Antidepresíva

Antidepresíva sú skupinou psychotropných liekov, ktoré zahŕňajú syntetické lieky rôznych chemických štruktúr a lieky prírodného pôvodu (napríklad deriváty ľubovníka bodkovaného).

Počas takmer polstoročia klinického používania antidepresív sa na ich systematizáciu použili rôzne metodologické prístupy.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamická klasifikácia

Je založený na predstavách o účinkoch, ktoré odrážajú výsledok vplyvu antidepresív na rôzne neurotransmiterové systémy. Podľa hlavného mechanizmu účinku sa lieky delia do nasledujúcich skupín:

1. Inhibítory presynaptického vychytávania neurotransmiterov.
2. Blokátory metabolických dráh na deštrukciu neuroamínov.
3. Aktivátory spätného vychytávania serotonínu.
4. Antidepresíva s receptorovým mechanizmom účinku.

Toto rozdelenie je dosť svojvoľné, pretože odráža iba primárny farmakologický účinok antidepresíva. Pre praktickú prácu je dôležité celkové posúdenie farmakologického profilu lieku, vrátane primárneho bodu jeho aplikácie a povahy jeho účinku na iné receptory.

Nižšie je uvedený popis skupín antidepresív registrovaných nielen v Ruskej federácii, ale aj tých, ktoré sa používajú v zahraničných klinikách. Popis týchto liekov slúži na informovanie praktizujúcich lekárov o výhodách a nevýhodách konkrétneho lieku z moderného arzenálu antidepresív.

Zmiešaná klasifikácia antidepresív

Klasifikácia vznikla v polovici minulého storočia a umožnila rozdelenie liekov do dvoch hlavných skupín: ireverzibilné inhibítory MAO a TA. Mala určitý klinický význam, pretože v tomto štádiu vývoja psychiatrie sa ukázalo, že závažné endogénne depresie sa lepšie liečia tiazidovými diuretikami a pri neurotických depresiách je podávanie inhibítorov MAO účinnejšie. Súčasne teda využívala dva princípy delenia liekov, a to podľa ich chemickej štruktúry a povahy terapeutického účinku. V súčasnosti má skôr historický význam, hoci pôvodne definovala hlavné princípy pre následnú diferenciáciu antidepresív.

Klasifikácia antidepresív podľa chemickej štruktúry

Z klinického hľadiska poskytuje málo informácií, pretože neposkytuje žiadnu predstavu o účinnosti ani o vedľajších účinkoch antidepresívnej liečby. Má však veľký význam pre syntézu nových látok, berúc do úvahy ich stereochemické vlastnosti. Príkladom je izolácia escitalopramu, ktorý je súčasťou molekuly citalopramu spolu s R-enantiomérom. Po eliminácii R-citalopramu sa dosiahol silnejší účinok nového antidepresíva na spätné vychytávanie serotonínu, čo viedlo k väčšej klinickej účinnosti a lepšej znášanlivosti v porovnaní s jeho predchodcom. Vytvorenie tohto lieku umožnilo výskumníkom hovoriť o „alosterickej modulácii“, ktorá zvyšuje antidepresívny účinok, s rozdelením špeciálnej triedy antidepresív - alosterických inhibítorov spätného vychytávania serotonínu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Inhibítory presynaptického vychytávania neurotransmiterov

V súčasnosti sú tieto antidepresíva v praxi najpoužívanejšie. Prvá hypotéza vysvetľujúca mechanizmus antidepresívnej aktivity imipramínu ako zakladateľa tejto skupiny zdôrazňovala jeho vplyv na adrenergné systémy. Ďalej bola rozvinutá v práci J. Glowinského, J. Axelroda (1964), ktorí preukázali, že imipramín inhibuje spätné vychytávanie norepinefrínu v zakončeniach presynaptických nervových vlákien, čo vedie k zvýšeniu množstva mediátora v synaptickej štrbine. Neskôr sa zistilo, že imipramín inhibuje nielen spätné vychytávanie norepinefrínu, ale aj serotonínu.

V tých istých rokoch sa uskutočnili prvé pokusy o zistenie súvislosti medzi klinickými účinkami a farmakologickým profilom prvých antidepresív. Predpokladalo sa, že blokáda spätného vychytávania serotonínu, sprevádzaná jeho akumuláciou, vedie k zlepšeniu nálady a blokáda spätného vychytávania norepinefrínu koreluje so zvýšením aktivity. Na základe počiatočných hypotéz však bolo ťažké vysvetliť skutočnosť, že farmakologický účinok (zvýšenie hladiny neurotransmiterov) antidepresív sa prejavuje takmer okamžite a terapeutický účinok sa prejavuje až po 2-3 týždňoch. Neskôr sa zistilo, že terapeutický účinok antidepresív nie je spojený ani tak s fenoménom inhibície spätného vychytávania neurotransmiterov, ako skôr so zmenou citlivosti synaptických receptorov na ne. To znamenalo začiatok vývoja adaptívnych hypotéz terapeutického účinku antidepresív. Štúdie ukázali, že chronické užívanie väčšiny antidepresív spôsobuje množstvo zmien v postsynaptických membránach, ako je zníženie hustoty serotonínových 5-HT2 a a2-adrenergných receptorov, zvýšenie počtu GABA-ergných receptorov atď. Jeden z nových konceptov naznačuje, že depresia je výsledkom narušenia neurónových sietí a úlohou antidepresív je zlepšiť informačné procesy v poškodených sieťach. Základom poškodenia týchto sietí je porušenie procesov neuroplasticity. Ukázalo sa teda, že dlhodobé užívanie antidepresív zvyšuje vývoj nových neurónov v hipokampe a ďalších častiach limbického systému mozgu. Tieto pozorovania sú obzvlášť dôležité pre pochopenie príčiny zvláštneho účinku antidepresív, keď sú predpísané bez ohľadu na typ lieku: bunková odpoveď je časovo oneskorená, čo vysvetľuje dôvod oneskorenej odpovede na antidepresívnu liečbu.

Po objavení imipramínu sa syntéza nových liekov uberala cestou vytvorenia liekov s podobnou chemickou štruktúrou, ktoré sa dodnes tradične nazývajú tricyklické antidepresíva.

V anglickej a ruskej literatúre existujú rozdiely v terminológii. V ruskej literatúre sa teda termín „tricyklické antidepresíva“ (TA) vzťahuje na antidepresíva iba tricyklickej štruktúry, zatiaľ čo v anglickej literatúre skupina TA zahŕňa lieky s tricyklickou aj tetracyklickou štruktúrou. Tento prístup je do istej miery umelý, pretože lieky s tri- a tetracyklickou štruktúrou sa líšia nielen chemickou štruktúrou, ale aj mechanizmom účinku. Napríklad tetracyklické antidepresívum mianserín má jedinečný mechanizmus účinku, podľa ktorého zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu blokovaním presynaptických a2-adrenoreceptorov.

Neskôr, s nahromadením skúseností v klinickom použití, vývoj liekov prebiehal s ohľadom na ich selektivitu, teda schopnosť selektívne ovplyvňovať určité receptory. Neselektívne inhibítory spätného vychytávania neurotransmiterov.

Klasické tricyklické antidepresíva sa v závislosti od počtu metylových skupín na dusíkatej časti – bočnom reťazci, delia na sekundárne a terciárne amíny. Medzi terciárne amíny patrí amitriptylín, imipramín a klomipramín; medzi sekundárne amíny nortriptylín a desipramín. Terciárne amíny sa považujú za látky s väčšou afinitou k serotonínovým receptorom, zatiaľ čo sekundárne amíny majú väčšiu afinitu k noradrenergným receptorom. Z klasických tricyklických antidepresív má najväčší vplyv na spätné vychytávanie serotonínu klomipramín. Všetky lieky príbuzné terciárnym amínom majú približne rovnaký vplyv na spätné vychytávanie norepinefrínu. Niektorí autori považujú za účelné izolovať tricyklické antidepresíva s prevažne serotonínergným (S-TA) a noradrenergným (N-TA) účinkom. Podľa SN Podľa Mosolovej (1995) je klinický význam takéhoto rozdelenia otázny, a to nielen kvôli tomu, že noradrenergný a serotonergný systém spolu úzko súvisia, ale aj kvôli tomu, že väčšina TA nie je selektívna a blokuje presynaptické vychytávanie norepinefrínu a serotonínu takmer rovnako. Potvrdzuje to aj fakt, že terciárne amíny sa v tele metabolizujú na sekundárne amíny. Aktívne metabolity týchto liekov - desipramín, nortriptylín a desmetylklomipramín, ktoré ovplyvňujú prenos norepinefrínu - sa podieľajú na integrálnom antidepresívnom účinku lieku. Väčšina tradičných TA sú teda lieky, ktoré ovplyvňujú spätné vychytávanie serotonínu aj norepinefrínu. Všetci zástupcovia tejto skupiny antidepresív majú veľmi malý vplyv na spätné vychytávanie dopamínu. Zároveň sú to zlúčeniny so širokým neurochemickým profilom a sú schopné spôsobiť mnoho sekundárnych farmakodynamických účinkov. Môžu ovplyvniť nielen vychytávanie monoamínov, ale aj centrálne a periférne muskarínové cholinergné receptory, a2-adrenoreceptory a histamínové receptory, čo je spojené s väčšinou vedľajších účinkov liečby.

Vedľajšie účinky klasických tricyklických antidepresív sú rôzne.

S periférnym anticholinergným účinkom TA sa spája sucho v ústach, mydriáza, zvýšený vnútroočný tlak, porucha akomodácie, tachykardia, zápcha (až po paralytický ileus) a retencia moču.

V tomto ohľade sú lieky kontraindikované pri glaukóme, hyperplázii prostaty. Periférne anticholinergné účinky sú závislé od dávky a vymiznú po znížení dávky lieku.

Centrálny anticholinergný účinok týchto antidepresív je spojený s možným rozvojom delíria a záchvatov pri ich užívaní. Tieto vedľajšie účinky majú tiež účinok závislý od dávky. Riziko vzniku delíria sa zvyšuje najmä pri koncentráciách amitriptylínu v krvi presahujúcich 300 ng/ml a vyskytuje sa výrazne častejšie, keď koncentrácia dosiahne 450 ng/ml pri užívaní amitriptylínu. Anticholinergné účinky môžu tiež prispieť k rozvoju tachykardie.

Sedatívny účinok je spojený s blokádou histamínových H1 receptorov týmito antidepresívami. Môže sa použiť na liečbu porúch spánku spojených s depresiou, ale denná ospalosť často komplikuje liečbu a spôsobuje, že pacienti majú negatívny postoj k užívaniu liekov. Lieky so sedatívnym účinkom je vhodné predpisovať pacientom s ťažkou úzkosťou v počiatočných štádiách liečby, ale v neskorších štádiách nadmerná sedácia sťažuje adekvátne posúdenie stavu pacienta.

Klasická TA má výraznú kardiotoxicitu, ktorá sa prejavuje poruchami vedenia vzruchov v atrioventrikulárnom uzle a komorách srdca (chinínu podobný účinok), arytmiami a zníženou kontraktilitou myokardu.

Pri dlhodobom užívaní klasickej TA je možné zvýšenie chuti do jedla a následne aj zvýšenie telesnej hmotnosti, čo zvyšuje už aj tak vysoké riziko vzniku metabolického syndrómu pri depresii.

Vážnym dôvodom, prečo by mal byť človek pri predpisovaní klasickej TA veľmi opatrný, je frekvencia dokonaných samovrážd spojených s predávkovaním drogami. Literatúra zaznamenala priamu súvislosť medzi užívaním týchto liekov a fatálnym výsledkom pokusov o samovraždu.

Vedľajšie účinky terapie si vyžadujú opatrnosť pri predpisovaní klasickej TA. Podľa moderných štandardov liečby depresie, ktoré vypracovali experti WHO, tieto lieky nie sú liekmi prvej voľby a ich použitie sa odporúča iba v nemocničnom prostredí z dvoch dôvodov. Po prvé, kvôli veľkému počtu rôznych vedľajších účinkov. Po druhé, pri predpisovaní klasickej TA je potrebná titrácia dávky. Pred predpísaním týchto liekov by sa pacienti mali podrobiť vyšetreniu, aby sa vylúčili klinicky významné somatické poruchy. Vzhľadom na výrazný kardiotoxický účinok je pred predpísaním liekov tejto skupiny potrebné EKG. Pacienti s QT intervalom väčším ako 450 ms predstavujú rizikovú skupinu pre vznik komplikácií z kardiovaskulárneho systému, preto je použitie týchto liekov nežiaduce; prítomnosť glaukómu alebo adenómu prostaty je tiež kontraindikáciou pre predpisovanie klasickej TA.

SSRI sú skupinou liekov, ktoré sú chemicky heterogénne (mono-, di- a multicyklické zlúčeniny), ale majú spoločný mechanizmus účinku. Antidepresívna aktivita SSRI bola preukázaná vo veľkom počte kontrolovaných štúdií. SSRI našli široké uplatnenie nielen pri liečbe depresie, ale aj pri liečbe porúch depresívneho spektra (obsedantno-kompulzívne poruchy, úzkostné a fóbne poruchy, sociálna fóbia atď.). SSRI sú v modernej globálnej klinickej praxi liekmi prvej voľby pri liečbe depresie. Do tejto skupiny patrí 6 antidepresív: fluoxetín, fluvoxamín, sertralín, paroxetín, citalopram, escitalopram.

Fluoxetín má najsilnejší inhibičný účinok na 5-HT2c receptory zo všetkých SSRI. Inhibícia týchto receptorov ovplyvňuje aktivitu norepinefrínového a dopamínového systému. Tento účinok určuje aktivačné vlastnosti lieku, ktoré sú prejavené vo väčšej miere ako u iných SSRI. Z klinického hľadiska možno tento účinok charakterizovať ako neistý. Na jednej strane môže účinok lieku na 5-HT2c receptory spôsobiť nespavosť, zvýšenú úzkosť a rozvoj agitácie. Na druhej strane je tento farmakologický účinok žiaduci u pacientov s hypersomniou, inhibíciou a apatoanergickými depresiami.

Sertralín, na rozdiel od iných antidepresív tejto skupiny, má schopnosť blokovať spätné vychytávanie dopamínu, ale slabšiu inhibíciu spätného vychytávania serotonínu. Účinok na spätné vychytávanie dopamínu sa prejavuje pri užívaní lieku vo vysokých dávkach. Výsledkom afinity k dopamínovým receptorom je jeho schopnosť vyvolať extrapyramídové symptómy. Sertralín je účinný pri liečbe melancholickej, dlhotrvajúcej depresie a psychotickej depresie.

Fluvoxamín má jedinečný klinický účinok, ktorý možno vysvetliť jeho sekundárnymi farmakodynamickými vlastnosťami, a to účinkom na D1 receptory, ktoré sú spojené so stimuláciou kognitívnej aktivity. Fluvoxamín sa preto môže považovať za liek voľby pri liečbe depresie u starších pacientov sprevádzanej ťažkým kognitívnym poškodením. Okrem toho, prítomnosť pozitívneho vplyvu na kognitívne procesy a pamäť ho robí vhodným pre pacientov zapojených do duševnej práce.

Paroxetín je najsilnejší inhibítor spätného vychytávania serotonínu a inhibuje spätné vychytávanie norepinefrínu silnejšie ako iné SSRI. Tento účinok nie je u paroxetínu taký výrazný ako u TA (amitriptylín). Liek má v porovnaní s inými SSRI tiež najvyššiu afinitu k muskarínovým receptorom. Preto sa pri užívaní paroxetínu častejšie zaznamenáva zápcha, retencia moču a tendencia k priberaniu. Okrem toho má silnejší sedatívny účinok ako iné, čo sa dá využiť pri liečbe pacientov s ťažkou úzkosťou.

Citalopram má v porovnaní s inými SSRI najvyššiu afinitu k histamínovým H1 receptorom. Napríklad afinita lieku k H1 receptorom je viac ako 100-krát vyššia ako afinita fluvoxamínu. Súvisí to so schopnosťou citalopramu zvyšovať chuť na sacharidy a tým prispievať k rozvoju obezity.

Escitalopram je aktívny S-enantiomér citalopramu. Escitalopram má mierne odlišný mechanizmus účinku ako iné serotonergné antidepresíva: interaguje nielen s primárnym väzbovým miestom transportného proteínu serotonínu, ale aj so sekundárnym (alosterickým) miestom, čo vedie k rýchlejšej, silnejšej a pretrvávajúcejšej blokáde spätného vychytávania serotonínu v dôsledku modulačného účinku alosterickej väzby. Zároveň sa escitalopram vyznačuje nižšou afinitou k histamínovým H1 receptorom v porovnaní s citalopramom.

Vedľajšie účinky SSRI sú spojené s účinkom na prenos serotonínu. Serotonínové receptory sú široko zastúpené v centrálnom a periférnom nervovom systéme, ako aj v orgánoch a tkanivách (hladké svaly priedušiek, gastrointestinálny trakt, cievne steny atď.). Najčastejšími vedľajšími účinkami sú gastrointestinálne poruchy: nevoľnosť, menej často vracanie, hnačka (v dôsledku nadmernej stimulácie 5-HT3 receptorov serotonínu podtypu 3). Tieto poruchy sa veľmi často (v 25 – 40 % prípadov) vyskytujú v počiatočných štádiách liečby a sú prechodné. Aby sa znížila pravdepodobnosť ich výskytu, odporúča sa začať liečbu nízkymi dennými dávkami liekov a následne ich zvyšovať do 4. – 5. dňa liečby.

Excitácia serotonínových receptorov môže byť sprevádzaná tremorom, hyperreflexiou, zhoršenou koordináciou pohybov, dyzartriou, bolesťami hlavy. Približne 30 % pacientov užívajúcich SSRI (najmä paroxetín, sertralín) má sexuálnu dysfunkciu, ktorá sa prejavuje oslabením erekcie, oneskorenou ejakuláciou, čiastočnou alebo úplnou anorgazmiou, čo často vedie k odmietnutiu pokračovať v liečbe. Tieto nežiaduce účinky sú tiež závislé od dávky a ak sa vyskytnú, odporúča sa zníženie dávky lieku.

Najnebezpečnejšou komplikáciou liečby týmito antidepresívami je „serotonínový syndróm“. Podľa SN Mosolova a kol. (1995) počiatočné prejavy serotonínového syndrómu postihujú najmä gastrointestinálny a nervový systém tela. Spočiatku sa objavuje dunenie, brušná kolika, plynatosť, riedka stolica, nevoľnosť, menej často vracanie a iné dyspeptické javy. Medzi neurologické príznaky patria extrapyramídové príznaky (tremor, dyzartria, nepokoj, svalová hypertónia), hyperreflexia a myoklonické zášklby, ktoré zvyčajne začínajú v chodidlách a šíria sa po celom tele. Môžu sa vyskytnúť poruchy pohybu vo forme ataxie (zisťujú sa pomocou testov). Hoci serotonergné antidepresíva prakticky nemajú žiadny vplyv na kardiovaskulárny systém a sú dokonca schopné spomaliť srdcovú frekvenciu, s rozvojom serotonínového syndrómu sa často pozoruje tachykardia a zvýšený krvný tlak.

So zhoršením celkového stavu sa u mnohých pacientov vyvinie manický stav (nezamieňať s možnou afektívnou inverziou) s únikom myšlienok, zrýchlenou nezrozumiteľnou rečou, poruchami spánku, hyperaktivitou a niekedy so zmätenosťou a príznakmi dezorientácie. Konečné štádium serotonínového syndrómu veľmi pripomína obraz NMS: telesná teplota prudko stúpa, objavuje sa silné potenie, tvár podobná maske a jej mastnota. Smrť nastáva v dôsledku akútnych kardiovaskulárnych porúch. Takýto malígny priebeh je extrémne zriedkavý (ojedinelé prípady boli opísané pri kombinácii SSRI s inhibítormi MAO), ale charakteristické gastrointestinálne a neurologické poruchy sú pomerne časté pri kombinovanej liečbe serotonergnými liekmi a v kombinácii s inhibítormi MAO podľa niektorých údajov u takmer polovice pacientov.

Ak sa vyskytne serotonínový syndróm, liek sa musí okamžite vysadiť a pacientovi musia byť predpísané antiserotonínové lieky: beta-blokátory (propranolol), benzodiazepíny atď.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu sa tiež nazývajú lieky s dvojitým účinkom. Sú to látky, ktorých mechanizmus účinku, podobne ako pri klasickej TA, je spojený so schopnosťou inhibovať spätné vychytávanie dvoch neurotransmiterov, ale z hľadiska profilu znášanlivosti sú bližšie k SSRI. V priebehu klinických štúdií sa osvedčili ako antidepresíva s výraznou tymoanaleptickou aktivitou.

Venlafaxín nemá afinitu k M-cholinergným, α-adrenoreceptorovým alebo H1 receptorom. Má široké terapeutické rozpätie. Blokáda spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu je závislá od dávky. Pri užívaní vysokých dávok lieku existuje riziko zvýšenia krvného tlaku. Po vysadení venlafaxínu sa často vyskytuje abstinenčný syndróm.

Duloxetín, podobne ako venlafaxín, nemá významnú afinitu k M-cholinergným, α-adreno- alebo β-receptorom. Pokiaľ ide o jeho účinok na prenos norepinefrínu, výrazne prevyšuje ostatné lieky v tejto skupine. Silný účinok na metabolizmus norepinefrínu určuje menej priaznivý profil znášanlivosti venlafaxínu v porovnaní so SSRI kvôli riziku vzniku záchvatov tachykardie a zvýšeného krvného tlaku.

Milnacipran má silnejší účinok na prenos norepinefrínu ako na serotonín. V minimálnych dávkach (50 mg/deň) milnacipran pôsobí ako selektívny inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu, ale so zvyšujúcimi sa dávkami sa pridáva serotonergný účinok. Podobne ako iné selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu, ani milnacipran nemá afinitu k M-cholinergným, α-adreno- alebo H1-receptorom atď. Z hľadiska profilu vedľajších účinkov je milnacipran podobný SSRI, ale častejšie sa zaznamenávajú závraty, zvýšené potenie a retencia moču.

Blokátory metabolickej dráhy neuroamínov (inhibítory monoaminooxidázy)

MAO je špecifický enzým, ktorý katalyzuje oxidačnú deamináciu monoamínov, hrá kľúčovú úlohu v metabolizme a inaktivácii serotonínu, norepinefrínu a čiastočne aj dopamínu. Mechanizmus účinku inhibítorov MAO spočíva v blokovaní tohto enzýmu, čo vedie k spomaleniu metabolickej degradácie monoamínových neurotransmiterov so zvýšením ich intracelulárneho obsahu a presynaptického uvoľňovania. Inhibičný účinok je zrejmý už pri jednorazovom použití liekov. Inhibítory MAO tiež spôsobujú deamináciu beta-fenyletylamínu, dopamínu a tyramínu, ktoré sa do tela dostávajú s jedlom. Porušenie deaminácie tyramínu neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi MAO vedie k tzv. syrovému (alebo tyramínovému) syndrómu, ktorý sa prejavuje rozvojom hypertenznej krízy pri konzumácii potravín bohatých na tyramín (syr, smotana, údené mäso, strukoviny, pivo, káva, červené vína, droždie, čokoláda, hovädzia a kuracia pečeň atď.). Pri užívaní neselektívnych ireverzibilných inhibítorov MAO musia byť tieto produkty zo stravy vylúčené.

Inhibítory MAO sa delia do dvoch skupín:

• neselektívne ireverzibilné inhibítory MAO (nialamid);
• selektívne reverzibilné inhibítory MAO (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Klinické skúsenosti, ktoré potvrdili závažnosť a potenciálne nebezpečenstvo vedľajších účinkov ireverzibilných inhibítorov MAO (hepatotoxicita, zosilnenie presorických účinkov tyramínu) spojených s dlhodobou, s príjmom sa zvyšujúcou alebo ireverzibilnou inhibíciou enzymatickej aktivity, si vyžiadali upustenie od rozsiahleho používania liekov tejto série. V súčasnosti sa považujú len za lieky druhej voľby.

Selektívne reverzibilné inhibítory MAO majú vysokú antidepresívnu aktivitu, dobrú znášanlivosť a nižšiu toxicitu. Považujú sa za rovnako účinné ako TA a SSRI, ale o niečo menej účinné ako ireverzibilné inhibítory MAO. Medzi vedľajšie účinky týchto liekov treba spomenúť mierne sucho v ústach, tachykardiu, dyspeptické javy; v zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť závraty, bolesti hlavy, úzkosť, nepokoj a kožné alergické reakcie. Pri kombinácii inhibítorov MAO s inými antidepresívami, ktoré zvyšujú hladinu serotonínu - SSRI, TA, špecifické serotonergné antidepresíva, existuje vysoké riziko vzniku serotonínového syndrómu. Aby sa zabránilo vzniku závažných nežiaducich účinkov, je potrebné dodržiavať interval pri predpisovaní serotonergných liekov, ktorý závisí od polčasu rozpadu použitých liekov, ale nie kratší ako 2 týždne pred a po predpísaní ireverzibilných inhibítorov MAO. Pri použití inhibítorov MAO po fluoxetíne sa interval bez lieku predlžuje na 4 týždne. Pri predpisovaní serotonergných liekov po reverzibilnom inhibítore MAO moklobemide sa môže skrátiť na 3 dni. Diétne obmedzenia týkajúce sa liekov obsahujúcich tyramín pri užívaní reverzibilných inhibítorov MAO nie sú také prísne, ale závisia od dávky lieku. Pri užívaní moklobemidu v dávkach nad 900 mg/deň sa teda riziko interakcií s tyramínom stáva klinicky významným.

Pirlindol (Pirazidol) je domáce antidepresívum, ktoré pred viac ako 30 rokmi spoločne vyvinuli farmakológovia a psychiatri z Výskumného ústavu psychiatrie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. Liek sa takmer 20 rokov úspešne používal na liečbu depresie, až kým jeho výroba nebola kvôli ekonomickej situácii zastavená. Po desaťročnej prestávke bola výroba obnovená v roku 2002.

Tento liek je jedným z prvých predstaviteľov selektívnych reverzibilných inhibítorov MAO. Podľa svojej chemickej štruktúry patrí do skupiny tetracyklických antidepresív. Pirlindol vykazuje originálny mechanizmus účinku, ktorý má schopnosť súčasne inhibovať aktivitu MAO a blokovať dráhy metabolického rozkladu monoamínov, selektívne deaminuje serotonín a adrenalín. Týmto spôsobom pôsobí na v súčasnosti známe neurochemické mechanizmy depresie a liek realizuje svoje antidepresívne vlastnosti.

Pirlindol sa rýchlo vstrebáva, absorpciu spomaľuje príjem potravy. Biologická dostupnosť je 20 – 30 %. Viac ako 95 % liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Hlavná metabolická dráha je obličková. Farmakokinetika pirlindolu nevykazuje lineárnu závislosť od dávky. Polčas rozpadu sa pohybuje od 1,7 do 3,0 hodín.

Výsledky vedeckého výskumu v prvých dvoch desaťročiach po vytvorení pirlindolu preukázali významnú jedinečnosť lieku. Tieto štúdie preukázali nepochybnú účinnosť pirlindolu vo vzťahu k depresívnym symptómom, pomerne rýchly nástup terapeutického účinku a vysokú bezpečnosť aplikácie. Pirlindol neprekonal antidepresíva prvej generácie v sile tymoanaleptického účinku a bol im dokonca horší, ale vykazoval určité výhody vďaka tomu, že nespôsoboval zhoršenie psychotických symptómov, agitáciu a inverziu afektu. Aktivačný účinok pirlindolu sa vyznačoval miernym účinkom na symptómy inhibície a adynamie, neviedol k zvýšenej úzkosti, agitácii a napätiu. Široká škála terapeutických účinkov lieku na prejavy depresie bola jednomyseľne uznaná, v súvislosti s čím bol pirlindol označený za liek univerzálneho, vyváženého účinku. Najzaujímavejším znakom antidepresívneho účinku pirlindolu bola kombinácia aktivačného a súčasne anxiolytického účinku pri absencii hypersedácie, ospalosti a zvýšenej inhibície, ktoré sú známe ako charakteristické pre tiazidové diuretiká. Zaznamenaná absencia ostrej disociácie medzi aktivačným a anxiolytickým účinkom pirlindolu určila harmonický terapeutický účinok na symptómy depresie. Už na samom začiatku klinickej štúdie lieku sa zaznamenal jeho účinok závislý od dávky. Použitie lieku v malých a stredných dávkach (75 – 125 mg/deň) odhalilo jeho aktivačný účinok jasnejšie, so zvýšením dávky (až do 200 mg/deň a vyššie) bola zreteľnejšia anxiolytická zložka účinku.

Návrat pirlindolu do klinickej praxe potvrdil jeho dopyt a schopnosť konkurovať novým antidepresívam vďaka prakticky absencii anticholinergných vedľajších účinkov, relatívne vysokej účinnosti a dostupnosti. Z pohľadu klinického lekára, ktorý stojí pred výberom antidepresíva v konkrétnej klinickej situácii, je dôležité, aby pirlindol mal svoju vlastnú terapeutickú niku, ktorej hranice sa výrazne rozšírili v dôsledku toho, že sa čoraz častejšie vyskytujú mierne a stredne ťažké depresie s atypickým obrazom a prevalenciou úzkostno-hypochondrických porúch v ich štruktúre. Liečbou týchto rozšírených porúch sa zaoberajú psychiatri aj internisti. Predpisovanie pirlindolu je úplne opodstatnené a prináša najväčší účinok v prípade vágnych, nedostatočne jasne definovaných alebo polymorfných depresívnych syndrómov, ako aj v nestabilných stavoch s výkyvmi hĺbky a variability štrukturálnych zložiek depresie.

V doterajších štúdiách bola psychofarmakologická aktivita pirlindolu hodnotená z hľadiska konceptu pozitívnej a negatívnej účinnosti, ako ho chápal A. B. Smulevich (2003). Ukázalo sa, že pri liečbe nepsychotických depresií vykazuje pirlindol spoľahlivú účinnosť pri depresiách s prevahou pozitívnej účinnosti (vitálne, úzkostné a senesto-hypochondrické symptómy). Depresie s negatívnou účinnosťou (apatoadynamia, depersonalizácia) reagovali na liečbu pirlindolom výrazne horšie.

Okrem použitia lieku vo všeobecnej psychiatrii sa preukázalo, že pirlindol sa môže úspešne použiť na zmiernenie afektívnych porúch spojených so širokou škálou patológií vnútorných orgánov, napríklad pri liečbe vegetatívnych a somatizovaných depresií. Bola preukázaná dobrá znášanlivosť lieku v kombinácii s duševnou a somatickou patológiou a možnosť kombinácie so základnou terapiou. Liek nemá kardiotoxicitu, neovplyvňuje krvný tlak, srdcovú frekvenciu, nespôsobuje ortostatickú hypotenziu a vykazuje ochranné vlastnosti v podmienkach tkanivovej hypoxie v dôsledku porúch krvného obehu. Je potrebné poznamenať, že pirlindol nevstupuje do klinicky významných interakcií s hlavnými kardiotropnými látkami používanými pri liečbe ischemickej choroby srdca.

Liečba pirlindolom zvyčajne nie je sprevádzaná vývojom klinicky významných nežiaducich účinkov alebo sú veľmi zriedkavé v porovnaní s účinkami pozorovanými pri užívaní tiazidových diuretík a ireverzibilných inhibítorov MAO. Ortostatická hypotenzia a srdcová arytmia sa zvyčajne nepozorujú. Sexuálne odchýlky typické pre niektoré antidepresíva sa nezaznamenávajú. Anticholinergné účinky, ako je ospalosť a sedácia, sú veľmi zriedkavé. Zároveň podávanie pirlindolu zvyčajne nevedie k zvýšeniu alebo rozvoju nespavosti a agitácie a zriedkavo spôsobuje gastrointestinálne poruchy. Pirlindol je nekompatibilný s inými inhibítormi MAO vrátane liekov s podobnou aktivitou (furazolidón, prokarbazín, selegilín). Pri súčasnom užívaní pirlindolu s adrenomimetikami a produktmi obsahujúcimi tyramín je možné zvýšenie presorického účinku. Neodporúča sa súčasné užívanie pirlindolu a hormónov štítnej žľazy kvôli riziku vzniku arteriálnej hypertenzie. Pirlindol má schopnosť zosilniť účinok analgetík. Súčasné užívanie pirlindolu s tiazidovými diuretikami a SSRI je nežiaduce, pretože sa môžu vyskytnúť príznaky serotonergickej hyperaktivity, ale ich užívanie je povolené ihneď po vysadení pirlindolu. Bolo zistené, že piracetam zvyšuje účinok pirlindolu, ako aj iných antidepresív, čo môže byť dôležité v taktike liečby antirezistentnej depresie. Pri kombinácii pirlindolu s diazepamom sa sedatívny účinok diazepamu oslabuje bez zníženia jeho anxiolytického účinku, zatiaľ čo antikonvulzívne vlastnosti diazepamu sa dokonca zvyšujú. Táto interakcia pirlindolu s diazepamom sa môže použiť na zníženie vedľajších účinkov liečby benzodiazepínmi.

Pirlindol sa predpisuje perorálne v tabletách s hmotnosťou 25 alebo 50 mg. Počiatočné denné dávky sú 50 – 100 mg, dávka sa postupne zvyšuje pod kontrolou klinického účinku a znášanlivosti na 150 – 300 mg/deň. Na liečbu miernej a stredne ťažkej depresie zvyčajne postačuje denná dávka 100 – 200 mg, pri ťažších depresívnych stavoch sa dávka lieku môže zvýšiť na 250 – 300 mg/deň. Maximálna denná dávka je 400 mg. Účinnosť liečby je možné posúdiť po 3 – 4 týždňoch podávania. Ak sa dosiahne pozitívny výsledok, preventívna liečba by mala pokračovať 4 – 6 mesiacov. Liek sa vysadí po postupnom znižovaní dávky počas jedného mesiaca pod kontrolou duševného stavu, aby sa predišlo vzniku abstinenčného syndrómu s vegetatívnymi príznakmi (nevoľnosť, anorexia, bolesť hlavy, závraty).

Toxikologické štúdie preukázali absenciu potenciálne nebezpečných toxických účinkov pirlindolu ani pri dlhodobom užívaní dávok presahujúcich terapeutické. Neboli zistené žiadne klinicky významné mutagénne, karcinogénne ani klastogénne (indukcia chromozómových aberácií) vlastnosti.

Úspešné skúsenosti s používaním pirlindolu v minulosti, reprodukované v moderných štúdiách, teda potvrdzujú potrebu jeho použitia pri liečbe širokej škály depresií vo všeobecnej psychiatrii a somatickej medicíne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktivátory spätného vychytávania serotonínu

Do tejto skupiny patrí tianeptín (koaxil), ktorý je svojou chemickou štruktúrou TA, ale má špeciálny mechanizmus účinku. Ako je známe, všetky klinicky účinné antidepresíva spôsobujú zvýšenie koncentrácie neurotransmiterov, predovšetkým serotonínu, v synaptickom priestore inhibíciou ich spätného vychytávania, t. j. majú serotonín-pozitívnu aktivitu. Tianeptín stimuluje vychytávanie serotonínu, a preto má serotonín-negatívnu aktivitu. Okrem toho sa relatívne nedávno objavil nový pohľad na mechanizmus účinku tianeptínu. Predpokladá sa, že má neuroprotektívne účinky, ktoré zvyšujú antidepresívnu aktivitu tohto lieku. Zmeny v neurogenéze a neuroplasticite, napríklad v hipokampe, teda môžu zohrávať významnú úlohu v účinnosti tohto antidepresíva. Podľa experimentálnych údajov tianeptín vykazuje farmakologické vlastnosti charakteristické pre antidepresíva. Klinické štúdie vrátane výsledkov porovnávacích multicentrických štúdií naznačujú účinnosť tianeptínu pri liečbe neurotických a hypopsychotických depresií. Je tiež známe, že liek má anxiolytickú aktivitu. Medzi výhody tianeptínu patrí jeho vysoká bezpečnosť. Nespôsobuje vedľajšie kognitívne, psychomotorické kardiovaskulárne poruchy, poruchy spánku, sexuálnu dysfunkciu a neovplyvňuje telesnú hmotnosť.

Aktivátory spätného vychytávania serotonínu

Mechanizmus účinku	Príprava
Antagonista α2-adrenergných receptorov	Mianserín
Noradrenergné a špecifické serotonínergné antidepresíva	Mirtazapín
Antagonisty 5-HT3 receptorov a agonisty receptora melatonínu-1	Agomelatín

Mianserín (tetracyklické antidepresívum) má jedinečný mechanizmus účinku, ktorý spočíva vo zvýšení uvoľňovania norepinefrínu v dôsledku blokády presynaptických a2-adrenoreceptorov. Tieto receptory, ktoré sú stimulované intrasynaptickým norepinefrínom, v normálnom stave znižujú uvoľňovanie vápnikových iónov a tým znižujú uvoľňovanie norepinefrínu závislé od vápnika. Mianserín blokovaním presynaptických a2-adrenoreceptorov zvyšuje intraneuronálnu koncentráciu vápnika, čo zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu. Mianserín má antidepresívny účinok sprevádzaný anxiolytickými a sedatívnymi účinkami. Charakteristické vedľajšie účinky mianserínu, ako je ortostatická hypotenzia a sedatívny účinok, sú spojené s účinkom lieku na a1-adreno- a H1-histamínové receptory mozgu.

Mirtazapín (tetracyklická zlúčenina) je noradrenergne špecifické serotonergné antidepresívum. Mechanizmus účinku lieku je pomerne zložitý. Blokovaním a2-adrenoreceptorov zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu, čo vedie k zvýšenej noradrenergnej neurotransmisii. Zvýšený prenos serotonínu prebieha prostredníctvom dvoch mechanizmov. Po prvé, ide o účinok lieku na a1-adrenoreceptory, ktoré sa nachádzajú na bunkových telách serotonergných neurónov. Stimulácia týchto receptorov vedie k zvýšeniu rýchlosti uvoľňovania serotonínu. Ďalší mechanizmus účinku mirtazapínu je spojený s účinkom na a2-adrenoreceptory nachádzajúce sa na zakončeniach serotonergných neurónov. Liek zabraňuje inhibičnému účinku norepinefrínu na serotonergný prenos vplyvov. Zaznamenáva sa mierna afinita lieku k histamínovým receptorom, v dôsledku čoho sa pri jeho užívaní môže vyskytnúť ospalosť a zvýšená chuť do jedla.

Nedávno vyvinutý agomelatín pôsobí ako agonista receptora melatonínu-1 aj ako antagonista receptora 5-HT2c. Predbežné štúdie naznačujú, že tento liek má anxiolytickú aktivitu a je schopný vynútiť resynchronizáciu cirkadiánneho rytmu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinická klasifikácia antidepresív

Identifikácia indikácií pre diferencované predpisovanie antidepresív na základe posúdenia klinickej štruktúry je dôsledkom početných prác domácich psychiatrov.

Klasifikácia antidepresív pomocou klinických údajov bola spočiatku založená na dvoch dôležitých zložkách depresívneho afektu - úzkosti a inhibícii. Amitriptylín bol teda považovaný za liek s prevažne sedatívnym účinkom a melipramín bol klasifikovaný ako liek, ktorý aktivuje pacienta. Tento prístup nie je bez účelnosti a doteraz sa používa pri zoskupovaní antidepresív. Príkladom je klasifikácia navrhnutá S. N. Mosolovom (1996), v ktorej sú lieky rozdelené do troch skupín: so sedatívnym, aktivačným a vyváženým účinkom. Účelom tohto prístupu je identifikovať klinické „ciele“ pre predpisovanie konkrétneho lieku. Podľa A. S. Avedisovej (2005) je však takéto rozdelenie dosť kontroverzné, pretože umožňuje považovať jeden a ten istý antidepresívny účinok za terapeutický alebo za vedľajší účinok v závislosti od situácie. Trankvilizačný a sedatívny účinok (zníženie úzkosti, zlepšenie spánku) možno u niektorých pacientov považovať za terapeutický a u iných za vedľajší účinok (ospalosť, letargia, znížená koncentrácia) a aktivačný účinok možno považovať za terapeutický (zvýšená aktivita, zníženie astenických prejavov) alebo za vedľajší účinok (podráždenosť, vnútorné napätie, úzkosť). Okrem toho táto systematizácia nerozlišuje medzi sedatívnym a anxiolytickým účinkom antidepresív. Mnohé antidepresíva novej generácie – SSRI, selektívne stimulanty spätného vychytávania serotonínu – prakticky nemajú sedatívne vlastnosti, ale majú výrazný anxiolytický účinok.

Vývoj a systematizácia antidepresív s využitím klinických údajov je nepochybne dôležitým smerom v klinickej psychiatrii. Pozornosť však púta fakt, že účinnosť takmer všetkých používaných antidepresív (prvej a nasledujúcich generácií) nepresahuje 70 %, čo bolo doteraz opakovane potvrdené. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že depresia je patogeneticky heterogénny stav.

V posledných rokoch sa vykonávajú práce zamerané na identifikáciu diferencovaných indikácií pre predpisovanie antidepresív, berúc do úvahy patogenetické vlastnosti rôznych zložiek depresívneho stavu. Preto je vhodné začať liečbu nemelancholickej depresie so SSRI. Pri registrácii melancholickej depresie je potrebné používať lieky s dvojitým mechanizmom účinku alebo TA.

Pri psychotickej depresii je potrebné rozšíriť receptorový účinok a predpísať látky ovplyvňujúce prenos dopamínu, t. j. je potrebné kombinovať antidepresíva s antipsychotikami alebo použiť antidepresíva ovplyvňujúce prenos dopamínu. Tento prístup si samozrejme vyžaduje špeciálne klinické štúdie na overenie jeho účinnosti, ale javí sa ako sľubný pre vytvorenie klinickej alebo dokonca patogenetickej klasifikácie.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vysadenie antidepresív

Náhle vysadenie liečby môže viesť k abstinenčným príznakom, ktoré boli opísané pre všetky typy antidepresív, ale sú obzvlášť charakteristické pre SSRI a MAOI. Tieto príznaky – agitácia, poruchy spánku, zvýšené potenie, gastrointestinálne ťažkosti a bolesť hlavy – môžu pretrvávať až 2 týždne. Takéto príznaky zvyšujú riziko skorého relapsu a môžu negatívne ovplyvniť terapeutickú spoluprácu. Náhle vysadenie liečby TA môže viesť k vzniku cholinergického syndrómu u citlivých pacientov, najmä u starších pacientov a pacientov s neurologickými príznakmi.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]