Antidepresíva

Antidepresíva - skupina psychotropných liekov vrátane syntetických liečiv rôznych chemických štruktúr a liekov prírodného pôvodu (napríklad ľubovník bodkovaný).

Takmer pol storočia klinického použitia antidepresív na ich systematizáciu sa použili rôzne metodologické prístupy.

[1], [2],

Farmakodynamická klasifikácia

Je založená na predstavách o účinkoch, ktoré odrážajú vplyv antidepresív na rôzne neurotransmiterové systémy. Podľa hlavného mechanizmu účinku sú lieky rozdelené do nasledujúcich skupín:

1. Inhibítory presynaptického zachytenia neurotransmiterov.
2. Blokátory ciest metabolickej deštrukcie neuroamínov.
3. Aktivátory spätného vychytávania serotonínu.
4. Antidepresíva s receptorovým mechanizmom účinku.

Táto deľba je pomerne ľubovoľná, pretože odráža iba primárny farmakologický účinok antidepresív. Pre praktickú prácu je dôležité celkové hodnotenie farmakologického profilu prípravku, vrátane primárneho bodu jeho aplikácie a povahy účinku na iné receptory.

Nasleduje popis skupín antidepresív nielen registrovaných v Ruskej federácii, ale aj tých, ktoré sa používajú na zahraničných klinikách. Jeho opis sa uskutočňuje s cieľom informovať praktických lekárov o výhodách a nedostatkoch tohto alebo toho lieku z moderného arzenálu antidepresív.

Zmiešaná klasifikácia antidepresív

Klasifikácia bola vytvorená v polovici minulého storočia a zabezpečila oddelenie liekov do dvoch hlavných skupín: ireverzibilné inhibítory MAO a TA. Mala určitý klinický význam, pretože v tomto štádiu vývoja psychiatrie ukázali, že závažné endogénnej depresie lepšie reagujú na liečbu, tiazidových diuretík, a neurotické depresie účinnejšie vymenovanie inhibítory MAO. Súčasne sa používajú dva princípy separácie liekov, a to ich chemická štruktúra a povaha terapeutického účinku. V súčasnosti má väčší historický význam, aj keď už bol pôvodne identifikovaný, základné princípy následnej diferenciácie antidepresív.

Klasifikácia antidepresív chemickou štruktúrou

V klinickom aspekte je málo informatívny, pretože neposkytuje žiadnu predstavu o účinnosti alebo vedľajších účinkoch antidepresívnej liečby. Má však veľký význam pre syntézu nových činidiel, berúc do úvahy ich stereochemické charakteristiky. Príkladom je izolácia escitalopramu, ktorý spolu s R-enantiomérom vstupuje do molekuly citalopramu. Po odstránení R-citalopramu výkonnejšie nové antidepresívny účinok na spätné absorpcie serotonínu bola získaná, čo vedie k väčšej klinickej účinnosti a lepšiu znášanlivosť v porovnaní s jeho predchodcom. Tvorba tohto produktu sa nechá výskumníci hovoriť o "alosterické modulácie", posilnenie antidepresívny účinok, s vydaním špeciálnej triedy antidepresív - alosterických inhibítory spätného vychytávania serotonínu.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibítory presynaptického zapojenia neuromediátorov

V súčasnosti sú tieto antidepresíva najčastejšie používané v praxi. Prvá hypotéza, vysvetľujúca mechanizmus antidepresívnej aktivity imipramínu ako predchodcu tejto skupiny, odlíšila jeho vplyv na adrenergné systémy. To bolo ďalej rozvinuté v J. Glowinski J. Axelrod (1964), ktorý ukázal, že imnpramin inhibuje spätné vychytávanie noradrenalínu v presynaptických nervových zakončeniach vlákien, čo zvyšuje množstvo neurotransmitera v synaptickej štrbine. Neskôr sa zistilo, že imipramín inhibuje nielen opätovné vychytávanie noradrenalínu, ale aj serotonín.

V rovnakej dobe, pokusy boli vykonané prvé detekciu spojenie medzi klinické účinky a farmakologický profil prvých antidepresív. Bolo navrhnuté, že blokáda spätného vychytávania serotonínu, sprevádzaný jeho akumulácia vedie k zlepšeniu nálady a noradrenalínu blokády koreluje so zvýšenou aktivitou. Avšak na základe počiatočných hypotéz bolo ťažké vysvetliť skutočnosť, že farmakologický účinok (zvýšenie hladiny neurotransmiterov), antidepresíva, dochádza takmer okamžite, a terapeutický účinok sa prejavuje len 2-3 týždňov. Neskôr sa zistilo, že terapeutický účinok antidepresív je spojené tak s spätného vychytávania neurotransmiterov prudkom brzdení jav, ale so zmenou citlivosti na ňom synaptickej receptory. To bol začiatok vývoja adaptívnych hypotéz terapeutický účinok antidepresív. Štúdie preukázali, že chronické užívanie väčšiny antidepresív spôsobuje rad zmien v postsynaptickej membráne, ako je napríklad zníženie hustoty serotonínu 5-NT2- a a2-adrenoceptorov, zvýšenie počtu GABA-ergný receptorov a ďalších. Jedným z nových konceptov predpokladá, že výsledky depresia narušenie neurónových sietí a že antidepresíva práca je zlepšiť informačné procesy v postihnutých sietí. Základom škôd na týchto sieťach je porušením neuroplasticity. Tak sa zdá, že dlhá príjem antidepresív zvyšuje vývoj nových neurónov v hipokampe a iných častí limbického systému mozgu. Tieto pozorovania sú obzvlášť dôležité pre pochopenie príčin zvláštnym pôsobenia antidepresív na miesto určenia, bez ohľadu na typ prípravku: bunkové odozvy s oneskorením vzhľadom k času, čo vysvetľuje, prečo oneskorené odpovede na antidepresívne liečbu.

Po zistení imipramínu bola syntéza nových liekov na ceste k tvorbe liekov s blízkou chemickou štruktúrou, ktoré sa tradične nazývajú tricyklické antidepresíva.

V anglickej a ruskej literatúre existujú rozdiely v terminológii. Tak, v sovietskej literatúry výrazom "tricyklické antidepresíva" (CK), znamená iba antidepresívny Tricyklické štruktúru, zatiaľ čo v anglickej literatúre v skupine T zahŕňa lieky, ako sú tricyklické alebo tetracyklickým štruktúry. Takýto prístup je umelý v určitom rozsahu, pretože lieky, ktoré majú tri- a tetracyklické štruktúru, sa líšia nielen v ich chemickej štruktúry, ale aj na mechanizme pôsobenia. Napríklad tetracyklické antidepresívum mianserín má jedinečný mechanizmus účinku, ktorým sa zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu v dôsledku blokády presynaptické a2-adrenergných receptorov.

V budúcnosti, s akumuláciou skúseností v klinickom použití, vývoj liekov zohľadnil ich selektivitu, t.j. Schopnosť selektívne ovplyvňovať niektoré receptory. Neselektívne inhibítory spätného vychytávania neurotransmiterov.

Klasické tricyklické antidepresíva, v závislosti od počtu metyl skupín na strane dusíka - postranného reťazca, sú rozdelené do sekundárnych a terciárnych amínov. Terciárne amíny zahŕňajú amitriptylín, imipramín a klomipramín; na sekundárne - nortriptylín, desipramín. Predpokladá sa, že terciárne amíny majú väčšiu afinitu k serotonínovým receptorom, zatiaľ čo sekundárnymi amíny - na noradrenergných. Najvyšší účinok na opätovné vychytávanie serotonínu zo skupiny klasických TA je poskytovaný klomipramínom. Všetky prípravky týkajúce sa terciárnych amínov majú približne rovnaký účinok na spätné vychytávanie norepinefrínu. Niektorí autori považujú za vhodné pre výber TA prevažne serotonergný (C-TA), noradrenalínu (H-TA) účinok. Podľa S.N. Mosolova (1995), klinický význam tohto oddelenia je sporná, a to sa týka nielen k tomu, že noradrenergný a serotonínergnú systémy sú úzko prepojené, ale aj s tým, že väčšina z CK postrádajú selektivitu a blokované takmer rovnako presynaptické zachytenie noradrenalínu a serotonín. Potvrdenie tejto skutočnosti a skutočnosť, že terciárne amíny sa metabolizujú v tele na sekundárne amíny. Aktívne metabolity týchto liekov - desipramín, nortriptylín a dezmetilklomipramin prenos ovplyvňujúce noradrenalín, - podieľať sa na celostnej efekt antidepresívum. Preto väčšina tradičných TA sú lieky, ktoré ovplyvňujú opätovné vychytávanie serotonínu a norepinefrínu. Všetci zástupcovia tejto skupiny antidepresív majú veľmi malý vplyv na opätovné vychytávanie dopamínu. Sú súčasne zlúčeniny so širokým neurochemickým profilom a sú schopné spôsobiť rôzne sekundárne farmakodynamické účinky. Môžu mať vplyv nielen na zachytenie monoamínov, ale aj v centrálnych a periférnych cholinergných a2-adrenoceptorov muskarinových typu, a receptory histamínu, to spôsobilo väčšinu z nežiaducich účinkov liečby.

Vedľajšie účinky klasických tricyklických antidepresív sú rôzne.

Vzhľadom k tomu, periférne anticholinergné akcie súvisiace Tá sucho v ústach, mydriáza, zvýšený vnútroočný tlak, ccomodation, tachykardia, zápcha (až paralytický ileus), a zadržiavanie moču.

Z tohto hľadiska sú lieky kontraindikované pri glaukóme, prostatickej hyperplázie. Periférne anticholinergické účinky sú závislé od dávky a po znížení dávky lieku zmiznú.

S centrálnym anticholinergným účinkom týchto antidepresív sa s ich prijatím spája možný vývoj delíria a konvulzívnych záchvatov. Tieto vedľajšie účinky majú tiež vplyv na dávku. Najmä riziko vzniku deliria sa zvyšuje s koncentráciou amitriptylínu v krvi, ktorá presahuje 300 ng / ml a je pravdepodobnejšie, že sa vyskytne, keď koncentrácia dosiahne 450 ng / ml amitriptylínom. Anticholinergické účinky tiež môžu prispieť k rozvoju tachykardie.

Sedatívny účinok je spojený s blokádou týchto antidepresívnych receptorov histamínu H1. Môže sa používať na liečbu porúch spánku spojených s depresiou, ale denná ospalosť často zhoršuje liečbu a spôsobuje, že pacienti majú negatívny vplyv na užívanie liekov. Prípravky so sedatívnym účinkom odporúčajú menovať pacientov s vážnou úzkosťou v prvej r štádiu terapie, ale na neskoršiu nadmernú sedáciu je ťažké primerane posúdiť stav pacienta.

Klasické TA majú výraznejšie kardiotoxicitu, ktorá sa objaví poruchy vedenia v AV uzle a komôr srdca (hininopodobnoe akcie), arytmia, zníženej kontraktility myokardu.

Pri dlhodobom prijímaní klasickej TA môže byť možné zvýšenie chuti do jedla a následné zvýšenie telesnej hmotnosti, čo zvyšuje už vysoké riziko vzniku metabolického syndrómu pri depresii.

Závažným dôvodom, prečo by mal byť veľmi opatrný pri priradení klasickej TA, je frekvencia dokončených samovrážd spojených s predávkovaním liekom. V literatúre existuje priama súvislosť medzi správou týchto liekov a smrteľným výsledkom pokusov o samovraždu.

Vedľajšie účinky terapie spôsobujú opatrnosť pri vymenovaní klasickej TA. Podľa moderných štandardov terapie depresie vyvinutých odborníkmi WHO nie sú tieto lieky prvotriednymi liekmi a ich použitie sa odporúča iba v nemocničnom prostredí z dvoch dôvodov. Po prvé, kvôli veľkému počtu rôznych vedľajších účinkov. Po druhé, pri vymenovaní klasickej TA je potrebná titrácia dávky. Pacienti pred vymenovaním týchto fondov by sa mali podrobiť prieskumu s cieľom vylúčiť klinicky významné somatické poruchy. Vzhľadom na vyjadrený kardiotoxický účinok sa má EKG pred podaním tejto skupiny predpisovať. Pacienti, ktorí majú QT interval dlhší ako 450 ms predstavujú rizikovú skupinu pre komplikácie z kardiovaskulárneho systému, takže použitie týchto látok je nežiaduce; prítomnosť glaukómu alebo adenómu prostaty je tiež kontraindikáciou pre vymenovanie klasickej TA.

SSRI sú skupina liekov, ktoré sú heterogénne v chemickej štruktúre (jednobunkové, dvojitá a multicyklická zlúčenina), ale majú spoločný mechanizmus účinku. Antidepresívna aktivita SSRI bola preukázaná vo veľkom počte kontrolovaných štúdií. SSRI sú široko používané nielen v liečbe depresie, ale aj pre liečbu depresívnych ochorení spektra (obsedantno-kompulzívna, panickej poruchy a fóbie, sociálnej fóbie, atď.). SSRI v klinickej praxi moderného sveta - lieky prvej línie pre depresívnu liečbu. Táto skupina zahŕňa 6 antidepresív; fluoxetín, fluvoxamín, sertralín, paroxetín, citalopram, escitalopram.

Fluoxetín zo všetkých SSRI má najsilnejší inhibičný účinok na 5-HT2c receptory. Inhibícia týchto receptorov ovplyvňuje aktivitu norepinefrínových a dopamínových systémov. Tento vplyv určuje aktivačné vlastnosti lieku, ktoré sú v ňom výraznejšie ako v iných SSRI. Takýto účinok z klinického hľadiska možno charakterizovať ako neurčitý. Na jednej strane môže účinok lieku na receptory 5-HT2c spôsobiť nespavosť, zvýšenú úzkosť, rozvoj stimulácie. Na druhej strane je tento farmakologický účinok žiadúci u pacientov s hypersomniou, inhibíciou a apatanergnou depresiou.

Sertralín, na rozdiel od iných antidepresív tejto skupiny, má schopnosť blokovať vychytávanie dopamínu, ale slabšie, než je inhibícia spätného vychytávania serotonínu. Účinok na spätné vychytávanie dopamínu nastáva, keď sa liek používa vo veľkých dávkach. Výsledkom afinity pre dopamínové receptory je ich schopnosť vyvolať extrapyramidové symptómy. Sertralín je účinný pri liečbe melancholických, dlhotrvajúcich depresií, ako aj psychotickej depresie.

Fluvoxamín má zvláštny klinický účinok, ktorý vysvetľujeme jeho sekundárnymi farmakodynamickými vlastnosťami, a to účinok na receptory D1, ktoré sú spojené so stimuláciou kognitívnej aktivity. Fluvoxamín sa teda môže považovať za liek voľby pri liečbe depresie u starších pacientov sprevádzaný ťažkým kognitívnym poškodením. Navyše prítomnosť pozitívneho účinku na kognitívne procesy a pamäť spôsobuje, že je vhodné ho použiť u pacientov, ktorí sa venujú duševnej práci.

Paroxetín - najúčinnejší inhibítor spätného vychytávania serotonínu, okrem toho, že je silnejší ako ostatné SSRI inhibujú spätné vychytávanie norepinefrínu. Tento účinok v paroxetíne nie je taký výrazný ako v TA (amitriptylín). Liek v porovnaní s inými SSRI má tiež najväčšiu afinitu k muskarínovým receptorom. Preto pri používaní paroxetínu sa častejšie zaznamenávajú zápcha, retencia moču a tendencia k zvýšeniu telesnej hmotnosti. Okrem toho má silnejší sedatívny účinok ako iné, ktoré môžu byť použité na liečbu pacientov s ťažkou úzkosťou.

Citalopram má najväčšiu afinitu k histamínovým receptorom H1 v porovnaní s inými SSRI. Afinita liečiva pre receptory Hl je napríklad viac ako 100-krát väčšia ako afinita fluvoxamínu. To súvisí so schopnosťou citalopramu zvýšiť túžbu po sacharidoch a tým prispieť k rozvoju obezity.

Escitalopram - aktívny S-enantiomér citalopramu. Escitalopram je vlastné, a trochu iná ako iných serotonergných antidepresív, mechanizmus účinku: to ovplyvňuje nielen primárna väzobné miesto-transportných proteínov serotonínu, ale tiež sa sekundárnym (alosterické) mieste, čo má za následok rýchlejšie a výkonnejšie a pretrvávajúce blokáda spätného vychytávania serotonínu v dôsledku modulačného účinku alosterickej väzby. Súčasne escitalopramu, vyznačujúci sa tým nižšiu afinitu k H1-receptory, v porovnaní s citalopramom.

Vedľajšie účinky SSRI súvisia s účinkom na serotonínový pohon. Serotonínové receptory sú široko zastúpené v centrálnom a periférnom nervovom systéme, ako aj v orgánoch a tkanivách (hladké svaly priedušiek, gastrointestinálny trakt, cievne steny atď.). Medzi najčastejšie nežiaduce účinky - Poruchy tráviaceho traktu: nevoľnosť, niekedy vracanie, hnačka (v dôsledku nadmernej stimulácie 5-HT3 receptora serotonínu subtypu 3). Tieto poruchy sú veľmi často (v 25-40% prípadov) vyskytujúce sa v počiatočných štádiách liečby a sú prechodné. Na zníženie pravdepodobnosti ich výskytu sa odporúča začať liečbu s nízkymi dennými dávkami liekov s následným zvýšením o 4-5 dní liečby.

Excitácia serotonínových receptorov môžu byť sprevádzané tras, hyperreflexia, poruchy koordinácie, dyzartria, bolesť hlavy. Približne 30% pacientov, u pacientov užívajúcich SSRI (najmä paroxetín, sertralín), naznačuje, že sexuálna dysfunkcia, prejavuje v oslabení erekcie, oneskorenie ejakulácie, čiastočné alebo úplné anorgazmia, čo často vedie k nedostatočnému odmietnutie pokračovať v liečbe. Tieto nežiaduce javy sú tiež závislé od dávky a ak sa objavia, odporúča sa zníženie dávky.

Najnebezpečnejšou komplikáciou liečby s týmito antidepresívami je "serotonínový syndróm". Podľa S.N. Mosolova a kol. (1995), počiatočné prejavy serotonínového syndrómu postihujú hlavne gastrointestinálne a nervové systémy tela. Spočiatku, tam sú víriace, kŕče v bruchu, nadúvanie, hnačka, nevoľnosť, niekedy vracanie a ďalšie hnačkové jav. Neurologické príznaky patrí extrapyramídové symptómy (trasenie, dyzartria, nepokoj, svalový hyper-), hyperreflexia a mioklonicheskpe zášklby, ktorý zvyčajne začína nôh a šíri po celom tele. Môžu sa vyskytnúť pohybové poruchy vo forme ataxie (detekcia pomocou vzoriek). Hoci sérotonínergnej antidepresíva nemajú prakticky žiadny vplyv na kardiovaskulárny systém, a dokonca môže spomaliť srdcovú frekvenciu, vývoj serotonínového syndrómu je často pozorovaná tachykardia zvýšený krvný tlak.

Pri vážení Celkový stav mnoho pacientov rozvíjať maniakonopodobnoe stave (nepliesť s prípadným inverzie vplyv) s letom nápadov, zrýchlil nezreteľná reč, poruchy spánku, hyperaktivita, a niekedy zmätenosť a dezorientácia príznakov. Záverečná fáza serotonínového syndrómu je veľmi podobný obraz NSA: ostro zvýšenie telesnej teploty, je nadmerné potenie, ako maska tvár, jeho mastnosť. Smrť pochádza z akútnych kardiovaskulárnych porúch. Takéto malígny Samozrejme je extrémne zriedkavé (popísané konkrétne prípady Kombinácia SSRI a MAOI), ale typické gastrointestinálne a neurologické ochorenie, ktoré sa často vyskytujú pri kombinovanej terapie serotonínergnú lieky, a, v kombinácii s inhibítormi MAO, podľa niektorých zdrojov, - takmer polovica pacientov.

V prípade, že serotonínový syndróm okamžite odstrániť liek a pacient antiserotoninovym menovať látky: beta-blokátory (propranolol), benzodiazepíny a iné.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu a serotonínu sa tiež nazývajú lieky s dvojaktívnym účinkom. To sú prostriedky, ktorých mechanizmus účinku, podobne ako klasický TA, je spojený so schopnosťou inhibovať opätovné vychytávanie dvoch neurotransmiterov, ale sú v bližšom s SSRI v profile znášanlivosti. V klinických štúdiách sa osvedčili ako antidepresíva s výraznou tymoanaleptickou aktivitou.

Venlafaxín nemá žiadnu afinitu k receptorom M-cholino, a-adreno alebo H1. Má široký terapeutický rozsah. Blokáda opätovného príjmu serotonínu a norepinefrínu závisí od dávky. Pri použití vysokých dávok lieku existuje riziko zvýšenia krvného tlaku. Pri zrušení venlafaxínu sa často vyskytuje abstinenčný syndróm.

Duloxetín, podobne ako venlafaxín, nemá významnú afinitu k M-cholínovým, a-adrenovým alebo p-receptorom. Vplyv na prenos noradrenalínu výrazne prevyšuje iné lieky tejto skupiny. Silný vplyv na výmenu noradrenalínu určuje menej priaznivý profil znášanlivosti venlafaxínu v porovnaní s SSRI kvôli nebezpečenstvu útokov tahikaridii a zvyšuje krvný tlak.

Milnacipran má silnejší účinok na noradrenalínu prenosu, než serotonínu. Najnižšia dávka (50 mg / deň) milnacipran pôsobí ako selektívny inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu, avšak pri vyšších dávkach sa pripojí serotonínergnú účinok. Rovnako ako ostatné inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, milnacipran nemá žiadnu afinitu k M-holino-, a-adrenergné alebo H1-receptory, a ďalšie. Tým, vedľajší účinok profil SSRI milnacipranu sa nachádza v blízkosti, ale častejšie zaznamenané závraty, potenie a retenciu močenie.

Blokátory ciest metabolizmu neuroamínov (inhibítory monoaminooxidázy)

MAO - špecifický enzým, ktorý katalyzuje oxidatívny deaminácii monoamínov, hrá kľúčovú úlohu v metabolizme a inaktivácie serotonínu, norepinefrínu a dopamínu v časti. Mechanizmus účinku inhibítorov monoaminooxidázy spočíva v blokáde tohto enzýmu, čo vedie k pomalší metabolickej degradácii neurotransmiterov, monoamínov sa zvyšujúce intracelulárny a presynaptického uvoľnenia. Účinok inhibície sa prejavuje jediným užívaním liekov. Inhibítory MAO tiež spôsobiť deaminácii beta-fenyletylamín, dopamín, tyramínu, do tela s jedlom. Porušenie deaminácia tyramín neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi MAO dochádza k tzv syra (alebo tyramínu) syndróm sa prejavuje vývoj hypertenznej kríze pri konzumácii potravín bohatých na tyramín (syr, smotanu, údené, fazuľa, pivo, káva, červené víno, droždie, čokoláda, hovädzia a kuracia pečeň atď.). Keď inhibítory použitie neselektívne ireverzibilné MAO tieto potraviny z jedálnička vylúčiť.

Inhibítory MAO sú rozdelené do dvoch skupín:

• neselektívne ireverzibilné inhibítory MAO (nialamid);
• selektívne reverzibilné inhibítory MAO (pyrolindol, moklobemid, befol, tetryndol).

Klinická skúsenosť potvrdila, závažnosti a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky ireverzibilných inhibítorov MAO (hepatotoxicity, zosilnenie tyramín presorických účinkov), spojené s predĺžením, za rozšírenie alebo prijímanie ireverzibilné inhibíciu enzymatickej aktivity, požadoval odmietnutie široké uplatnenie prostriedkov tejto série. V súčasnosti sa považujú len za lieky druhého radu.

Selektívne reverzibilné inhibítory MAO majú vysokú antidepresívnu aktivitu, dobrú znášanlivosť a nižšiu toxicitu. Sú považované za účinné ako TA a SSRI, ale o niečo menej účinné ako ireverzibilné inhibítory MAO. Medzi vedľajšie účinky týchto liekov je potrebné zaznamenať rozmazanú suchosť v ústach, tachykardiu, dyspeptické javy; V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť závraty, bolesť hlavy, úzkosť, nepokoj a alergické reakcie kože. Vysoké riziko serotonínového syndrómu, kombinácia MAO inhibítory iných antidepresív, ktoré zvyšujú hladinu serotonínu - SSRI, TA špecifická sérotonínergný antidepresíva. Aby sa zabránilo rozvoju závažných nežiaducich účinkov musí nasledovať v intervale sérotonergických liečiv, ktorá závisí na polčasu lieky sa používajú, ale aspoň 2 týždne pred a po podaní ireverzibilnými inhibítormi MAO. Pri použití inhibítorov MAO po podaní fluoxetínu sa interval bez liečby zvýši na 4 týždne. S vymenovaním serotonergných liekov po reverzibilnom inhibítoru MAO moklobemidu sa môže skrátiť na 3 dni. Obmedzenia stravovania produktov obsahujúcich tyramín pri použití reverzibilných inhibítorov MAO nie sú také prísne, ale závisia od dávky lieku. Ak sa teda moklobemid používa v dávkach nad 900 mg / deň, riziko interakcií s tyramínom sa stáva klinicky významným.

Pirlindol (pyrazidol) je domáce antidepresívum vyvinuté spoločne farmakológmi a psychiatrami Výskumného ústavu psychiatrie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pred viac ako 30 rokmi. Už takmer dvadsať rokov sa liek úspešne používa na liečbu depresie až do okamihu, kedy v dôsledku ekonomickej situácie bola jej výroba prerušená. Po desaťročnej prestávke sa výroba obnovila v roku 2002.

Táto droga je jedným z prvých zástupcov selektívnych reverzibilných inhibítorov MAO. Podľa svojej chemickej štruktúry patrí do skupiny štyroch cyklických antidepresív. Pirlindol zistí pôvodné mechanizmus pôsobenia, a zároveň má schopnosť inhibovať aktivitu a MAO blokovať dráhu metabolických zničenie monoamínov selektívne dezaminiruya serotonínu a adrenalín. Týmto spôsobom, pôsobiacim na známe neurochemické mechanizmy nástupu depresie, liek realizuje svoje antidepresívne vlastnosti.

Pirlindol sa rýchlo vstrebáva, absorpcia sa spomaľuje príjem potravy. Biologická dostupnosť je 20-30%. Viac ako 95% liečiva sa viaže na proteíny krvnej plazmy. Hlavná cesta metabolizmu je renálna. Farmakokinetika pyrolindolu nepreukazuje lineárnu dávkovú závislosť. Polčas rozpadu sa pohybuje od 1,7 do 3,0 h.

Výsledky vedeckého výskumu v prvých dvoch desaťročiach po vytvorení pyrolindolu ukázali významnú originalitu drogy. V týchto štúdiách sa preukázala nespochybniteľná účinnosť pyrolindolu vzhľadom na depresívne symptómy, preukázal sa rýchly nástup terapeutického účinku a vysoká bezpečnosť; aplikácie. Pirlindol nie lepšie ako antidepresíva Aj výroba energie timoanalepticheskogo nárazu a dokonca aj nižšie ako na ne, ale vykazovali určitú výhodu vzhľadom k tomu, že nepôsobí exacerbácii psychotických symptómov, rozrušených a inverzie vplyv. Účinok aktivujúce pirlindola charakterizovaných jemnejší efekt príznakov letargia a adinamii, neviedla k zvýšeniu úzkosti, nepokoj a napätie. Jednomyseľne uznali široké spektrum terapeutického účinku lieku na prejavy depresie, v súvislosti s ktorými bol pyrinol nazývaný drogou univerzálneho a vyváženého účinku. Najzaujímavejšie rys antidepresívneho účinku bolo pirlindola kombinovanej aktivačný a súčasne proti úzkosti účinok v neprítomnosti gipersedatsii, ospalosť a zvýšenú letargia, o ktorej je známe, že je charakteristický tiazidových diuretík. Značná absencia ostrého rozdelenia medzi aktiváciou a anxiolytickým účinkom pyrolindolu spôsobila harmonický terapeutický účinok na príznaky depresie. Na začiatku klinickej štúdie lieku sa pozoroval jeho účinok závislý od dávky. Použitie liečiva v malých a stredných dávkach (75 až 125 mg / d) identifikovať jasnejšie jeho aktivačné kroky, so zvyšujúcou sa dávky (až do 200 mg / deň alebo vyšší) bol evidentnejšie Anxiolytický účinok komponentov.

Návrat pirlindola do klinickej praxe potvrdila svoj význam a možnosť súťažiť s novšími antidepresívami, pretože v podstate v neprítomnosti anticholínergných vedľajších účinkov, pomerne vysokú účinnosť a dostupnosť. Z hľadiska klinického lekára čelí voľbe antidepresívum v konkrétnej klinickej situácii, je dôležité, aby pirlindol má svoju terapeutickú výklenok, kde sú hranice výrazne zvýšené vzhľadom k tomu, že sa stali väčšou pravdepodobnosťou identifikovať depresie miernej a strednej intenzity s atypickou obrazom a porušovanie prevalencia trevozhnoipohondricheskih v ich štruktúra. Liečba týchto chorôb sú zapojené do rozšírené a psychiatrov a internistov. Vymenovanie pirlindola úplne oprávnené a prináša najväčší efekt v fuzzy, jasne určených alebo nedostatočne polymorfné depresívnych syndrómov, rovnako ako nestabilné štáty, ktoré majú výkyvy v hĺbke a variabilitou konštrukčných prvkov depresie.

V súčasnosti uskutočnených štúdiách bola psychofarmakologická aktivita pyrolindolu hodnotená z pohľadu pozitívnej a negatívnej účinnosti v pochopení AB. Smulevich (2003). Je ukázané, že pri liečbe psychotických hladiny depresie pirlindol vykazuje významnú účinnosť v depresii s prevahou pozitívnej účinnosti (životne dôležité, a alarmujúce senesto-hypochondriální príznaky). Depresia s negatívnou účinnosťou (apatoaddynamická depersonalizácia) výrazne reagovala na liečbu pyrindolom.

Okrem použitia preparát v General Psychiatry ukázali, že pirlindol môžu byť s výhodou použité na úľavu od afektívnych porúch súvisiacich najrozmanitejšie patológiu vnútorných orgánov, ako je napríklad pri liečbe vegetatívny a somatized priehlbinami. Bola dokázaná dobrá znášanlivosť lieku v kombinácii psychickej a somatickej patológie a možnosti kombinácie so základnou liečbou. Liečivo nemá kardiotoxicitu, neovplyvňuje hladinu krvného tlaku, srdcovú frekvenciu, nespôsobuje ortostatickú hypotenziu a detekuje ochranné vlastnosti hypoxie tkaniva spôsobenej poruchami obehu. Je potrebné poznamenať, že pylinol neprichádza do klinicky významnej interakcie s hlavnými kardiotropnými látkami používanými pri liečbe koronárnych ochorení srdca.

Pirlindolom Liečba je zvyčajne sprevádzané vývojom klinicky významných nežiaducich účinkov alebo sú veľmi zriedkavé v porovnaní s stretnúť počas užívania tiazidových diuretík a ireverzibilnými inhibítormi MAO. Zvyčajne nie sú pozorované ortostatická hypotenzia a srdcové arytmie. Odchýlky v genitálnej oblasti nie sú charakteristické pre niektoré antidepresíva. Takéto cholinolytické účinky, ako je ospalosť a sedácia, sú veľmi zriedkavé. Súčasne vymenovanie pirlingolu zvyčajne nevedie k zvýšeniu alebo rozvoju nespavosti a agitácie, zriedka spôsobuje gastrointestinálne poruchy. Pyrindol nie je kompatibilný s inými inhibítormi MAO, vrátane liekov s podobnou aktivitou (furazolidón, prokarbazín, selegilín). Pri kombinácii s pyrolidónom s adrenomimetikami a výrobkami obsahujúcimi tyramín je možné zvýšiť tlakový účinok. Je nežiaduce súčasne užívať pyrolindol a hormóny štítnej žľazy kvôli riziku vzniku hypertenzie. Pirlingol má schopnosť zvýšiť účinok analgetík. Aplikácia pirlindola súbežne s tiazidových diuretík a SSRI je nežiaduce, pretože to môže spôsobiť príznaky serotonergického hyperaktivity, ale okamžite nechá svoj účel po zrušení pirlindola. Bolo zistené, že piracetam zintenzívňuje pôsobenie pyrolindolu, ako aj ďalšie antidepresíva, ktoré môžu byť dôležité v taktike protizávislej terapie depresie. V kombinácii s diazepamom pirlindola oslabuje sedatívne účinky diazepamu bez zníženia jej anxiolytický účinok, s vlastnosťami, diazepam antikonvulzíva ešte zosilnený. Táto interakcia pyrolindolu s diazepamom sa môže použiť na zníženie vedľajších účinkov benzodiazepínovej terapie.

Pirlindol sa predpisuje perorálne v tabletách s hmotnosťou 25 alebo 50 mg. Počiatočné denné dávky sú 50 až 100 mg, zvyšovanie dávky sa postupne uskutočňuje pod kontrolou klinického účinku a tolerovateľnosti do 150 až 300 mg / deň. Pri liečbe miernych až stredne ťažkých depresií je zvyčajne dostačujúca denná dávka od 100 do 200 mg a pri závažnejších depresívnych stavoch sa dávka lieku môže zvýšiť na 250 až 300 mg / deň. Maximálna denná dávka je 400 mg. Rozsudok o účinnosti liečby sa môže vykonať po 3-4 týždňoch prijatia. Ak sa dosiahne pozitívny výsledok, preventívna liečba by mala pokračovať 4 až 6 mesiacov. Zrušenie lieku sa vykonáva po postupnom znížení dávky v priebehu mesiaca pod kontrolou duševného stavu, aby sa zabránilo vzniku abstinenčného syndrómu s autonómnymi symptómami (nevoľnosť, anorexia, bolesť hlavy, závrat).

Toxikologické štúdie preukázali, že neexistujú žiadne toxické toxické účinky pyrrolindolu ani po dlhšom používaní dávok, ktoré presahujú terapeutické dávky. Neboli klinicky významné mutagénne, karcinogénne a klastogénne (indukcie chromozomálnych aberácií).

Úspešná minulá skúsenosť s použitím pyrolindolu, reprodukovaná v moderných štúdiách, potvrdzuje potrebu jeho použitia pri liečbe širokej škály depresií vo všeobecnej psychiatrii a somatickej medicíne.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivátory spätného vychytávania serotonínu

Do tejto skupiny patrí tianeptín (koaxil), ktorý je chemickou štruktúrou TA, ale má špeciálny mechanizmus účinku. Ako je známe, všetky klinicky účinné antidepresíva spôsobujú zvýšenie koncentrácie neurotransmiterov, najmä serotonínu, v synaptickom priestore tým, že inhibujú ich opätovné vychytávanie, t.j. Majú aktivitu serotoninázy. Tianeptín stimuluje záchvat serotonínu, a preto má serotonín-negatívnu aktivitu. Okrem toho sa nedávno objavil nový pohľad na mechanizmus tianeptínu. Bolo navrhnuté, že má neuroprotektívne účinky, ktoré zvyšujú antidepresívnu aktivitu tohto lieku. Takže zmeny v neurogenéze a neuroplasticite, napríklad v hipokampe, môžu hrať významnú úlohu v účinnosti tohto antidepresíva. Podľa experimentálnych údajov vykazuje tianeptín farmakologické vlastnosti charakteristické pre antidepresíva. Klinické štúdie vrátane výsledkov porovnávacích multicentrických štúdií poukazujú na účinnosť tianeptínu pri liečbe neurotických a hypopsychotoxických depresií. Je tiež známe, že liek má anxiolytickú aktivitu. Výhody tianeptínu zahŕňajú jeho vysokú bezpečnosť. Neprináša vedľajšie účinky kognitívnych, psychomotorických kardiovaskulárnych porúch, porúch spánku, sexuálnej dysfunkcie a neovplyvňuje telesnú hmotnosť.

Aktivátory spätného vychytávania serotonínu

Mechanizmus účinku	Liečivo
A2-adrenoceptorový antagonista	Mianserín
Noradrenergné a špecifické serotonergné antidepresíva	Mirtazapín
Antagonistov receptora 5-HT3 a agonistu receptora melatonínu-1	Agomelatínu

Mianserin (štyroch cyklických antidepresív) má jedinečný mechanizmus účinku, ktorý predstavuje zvýšenie uvoľňovania norepinefrínu v dôsledku blokády presynaptických a2-adrenergných receptorov. Tieto receptory, ktoré stimulujú intrasynaptický norepinefrín, v bežnom stave znižujú uvoľňovanie iónov vápnika a tým znižujú uvoľňovanie norepinefrínu závislého od vápnika. Mianserín blokovaním presynaptických a2-adrenergných receptorov zvyšuje koncentráciu intra-neuronálneho vápnika, čo zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu. Mianserin má antidepresívny účinok sprevádzaný účinkami proti úzkosti a sedácii. Charakteristické vedľajšie účinky mianserínu, ako je ortostatická hypotenzia a sedácia, sú spojené s účinkom lieku na receptory al-adreno a H1-histamínu v mozgu.

Mirtazapín (štyri cyklické zlúčeniny) je noradrenergický špecifický serotonergický antidepresív. Mechanizmus účinku lieku je pomerne zložitý. Blokovanie a2-adrenoreceptorov zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu, čo vedie k zvýšeniu noradrenergnej neurotransmisie. Zvýšenie prenosu serotoninovoy nastáva prostredníctvom dvoch mechanizmov. Po prvé, vplyv lieku na alfa-adrenoreceptory, ktoré sa nachádzajú na telách buniek serotonergných neurónov. Stimulácia týchto receptorov vedie k zvýšeniu rýchlosti uvoľňovania serotonínu. Ďalší mechanizmus účinku mirtazapínu je spojený s účinkom na a2-adrenoreceptory umiestnené na termináloch serotonergných neurónov. Droga zabraňuje inhibičný účinok noradrenalínu v označených vplyvy sérotonínergný prenos miernu afinitu pre receptory histamínu lieku, pričom, keď sa môže príjem spôsobiť ospalosť a zvýšená chuť do jedla.

Nie je to tak dávno, vyvinutá agomelatína funguje súčasne ako agonista receptora melatonínu-1 a ako antagonista receptorov 5-HT2c. Výsledky predbežných štúdií potvrdzujú, že tento liek má anxiolytickú aktivitu a je schopný urýchliť resynchronizáciu cirkadiánneho rytmu.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinická klasifikácia antidepresív

Izolácia indikácií diferencovaného predpisovania antidepresív na základe hodnotenia klinickej štruktúry je dôsledkom početných prác domácich psychiatrov.

úzkosť a zmätok - je založený na separáciu antidepresív s využitím klinické údaje sú dve dôležité zložky depresívnymi afekty boli pôvodne položené. Tak, amitriptylín považovaný za liek s prevažne útlm, a imipramín sa týka činidla, aktivujúce pacienta. Takýto prístup nie je bez jeho realizovateľnosti a doteraz používané pri zoskupovaní antidepresíva. Príkladom je klasifikácia navrhovaná S.N. Mosolova (1996), v ktorom sú lieky sú rozdelené do troch skupín: ktoré majú sedatívne, aktivačných a vyvážené akcie. Účelnosť tohto prístupu je oddelenie klinickej "ciele" na účely konkrétneho lieku. Avšak, podľa AC Avedisovoy (2005), táto separácia je dosť sporná, pretože umožňuje jeden a ten istý antidepresívny účinok je videný ako terapeutické činidlo alebo ako strany v závislosti na situácii. Tak, ukľudňujúce a sedatívne účinok (zníženie úzkosti, zlepšenie spánku), môže byť považované za terapeutické u niektorých pacientov, a ako vedľajší (ospalosť, letargia, strata koncentrácie) - druhý, a aktivačného účinku - ako terapeutického (zvýšenie aktivity, zníženie astenických prejavov) alebo obe strany (podráždenosť, vnútorný stres, úzkosť). Navyše táto systematizácia nerozlišuje medzi sedatíva a anxiolytický účinky antidepresív. Zatiaľ, mnoho antidepresíva novej generácie - SSRI, selektívne spätného vychytávania serotonínu stimulanciá - prakticky zbavené sedatívne účinky, ale majú výrazný anxiolytický účinok.

Nepochybne je vývoj a systematizácia antidepresív so zapojením klinických údajov dôležitou oblasťou v klinickej psychiatrii. Skutočnosť, že takmer všetky použité antidepresíva (prvé a nasledujúce generácie), ktoré nepresahujú 70%, sa však do dnešného dňa opakovane potvrdzuje. To je pravdepodobne spôsobené tým, že depresia je patogénne heterogénny stav.

V posledných rokoch sa uskutočňuje práca zameraná na prideľovanie diferencovaných indikácií na vymenovanie antidepresív, berúc do úvahy patogenetické vlastnosti rôznych zložiek depresívneho stavu. Terapia nemelancholickej depresie sa preto odporúča začať pomocou SSRI. Pri registrácii melancholickej depresie je potrebné použiť lieky s duálnym mechanizmom účinku alebo TA.

Pri psychotickej depresii je potrebné rozšíriť receptorový účinok a predpisovať činidlá, ktoré ovplyvňujú prenos dopamínu, t.j. Je potrebné kombinovať antidepresíva s antipsychotikami alebo používať antidepresíva, ktoré ovplyvňujú prenos dopamínu. Tento prístup, samozrejme, na overenie jeho účinnosti si vyžaduje špeciálne klinické štúdie, ale zdá sa, že je sľubné na vytvorenie klinickej alebo dokonca patogénnej klasifikácie.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Zrušenie antidepresív

Náhle prerušenie liečby môže viesť k abstinenčným príznakom, ktoré boli opísané pre všetky typy antidepresív, ale sú obzvlášť bežné v SSRI a inhibítoroch MAO. Tieto príznaky - agitovanosť, poruchy spánku, nadmerné potenie, nepríjemné gastrointestinálne pocity a bolesť hlavy - môžu trvať až 2 týždne. Takéto príznaky zvyšujú riziko skorého relapsu a môžu nepriaznivo ovplyvniť terapeutické spojenectvo. Náhle prerušenie liečby TA môže viesť k cholinergickému syndrómu u citlivých pacientov, najmä u starších pacientov a pacientov s neurologickými príznakmi.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],