Antifosfolipidový syndróm - Príčiny a patogenéza

Príčiny antifosfolipidového syndrómu nie sú známe. Najčastejšie sa antifosfolipidový syndróm vyvíja pri reumatických a autoimunitných ochoreniach, najmä pri systémovom lupus erythematosus. Zvýšené hladiny protilátok proti fosfolipidom sa pozorujú aj pri bakteriálnych a vírusových infekciách (streptokoky a stafylokoky, Mycobacterium tuberculosis, HIV, cytomegalovírus, vírusy Epstein-Barrovej, hepatitída C a B a iné mikroorganizmy, hoci trombóza sa u takýchto pacientov vyvíja zriedkavo), pri malígnych novotvaroch a pri užívaní určitých liekov (hydralazín, izoniazid, perorálne kontraceptíva, interferóny).

Antifosfolipidové protilátky sú heterogénnou populáciou protilátok proti antigénnym determinantom negatívne nabitých (aniónových) fosfolipidov a/alebo proti plazmatickým proteínom viažucim fosfolipidy (kofaktory). Rodina antifosfolipidových protilátok zahŕňa protilátky, ktoré spôsobujú falošne pozitívnu Wassermanovu reakciu; lupus antikoagulant (protilátky, ktoré predlžujú čas zrážania krvi in vitro v testoch koagulácie závislých od fosfolipidov); protilátky, ktoré reagujú s kardiolipínom aPL a inými fosfolipidmi.

Interakcia protilátok s fosfolipidmi je komplexný proces, v ktorom zohrávajú ústrednú úlohu kofaktorové proteíny. Z plazmatických kofaktorových proteínov, ktoré viažu fosfolipidy, je najznámejší beta _2- glykoproteín 1 (beta ₂ GP-I), ktorý má antikoagulačné vlastnosti. Počas interakcie beta ₂ GP-I s fosfolipidmi membrán endotelových buniek a krvných doštičiek sa tvoria „neoantigény“, s ktorými reagujú cirkulujúce protilátky proti fosfolipidom, čo vedie k aktivácii krvných doštičiek, poškodeniu cievneho endotelu so stratou jeho antitrombogénnych vlastností, narušeniu procesov fibrinolýzy a potlačeniu aktivity proteínov prirodzeného antikoagulačného systému (proteíny C a S). U pacientov s antifosfolipidovým syndrómom sa teda pozoruje pretrvávajúca aktivácia hemostázového systému, ktorá sa vyvíja v dôsledku zvýšenej aktivity protrombotických a depresie antitrombotických mechanizmov a vedie k recidivujúcej trombóze.

Na vysvetlenie príčiny vzniku trombózy u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom bola navrhnutá hypotéza „dvojitého úderu“. Podľa nej cirkulujúce protilátky proti fosfolipidom („prvý úder“) podporujú hyperkoaguláciu, čím vytvárajú predpoklady pre vznik trombózy, a tvorba trombov je indukovaná ďalšími faktormi („druhý úder“), ktoré sa považujú za lokálne trombotické mechanizmy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfológia antifosfolipidového syndrómu

Morfologický obraz nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom je charakterizovaný kombináciou akútnych a chronických vazookluzívnych zmien.

• Akútne zmeny sú reprezentované trombotickou mikroangiopatiou s fibrínovými trombom v glomerulárnych kapilárach a preglomerulárnych cievach, ktorá sa pozoruje iba u 30 % biopsií obličiek pacientov s nefropatiou spojenou s antifosfolipidovým syndrómom.
• Takmer vo všetkých biopsiách sa nachádzajú určité známky chronických zmien. Patria sem arterioskleróza a arterioloskleróza intrarenálnych ciev, fibrózna hyperplázia intimy interlobulárnych artérií a ich vetiev v dôsledku proliferácie myofibroblastov, ktoré nadobúdajú vzhľad „cibuľovej šupky“, organizujúce sa tromby s príznakmi rekanalizácie alebo bez nich (pozri „Trombotická mikroangiopatia“). Kombinácia akútnych a chronických zmien v biopsii obličiek odráža recidívu tvorby trombov v cievnom riečisku obličiek a naznačuje možnosť vzniku akútnej trombotickej mikroangiopatie u pacientov s chronickou vazookluzívnou patológiou.

Hlavné morfologické zmeny pri nefropatii spojenej s antifosfolipidovým syndrómom

Lokalizácia	Prudké zmeny	Chronické zmeny
Gule gulí	Expanzia mezangia Mezangiolýza Kolaps kapilárnych slučiek Zvrásnenie bazálnych membrán Dvojslučkové membrány Subendotelové depozity Intrakapilárna trombóza Infarkt srdca	Zhrubnutie bazálnej membrány Retrakcia kapilárneho zväzku Rozšírenie priestoru kapsuly Bowmanovej lode Ischémia kapilárnej slučky Segmentálna alebo globálna glomeruloskleróza
Tepny, arterioly	Čerstvé okluzívne tromby Edém a endoteliálna degenerácia Mukoidný opuch subendotelu Nekróza	Organizujúce sa tromby Rekanalizácia trombov Mikroaneuryzmy Subendotelová fibróza Koncentrická hyperplázia intimy a svalovej vrstvy Proliferácia myofibroblastov Difúzna fibróza

V dôsledku progresie trombotickej mikroangiopatie sa vyvíja fibrózna oklúzia postihnutých ciev s výskytom v najzávažnejších prípadoch ložísk ischemickej atrofie kôry v oblasti týchto ciev. V ložiskách kortikálnej ischémie sa odhaľuje celý komplex zmien vo všetkých prvkoch renálneho parenchýmu: masívna intersticiálna fibróza, tubulárna atrofia, vaskulárna oklúzia v dôsledku fibróznej hyperplázie intimy a/alebo organizujúcich sa trombov (menej často čerstvých trombov). Glomeruly sú zmenšené, sklerotické, zhromaždené v skupinách alebo naopak cysticky zväčšené, bez kapilárnych slučiek alebo majú výraznú retrakciu kapilárneho zväzku. Charakteristickým znakom morfologického obrazu nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom je prítomnosť sklerotických a „pseudocystických“ glomerúl v jednej biopsii.

Kombinácia arteriosklerózy, fibróznej hyperplázie cievnej intimy a fokálnej atrofie kôry, ako aj intersticiálnej fibrózy s tubulárnou atrofiou, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť trombotickej mikroangiopatie, umožňuje s vysokou pravdepodobnosťou predpokladať diagnózu nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom. Trombotická mikroangiopatia je teda iba morfologickým ekvivalentom akútneho priebehu trombotického procesu v intrarenálnych cievach. Pojem „nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom“ zahŕňa trombotickú mikroangiopatiu, ale nie je na ňu obmedzený.

Spolu s vazookluzívnymi zmenami vo vzorkách biopsie obličiek s antifosfolipidovým syndrómom sa často pozoruje dvojité kontúrovanie bazálnej membrány glomerulárnych kapilár, niekedy - obraz fokálnej glomerulosklerózy. Imunohistochemické vyšetrenie odhaľuje usadeniny fibrínu v stenách ciev a glomeruloch, v niektorých prípadoch kombinované s usadeninami C3 zložky komplementu a IgM v intime artérií.