácie mužského alebo ženského organizmu, ktorý sa formuje v budúcnosti.

Takže, ak vôbec prvý liek teratogenézu chápať doslovne (teratos - netvor, generis - rozvoj) a súvisí so schopnosťou liekov užívaných počas tehotenstva, spôsobí hrubé anatomické abnormality vývoja v posledných rokoch, s hromadením skutkový stav, význam tohto pojmu výrazne rozšírila a je teraz nazývaný teratogény látky, ktorých použitie pred alebo počas tehotenstva spôsobuje rozvoj štrukturálnych abnormalít, metabolických či fyziologickej dysfunkcie, zmena psi psychologické alebo behaviorálne reakcie u novorodenca v čase jeho narodenia alebo v postnatálnom období.

Príčinou teratogenézy v niektorých prípadoch môžu byť mutácie v rodičovských bunkách rodičov. Inými slovami, teratogénne účinky v tomto prípade nepriamo (prostredníctvom mutácie) a oneskorené (účinky na rodičov vykonávať dlho pred začiatkom tehotenstva). V takých prípadoch, vajíčko je oplodnené môže byť nedostatočná, čo vedie automaticky buď na nemožnosť jeho koncepcie alebo jeho abnormálnemu vývoju po fertilizáciu, ktorý, podľa poradia, môže mať za následok spontánnu ukončenie alebo vývoja embrya, alebo tvorba určitých anomálií v plodu. Príkladom je použitie metotrexátu u žien s cieľom konzervatívnej liečby ektopickej gravidity. Rovnako ako u iných cytotoxických liečiv, liečivo potláča mitózu a inhibuje rast aktívne proliferujúcich buniek, vrátane pohlavia. Tehotenstvo u takýchto žien sa vyskytuje s vysokým rizikom abnormalít vývoja plodu. Vzhľadom k farmakodynamiky protirakovinových činidiel po ich uplatnenie u žien v reprodukčnom veku zostane riziko, že dieťa s vadou, ktorá by mala byť vzatá do úvahy pri plánovaní tehotenstva u týchto pacientov. Po protinádorovej terapie, ženy v plodnom veku, by mali byť dodávaný do skupiny riziko malformácií plodu, čo ďalej vyžaduje prenatálnej diagnózu od začiatku tehotenstva.

Tie predstavujú určité nebezpečenstvo a prípravky s predĺženým účinkom, ktorá sa po zavedení do non-tehotné ženy, po dlhú dobu v krvi a môže mať negatívny vplyv na plod v prípade tehotenstva počas tohto obdobia. Napríklad etretinát - jeden metabolit acitretínu, syntetický analóg retinovej kyseliny, ktorý je široko používaný v posledných rokoch pre liečbu psoriázy a vrodené ichtyózy, - má polčas 120 dní v experimente má teratogénny účinok. Rovnako ako ostatné syntetické retinoidy, že patrí do skupiny látok, je absolútne kontraindikovaný pre použitie počas tehotenstva spôsobuje abnormality končatín, kostí tváre a lebky, srdca, centrálneho nervového systému, močového a reprodukčného systému, hypopláziu uší.

Syntetický progestín medroxyprogesterón vo forme depotu sa používa na antikoncepciu. Jedna injekcia poskytuje antikoncepčný účinok počas 3 mesiacov, ale neskôr, keď liek už nemá tento účinok, jeho stopy sa nachádzajú v krvi 9-12 mesiacov. Syntetické progestíny tiež patria do skupiny liekov, ktoré sú absolútne kontraindikované počas tehotenstva. V prípade odmietnutia užívania lieku pred bezpečným tehotenstvom by mali pacienti 2 roky používať iné antikoncepčné metódy.

Ako sa lieky dotýkajú plodu?

Častejšie, abnormality vývoja plodu sú výsledkom nesprávneho vývoja oplodneného vajíčka v dôsledku nepriaznivých faktorov, najmä liekov. V tomto prípade je veľmi dôležitá doba pôsobenia tohto faktora. Platí pre osobu rozlišovať tri takéto obdobia:

1. až 3 týždne. Tehotenstva (obdobie blastogenézy). Je charakterizovaná rýchlou segmentáciou zygoty, tvorbou blastomérov a blastocystami. Vzhľadom k tomu, že v tomto období nie sú žiadne rozdielov jednotlivých orgánov a systémov embryá, dlhú dobu sa predpokladalo, že v tejto dobe embryo je necitlivý na drogy. Neskôr bolo preukázané, že účinok liekov v raných fázach tehotenstva, aj keď to nie je sprevádzané vytvorením hrubých anomálií vo vývoji embrya, ale spravidla vedie k jeho smrti (embrioletalny efekt) a spontánneho potratu. Vzhľadom k tomu, expozície lieku v týchto prípadoch sa vykonáva pred založením skutočnosti tehotenstva, často fakt ukončenie tehotenstva ženy bez povšimnutia, alebo je považovaný za meškanie nástupu ďalšej menštruácie. Podrobná histologická a embryologická analýza potratov ukázala, že účinok liekov počas tohto obdobia je charakterizovaný hlavne všeobecnou toxicitou. Tiež sa preukázalo, že v tomto období sú viaceré látky aktívne teratogény (cyklofosfamid, estrogény);
2. 4-9 týždne tehotenstva (organogenéza) sú považované za najkritickejší čas na indukciu vrodených defektov u ľudí. Počas tohto obdobia dochádza k intenzívnemu rozdrvovaniu zárodočných buniek, ich migrácii a diferenciácii na rôzne orgány. Do 56. Dňa (10 týždňov) tehotenstva sa tvoria hlavné orgány a systémy s výnimkou nervových, pohlavných orgánov a senzorických orgánov, ktorých histogenéza trvá až 150 dní. Počas tohto obdobia sa takmer všetky drogy prenášajú z materskej krvi do embrya a ich koncentrácia v krvi matky a plodu je takmer rovnaká. Zároveň sú bunkové štruktúry plodu citlivejšie na účinok liekov ako na bunky materského organizmu, v dôsledku čoho môže byť narušená normálna morfogenéza a môžu vzniknúť kongenitálne malformácie;
3. fetálneho obdobia, na začiatok ktorého sa už rozvinula diferenciácia základných orgánov, charakterizuje histogenéza a rast plodu. Počas tohto obdobia už prebieha biotransformácia liekov v systéme matka-placenta-plod. Vzniknutá placenta začína plniť bariérovú funkciu a koncentrácia liečiva v plodoch je zvyčajne nižšia ako v materskom tele. Negatívny účinok liekov počas tohto obdobia obvykle nespôsobuje hrubé štrukturálne alebo špecifické vývinové anomálie a je charakterizovaný spomalením rastu plodu. Zároveň sa udržal ich možný vplyv na vývoj nervovej sústavy, orgány zraku, sluchu, reprodukčný systém, najmä žien, ako aj novo vznikajúce z plodu metabolických a funkčných systémov. Takže, očné atrofia, hluchota, hydrocefalus a mentálnej retardácie boli hlásené u novorodencov, ktorých matky používali derivát kumarínu warfarín II a III dokonca trimestri tehotenstva. Súčasne vytvorené vyššie popísaného javu "správanie" teratogenézu spojené, samozrejme, je to v rozpore s procesov jemného diferenciácie metabolických procesov v tkanivách mozgu a funkčné spojenie neurónov pod vplyvom pohlavia steroidných hormónov.

Okrem toho dlhodobá expozícia nevyhnutné mať Teratogenéza dávky lieku, citlivosť druhov pôsobenie liečiv a citlivosť geneticky deterministický jednotlivca na pôsobenie určitého lieku. Takže talidomidovaya tragédii došlo z veľkej časti preto, že účinok lieku boli študované v experimente na potkanoch, škrečky a psy, ktoré boli zistené v budúcnosti, na rozdiel od človeka, nie je citlivý na pôsobenie talidomidu. V rovnakej dobe získate plody sú citlivé na pôsobenie kyseliny acetylsalicylovej a vysoko citlivá na kortikosteroidy. Posledne uvedené, ak sa aplikujú v počiatočných štádiách tehotenstva u ľudí, vedú k štiepeniu podnebia v nie viac ako 1% prípadov. Je dôležité posúdiť stupeň rizika užívania určitých druhov liekov počas tehotenstva. Podľa kvality odporúčaní pre kontrolu Úradu pre potraviny a liečivá, prostriedky v USA (FDA), všetky lieky, v závislosti na stupni rizika a úrovňou nepriaznivých, najmä teratogénne účinky na plod, rozdelené do piatich skupín.

1. Kategória X - prípravky, ktorých teratogénny účinok je dokázaný v experimente a na klinike. Riziko ich užívania počas tehotenstva presahuje možné prínosy, v súvislosti s ktorými sú kategoricky kontraindikované tehotným ženám.
2. Kategória D - prípravky, teratogénne alebo iné nežiaduce účinky na plod. Ich použitie počas tehotenstva je riskantné, ale je nižšie ako očakávaný prínos.
3. Kategória C - prípravky, ktorých teratogénny alebo embryotoxický účinok je stanovený v experimente, ale neboli vykonané žiadne klinické štúdie. Použitie aplikácie prevyšuje riziko.
4. Kategória B - prípravky, ktorých teratogénny účinok nebol zistený v experimente a embryotoxický účinok nebol nájdený u detí, ktorých matky používali tento liek.
5. Kategória A: V experimente a kontrolovaných klinických štúdiách neboli zistené žiadne nežiaduce účinky lieku na plod.

Lieky, ktoré sú počas gravidity absolútne kontraindikované (kategória X)

Lekárstvo	Účinky na plod
Aminoptyerin	Viacnásobné anomálie, postnatálna retardácia vývoja plodu, abnormality tvárovej časti lebky, smrť plodu
Androgény	Maskulinizácia samice plodu, skrátenie končatín, tracheálne anomálie, pažerák, poruchy kardiovaskulárneho systému
Diethylstilbestrol	Adenokarcinóm vagíny, patológia krčka maternice, patológia penisu a semenníkov
Streptomycín	Hluchota
Dieulafiram	Spontánne potraty, štiepenie končatín, noha klubu
Ergotamín	Spontánne potraty, príznaky podráždenia centrálneho nervového systému
Estrogény	Vrodené srdcové chyby, feminizácia samčích plodov, vaskulárne anomálie
Inhalačné anestetiká	Spontánne potraty, malformácie
Jodidy, jód 131	Goiter, hypotyreóza, kretinizmus
Chinóny	Mentálna retardácia, ototoxicita, vrodený glaukóm, abnormality močového a reprodukčného systému, smrť plodu
Talidomid	Vady končatín, anomálie srdca, obličky a tráviaci trakt
Trimethadionu	Charakteristika plocha (Y-tvaru obočia, epikant, nedostatočne rozvinuté a nízka poloha uší, riedke zubov, rázštepy podnebia, nízke posadené oči), srdcové anomálie, pažeráka, priedušnice, mentálna retardácia
Syntetické retinoidy (izotretinoín, etretinát)	Anomálie končatín, tvárová časť lebky, srdcové chyby, centrálny nervový systém (hydrocefalus, hluchota), močové a reprodukčné systémy, nedostatočné rozvojové ušnice. Mentálna retardácia (> 50%)
Raloxifén	Porušenie vývoja reprodukčného systému
Progestíny (19-nesteroidy)	Maskulinizácia samice plodu, zvýšenie klitorisu, lumbosakrálna fúzia

Lieky, ktorých použitie počas gravidity je spojené s vysokým rizikom (kategória B)

Lekárstvo	Dôsledky pre plod novorodenca
Antibiotiká Tetratsiklinы (doxycyklín, demeklopiklin, minocyklín) Aminoglikozidы (amikacín, kanamycín, neomycín, netilmicín, tobramycín) Ftorhinolonы chloramfenikol (levomitsetin)	Bezpečné počas prvých 18 týždňov tehotenstva. V neskoršom čase príčinou diskoloratsiyu zubov (hnedá farba), hypoplázia zubnej skloviny, kostnej dysplázia vrodená hluchota, nefrotoxický účinok Konať chrupavky (hondrotoksichnost) agranulocytózy, aplastickej anémie, šedý syndrómu neonatálna
Nitrofurintoin	Hemolýza, žltá farba zubov, hyperbilirubinémia v novorodeneckom období
Antivírusové lieky Ganciklovir Ribavirín Zalcitabín	Experiment je teratogénny a embryotoxický účinok je teratogénny a / alebo embrioletalnoe vplyv takmer všetky druhy zvierat popísaný teratogénne účinky u dvoch živočíšnych druhov
Antifungálny prípravok znamená Griseofulvin Flukonazol	Artropatia Jedna dávka 150 mg nevedie k negatívnemu účinku na priebeh tehotenstva. Pravidelný príjem 400-800 mg / deň spôsobuje intrauterinné malformácie
Antiparazitárne výrobky Albendazol	V experimente na niektoré druhy zvierat bol zaznamenaný teratogénny účinok
Antidepresíva Uhličitan lítny Tricyklické inhibítory MAO	Vrodené srdcové chyby (1: 150), najčastejšie Ebstein anomálie, srdcová arytmia, struma, depresia CNS, hypotenzia, novorodeneckú cyanóza Poruchy dýchacieho systému, tachykardia, retencia moču, syndróm úzkosti novorodeného Pomalší vývoj plodu a novorodenca, poruchy správania reakcie
Deriváty kumarínu	Warfarín (kumarová) embryopatia ako nosový hypoplázia, choanal atrézia, chondrodysplazia, slepota, hluchota, hydrocefalus, makrocefalie, mentálna retardácia
Indometacín	Predčasné uzatvorenie ductus arteriosus, pľúcna hypertenzia s dlhodobým užívaním - retardácia rastu, zhoršená kardiopulmonálna adaptácia (nebezpečnejšie v III. Trimestri tehotenstva)
Antikonvulzíva Fenytoín (difenín) Kyselina valproová Fenobarbital	Hydantoín fetálny syndróm (rozšírená plochou a nízkou nachádza otvor, krátky nos, ptóza, hypertelorismus, hypoplázia hornej čeľuste, veľké ústa, vyčnievajúce pery, rázštepy pery a tak ďalej.) Spina bifida, rázštep podnebia, často menšie anomálie - hemangiom, trieslová prietrž, rozpor usmerňovač, telangiectasias, hypertelorismus, deformácie uší, pomalý rozvoj. CNS depresia, strata sluchu, anémia, tremor, abstinenčný syndróm, hypertenzia
Inhibítory ACE	Malígne, hypotrofia, kontrakcie končatín, deformácia tvárovej časti lebky, pľúcna hypoplázia, niekedy predčasná smrť (nebezpečnejšie v druhej polovici tehotenstva)
Násobok	Hyperémia nosovej sliznice, hypotermia, bradykardia, depresia CNS, letargia
Chlorochín	Poruchy nervového systému, sluch, rovnováha, videnie
Antineoplastické činidlá	Viacnásobné deformity, mrazené tehotenstvo, retardácia intrauterinného rastu plodu
Antityroidné lieky (tiamazol)	Goiter, ulcerácia strednej časti pokožky hlavy
Inhibítory hormónov hypofýzy Danazol Gesterinon	Na recepcii po 8. Dňoch, od okamihu počatia môže spôsobiť virilizáciu plodu ženy. Môže spôsobiť maskulinizáciu samice plodu
Benzodiazepínové deriváty (diazepam, hlozepid)	Depresia, ospalosť počas neonatálneho obdobia (vzhľadom k veľmi pomalému vylučovaniu), zriedka - malformácie pripomínajúce fetálny syndróm alkoholu, kongenitálna ochorenia srdca a krvných ciev (nie sú znázornené)
Vitamín D vo veľkej dávke	Kalcifikácia orgánov
Penicilamín	Možné nedostatky vo vývoji spojivového tkaniva - vývojové oneskorenie, kožná patológia, kŕčové žily, krehkosť žilových ciev, kýla

Na záver by som chcel poznamenať, že aj napriek 40 rokov od prvého popisu prípadov drogovej teratogenézu, štúdium tohto problému je stále do značnej miery zostáva v štádiu primárnej akumulácie a chápanie materiálu, ktorý je z niekoľkých dôvodov. Iba relatívne malý výpočet liekov sa systematicky používa, a nemôže byť vždy možné zrušiť pacienta z dôvodu tehotenstva (protivoepileticheskie, TB, sedatíva pre duševných chorôb, perorálnych antidiabetík pri diabete, antikoagulanty po protetických srdcových chlopní, atď.) Je to vedľajší účinok na plod týchto liečiv, ktorý bol študovaný najviac. Ročne sa v lekárskej praxi realizovala rad nových liekov, často úplne nové chemické štruktúry, a síce v súlade s medzinárodnými pravidlami skúmaná ich možné teratogénne účinky, existujú druhy rozdiely, ktoré neumožňujú vo fáze predklinických štúdií alebo klinických štúdií, aby plne zhodnotiť bezpečnosť lieku v plán na dosiahnutie teratogénneho účinku. Tieto údaje môžu byť získané iba drahým multicentrickej farmako-analýzy epidemiologických štúdií s využitím veľkej radu pacientov liekov. Značné problémy sú zastúpené odhad dlhodobé účinky užívania drog počas tehotenstva, a to najmä pokiaľ ide o ich možný vplyv na duševný stav alebo správanie reakcií človeka, pretože ich funkcie nemôžu byť len dôsledkom užívania drog, ale taktiež určená geneticky podmienené faktory, sociálne podmienky a vzdelania osoby, ako aj ďalšie nežiaduce účinky (vrátane chemických látok) faktorov, registrácie určitých abnormality plodu Má dieťa po použití lieku tehotná, je ťažké rozlíšiť, či sa jedná o výsledok drogy alebo v dôsledku účinkov na plod patogénu, ktorý spôsobil potrebu lieku.

Pozorovanie lekárov rôznych špecialít v ich každodenných činnostiach, ktoré sa doteraz nahromadili, umožní optimalizovať farmakoterapiu ochorení pred a počas tehotenstva a vyhnúť sa riziku vedľajších účinkov liekov na plod.