Antiretrovírusová liečba

Rozhodnutie o začatí antiretrovírusovej liečby by malo byť prijaté spoločne lekárom a pacientom. Pred predpísaním antiretrovírusovej liečby je v každom prípade potrebné vykonať klinické a laboratórne vyšetrenie pacienta, určiť klinické indikácie a kontraindikácie, vyhodnotiť laboratórne parametre a na základe získaných údajov vypracovať prijateľný liečebný režim. Je mimoriadne dôležité vykonať s pacientom psychologickú prípravu, aby sa zabezpečilo prísne dodržiavanie zvoleného režimu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretrovírusová liečba: indikácie

Antiretrovírusová liečba by sa mala začať na základe laboratórnych nálezov a zmeny v liečbe by mali byť založené na monitorovaní parametrov, ako je plazmatická HIV RNA (vírusová záťaž) a počet periférnych CD4+ T-buniek. Tieto testy sú nevyhnutné na posúdenie replikácie vírusu, imunitného stavu pacienta a rizika progresie ochorenia. Vírusová záťaž sa spočiatku stanovovala len na prognostické účely; dnes slúži aj ako test na posúdenie výsledkov liečby pacientov. Početné pozorovania naznačujú zlepšenie klinických výsledkov (zníženie úmrtnosti a progresie do AIDS) so zníženou vírusovou záťažou.

Medzinárodná spoločnosť pre AIDS usporiadala v Spojených štátoch mimoriadne stretnutie o antiretrovírusovej liečbe u dospelých, pričom zohľadnila konsenzus z decembra 1999. Toto stretnutie v porovnaní s odporúčaniami z roku 1995 poskytlo podrobnejšie informácie o monitorovaní počas liečby, pričom zohľadnila definíciu rezistencie.

Okrem toho sa zohľadnil vznik nových antiretrovírusových liekov, najmä efavirenzu, abakaviru a amprenaviru, čo poskytlo dôvod na revíziu predchádzajúcich odporúčaní. Podľa revidovaných odporúčaní je antiretrovírusová liečba indikovaná pacientom:

• s hladinami HIV RNA nad 30 000 kópií/ml,
• hladina CD4 lymfocytov 350/ml,
• Liečba sa môže odporučiť aj pacientom s hladinou HIV RNA od 5 000 do 30 000 kópií/ml a hladinou CD4 lymfocytov medzi 350 a 500 x 106 ^/ l,
• Terapia sa môže považovať za indikovanú aj v prípade, že počet CD4 lymfocytov je vyšší ako 500 x 10'7L a HIV RNA je od 5 000 do 30 000 kópií/ml, pričom sa berie do úvahy možná progresia ochorenia u pacientov s vysokou vírusovou záťažou.

Antiretrovírusová liečba sa má začať až po liečbe závažných oportúnnych infekcií.

V roku 2002 bola antiretrovírusová liečba (APT) pacientom s HIV infekciou predpisovaná prísnejšie (Pokyny pre antiretrovírusovú liečbu, Medzinárodná spoločnosť pre AIDS JAMA, 2002, V. 288). V súlade s týmito odporúčaniami sa začatie APT u predtým neliečených pacientov odporúča v prípade:

• symptomatická HIV infekcia,
• asymptomatická HIV infekcia s počtom CD4 buniek pod 200 na ml krvi,
• asymptomatická HIV infekcia s počtom CD4 nad 200 v prípadoch rýchleho poklesu alebo vysokej vírusovej záťaže, vyššej ako 50 000 – 100 000 kópií RNA/ml.

V tomto prípade sa zohľadňuje riziko individuálnej toxicity, liekové interakcie a ich farmakokinetika. Veľký význam sa prikladá záujmu pacienta o liek a schopnosti dodržiavať liečbu.

Indikácie pre začatie ART sú akútna HIV infekcia a štádiá III AB a C, laboratórne indikácie sú: pokles CD4 lymfocytov pod 0,3x109 so zvýšením koncentrácie HIV RNA v krvi o viac ako 60 000 kopií/ml. Ak sa tieto ukazovatele zistia prvýkrát, potom pre rozhodnutie o ART sú potrebné opakované vyšetrenia v intervaloch najmenej 4 týždňov, zatiaľ čo v štádiu 3 A (2B podľa klasifikácie z roku 1999) sa antiretrovírusová liečba predpisuje vo forme mono- alebo diterapie. Antiretrovírusová liečba sa odporúča pri CD4 pod 0,2x107L (pod 200 v ml). V IV (štádium V podľa klasifikácie z roku 1999) sa ART nepredpisuje.

Kvantitatívne meranie hladín HIV RNA v plazme sa odporúča bezprostredne pred začatím antiretrovírusovej liečby a po 4 – 8 týždňoch liečby na posúdenie počiatočnej účinnosti. U väčšiny pacientov dochádza počas tohto obdobia k rýchlemu poklesu vírusovej záťaže (0,5 – 0,7 log,0 alebo približne 3 – 5-násobku), pričom vírusová záťaž sa po 12 – 16 týždňoch stáva nedetekovateľnou (< 500 kópií RNA/ml plazmy). Rýchlosť poklesu vírusovej záťaže je individuálna a závisí od mnohých faktorov vrátane počiatočnej vírusovej záťaže a počtu buniek CB4H, prítomnosti predchádzajúcej liečby (jej trvania), prítomnosti oportúnnych infekcií a dodržiavania zvoleného režimu pacientom.

Následné merania vírusovej záťaže by sa mali vykonávať každé 3 – 4 mesiace. Ak po 6 mesiacoch liečby dvakrát nameraná vírusová záťaž zostane vyššia ako 500 kópií RNA/ml plazmy, antiretrovírusová liečba by sa mala zmeniť.

V súčasnosti boli vyvinuté citlivejšie metódy na stanovenie vírusovej záťaže (do 50 kópií RNA/ml). Klinické údaje potvrdzujú, že pokles hladiny HIV RNA pod 50 kópií/ml je spojený s úplnejšou a dlhodobejšou supresiou vírusu ako so znížením HIV RNA na 50 – 500 kópií/ml plazmy.

Neodporúča sa merať vírusovú záťaž do 4 týždňov po ukončení liečby akejkoľvek interkurentnej infekcie, symptomatického ochorenia alebo po imunizácii.

Pre dosiahnutie spoľahlivejších výsledkov by sa stanovenie vírusovej záťaže malo vykonávať za rovnakých podmienok vzhľadom na existujúce rozdiely medzi komerčnými testami.

Antiretrovírusová terapia prvej línie: terapia by sa mala vykonávať kombináciou liekov s vysokou antivírusovou aktivitou a dobrou znášanlivosťou. Prvý režim by mal ponechať strategické možnosti do budúcnosti, t. j. zahŕňať lieky, ktoré poskytujú najmenšiu skríženú rezistenciu.

Odporúčané schémy: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson odporúča DDKD4T namiesto AZT+3TC.

V súčasnosti sa plánuje prechod na nový koncept APT, založený na rôznych liekoch s cieľom vytvoriť jednoduchšie liečebné režimy, vrátane tých, kde sa lieky môžu užívať jedenkrát denne. Odporúčané režimy: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Použitie jednoduchých a účinných režimov pre liečbu prvej línie môže predĺžiť obdobie jej účinnosti, teda znížiť potrebu HAART druhej línie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretrovírusová liečba u pacientov s asymptomatickou HIV infekciou

Doteraz existujú presvedčivé dôkazy o tom, že antiretrovírusová liečba je úspešná a indikovaná u všetkých pacientov so symptomatickou HIV infekciou bez ohľadu na vírusovú záťaž a počet CD4+ T-buniek, ale u jedincov s asymptomatickou HIV infekciou s počtom CD4+ T-buniek > 500/ml môžeme hovoriť len o teoretickej úspešnosti použitia antiretrovírusových látok z dôvodu nedostatku údajov o dostatočne dlhodobých pozorovaniach.

V súčasnosti používané kombinácie antiretrovírusových látok majú výrazný antivírusový účinok, avšak všetky môžu spôsobovať vedľajšie účinky, komplikácie a interagovať s inými liekmi, preto by rozhodnutie o predpísaní liečby pacientom s chronickou asymptomatickou HIV infekciou malo byť založené na porovnaní viacerých faktorov, ktoré určujú riziko a prínos liečby.

Závažnými argumentmi ovplyvňujúcimi rozhodnutie o začatí liečby sú: reálna alebo potenciálna možnosť dosiahnuť maximálne potlačenie replikácie vírusu; zachovanie imunitných funkcií; zlepšenie kvality života a predĺženie života; zníženie rizika liekovej rezistencie v dôsledku včasného potlačenia replikácie vírusu; minimálne toxické účinky a liekové interakcie.

Medzi negatívne faktory pre skoré podanie takejto liečby, ako je antiretrovírusová terapia, môžu patriť: potenciálne nežiaduce účinky lieku; potenciálne riziko vzniku skorej rezistencie na liek; potenciálne obmedzenie budúcich možností liečby atď.

Pri rozhodovaní o liečbe asymptomatických pacientov sa má zohľadniť túžba pacienta začať liečbu, stupeň existujúcej imunodeficiencie určený počtom CD4+ T buniek, riziko progresie HIV určené hladinou HIV RNA v plazme, potenciálny prínos a riziko počiatočnej liečby a pravdepodobnosť dodržiavania predpísaného režimu pacientom.

Ak je predpísaná terapia, je potrebné použiť silné kombinácie na dosiahnutie zníženia vírusovej záťaže na nedetekovateľnú úroveň. Vo všeobecnosti je antiretrovírusová terapia indikovaná všetkým pacientom s počtom CD4+ T-buniek < 500/mm3 alebo s úrovňou vírusovej záťaže > 10 000 KonHU (bDNA) alebo > 20 000 kópií RNA (RT-PCR) v 1 ml plazmy.

Avšak pre pacientov s asymptomatickou HIV infekciou má antiretrovírusová liečba v súčasnosti dva prístupy k podávaniu: prvý je terapeuticky agresívnejší prístup, keď by väčšina pacientov mala byť liečená v skorých štádiách ochorenia, keďže HIV infekcia je takmer vždy progresívna; druhý je terapeuticky opatrnejší prístup, ktorý umožňuje neskorší začiatok antiretrovírusovej liečby, berúc do úvahy mieru očakávaného rizika a prínosu.

Prvý prístup je založený na princípe včasného začatia liečby predtým, ako sa vyvinie významná imunosupresia a dosiahne sa nedetekovateľná vírusová záťaž. Preto by všetci pacienti s počtom CD4+ T-buniek nižším ako 500/ml, ako aj pacienti s počtom CD4+ T-buniek vyšším ako 500/ml, ale s vírusovou záťažou vyššou ako 10 000 kópií (bDNA) alebo 20 000 kópií (RT-PCR) v 1 ml plazmy, mali začať s antiretrovírusovou liečbou. Včasná antiretrovírusová liečba môže pomôcť zachovať imunokompetentné bunky a vyvinúť adekvátnu imunitnú odpoveď, preto sa odporúča, aby bola všetkým pacientom s primárnou infekciou, ak je to možné, predpísaná antiretrovírusová liečba.

Pri konzervatívnejšom prístupe sa pacientom s nízkou vírusovou záťažou a nízkym rizikom vzniku HIV ochorenia s počtom CD4+ T-buniek nižším ako 500/ml nepredpisuje antiretrovírusová liečba. V takýchto prípadoch sa pokračuje v monitorovaní a pozorovaní pacientov.

Ak sa antiretrovírusová liečba začne u pacientov, ktorí predtým neužívali antiretrovírusové lieky, mala by sa začať režimami, ktoré zahŕňajú zníženie vírusovej záťaže na nedetekovateľné úrovne.

Na základe skúseností s antiretrovírusovými látkami sa odporúča antiretrovírusová liečba s dvoma nukleozidovými inhibítormi RT a jedným silným inhibítorom proteázy (PI). Možné sú aj iné alternatívne režimy. Zahŕňajú dva PI, ako je ritonavir a sachinavir (s jedným alebo dvoma NRTI) alebo nevirapín namiesto PI. Duálna PI-antiretrovírusová liečba s ritonavirom a sachinavirom bez NRTI potláča virémiu pod limit detekcie a je vhodná na dávkovanie dvakrát denne; spoľahlivosť tejto kombinácie však nie je dobre stanovená, preto sa odporúča pridať aspoň jeden NRTI, ak sa antiretrovírusová liečba začína dvoma PI.

Nahradenie PI nevirapínom alebo použitie dvoch NRTI samotných neznižuje vírusovú záťaž pod prahy detekcie tak dobre ako dva NRTI plus PI, preto by sa tieto kombinácie mali používať iba vtedy, keď nie je možná prísnejšia liečba. Niektorí odborníci však diskutujú o voľbe trojitej terapie zahŕňajúcej buď PI, alebo nevirapínu, u pacientov, ktorí predtým neužívali antiretrovírusové látky.

Iné režimy používajúce dva PI alebo PI a NNRTI ako počiatočnú liečbu sú v súčasnosti v klinických skúškach. Klinické štúdie dvoch schválených NNRTI, podporené meraniami vírusovej záťaže, preukázali výhodu nevirapínu oproti delavirdínu.

Treba poznamenať, že hoci 3TS je v kombinácii s inými NRTI silný nucleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NUTR), môžu nastať situácie, v ktorých sa nedosiahne úplné potlačenie vírusu a vírusová rezistencia na 3TS sa rýchlo vyvinie. Preto sa odporúča optimálne použitie tohto lieku v kombinácii s tromi alebo viacerými antiretrovírusovými látkami. Takéto režimy by mali zahŕňať aj iné antiretrovírusové látky, ako sú NNRTI nevirapín a delavirdín, na ktoré sa rezistencia rýchlo vyvinie.

V posledných rokoch boli navrhnuté nové antiretrovírusové terapie. Patria sem efavirenz (Sustiva), zidovudín a lamivudín (možno Combivir), ďalšia možnosť: indinavir, zidovudín a lamivudín, ako aj efavirenz, d4T, ZTC).

Použitie antiretrovírusových látok ako monoterapie nie je indikované, s výnimkou prípadov, keď nie je iná možnosť, alebo u tehotných žien na prevenciu perinatálnej infekcie.

Na začiatku liečby sa majú všetky lieky užívať súčasne, v plnej dávke, ale pri použití ritonaviru, nevirapínu a kombinácie ritonaviru a sachinaviru sa majú dávky liekov upraviť. Osobitnú pozornosť treba venovať liekovým interakciám IP s inými liekmi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretrovírusová liečba u pacientov s pokročilou HIV infekciou

Štádium HIV infekcie u pacientov s oportúnnymi infekciami, syndrómom chradnutia alebo malignitami sa považuje za pokročilé. Všetci pacienti s pokročilou HIV infekciou by mali dostávať antiretrovírusovú liečbu, ale je potrebné zvážiť určité zvláštne okolnosti. Ak má pacient akútnu oportúnnu infekciu alebo inú komplikáciu HIV infekcie, rozhodnutie o začatí liečby by malo starostlivo zvoliť antiretrovírusové režimy na základe toxicity lieku, prijateľnosti zvolenej liečby, liekových interakcií a laboratórnych abnormalít. Počiatočná antiretrovírusová liečba by mala zahŕňať najintenzívnejšie režimy (dva nukleozídne inhibítory reverznej transkriptázy: jeden PI). Začatá antiretrovírusová liečba by sa nemala prerušiť počas akútnej oportúnnej infekcie alebo malignity, pokiaľ to nie je spôsobené toxicitou lieku, intoleranciou alebo liekovými interakciami.

U pacientov s HIV infekciou progredujúcou do AIDS, ktorí dostávajú komplexné kombinácie antiretrovírusových látok, sú možné viacnásobné liekové interakcie, preto by sa pri výbere malo zohľadniť všetky potenciálne interakcie a skrížená toxicita liekov. Napríklad použitie rifampicu na liečbu aktívnych foriem tuberkulózy je problematické u pacientov užívajúcich inhibítory proteázy, ktoré negatívne ovplyvňujú metabolizmus rifampicu, ale zároveň sú nevyhnutné na účinné potlačenie replikácie vírusu u pacientov s pokročilou HIV infekciou. Naopak, rifampicín znižuje koncentrácie PI v krvi, čo môže spôsobiť, že zvolený režim bude suboptimálny. Hoci je rifampicín kontraindikovaný alebo sa neodporúča na súbežné užívanie so všetkými inhibítormi proteázy, jeho použitie v znížených dávkach je predmetom diskusie.

Medzi ďalšie faktory, ktoré komplikujú priebeh pokročilej HIV infekcie, patrí syndróm chradnutia a anorexia, ktorých prítomnosť u pacienta môže zhoršiť vstrebávanie niektorých PI a znížiť účinnosť liečby, ako je antiretrovírusová liečba.

Potlačenie kostnej drene spojené s AZT, ako aj neutropénia spôsobená ddC, d4T a ddl, môžu zhoršiť priame účinky HIV, čo môže viesť k intolerancii liekov.

Hepatotoxicita spojená s niektorými PI môže obmedziť používanie týchto liekov, najmä u pacientov s dysfunkciou pečene.

Absorpcia a polčas niektorých liekov sa môžu zmeniť súbežným užívaním antiretrovírusových látok, najmä PI a NNRTI, ktorých metabolizmus zahŕňa enzýmy cytochrómu P450: ritonavir, indipavir, sachinavir, nelfinavir a delavirdín ho inhibujú, nevirapín ho indukuje. Inhibítory cytochrómu P450 majú potenciál zvýšiť koncentrácie niektorých liekov, ktoré majú podobné metabolické dráhy. Pridanie inhibítora cytochrómu P450 môže niekedy zlepšiť farmakokinetický profil vybraných látok (napr. pridanie ritonaviru k sachinaviru) a ich antivírusový účinok, ale tieto interakcie môžu viesť k život ohrozujúcim následkom, preto by pacienti mali byť informovaní o všetkých možných následkoch a rozhodnutie o predpísaní takýchto kombinácií by malo byť s pacientom dohodnuté.

Silná antiretrovírusová liečba je často spojená s určitým stupňom zotavenia imunity. V tejto súvislosti sa u pacientov s pokročilou HIV infekciou a subklinickými oportúnnymi infekciami (atypické mykobakteriózy alebo CMV) môžu vyvinúť nové imunitné odpovede na patogén a v dôsledku toho sa u nich môžu vyvinúť nové príznaky spojené so zmenami imunitnej a/alebo zápalovej odpovede. Tieto javy by sa nemali považovať za zlyhanie antiretrovírusovej liečby. V takýchto prípadoch je potrebné liečiť oportúnne infekcie súbežne s antiretrovírusovou liečbou a súčasne monitorovať vírusovú záťaž.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretrovírusová liečba akútnej HIV infekcie

Odhaduje sa, že najmenej 50 % a možno až 90 % jedincov s akútnou HIV infekciou má aspoň niektoré príznaky tzv. „akútneho retrovírusového syndrómu“, a preto sú kandidátmi na včasnú liečbu. Hoci existujú dôkazy o krátkodobých účinkoch liečby na vírusovú záťaž a počet CD4+ T-buniek, dlhodobé klinické výsledky antiretrovírusovej liečby primárnej HIV infekcie nie sú známe. Klinické štúdie, ktoré boli doteraz ukončené, boli obmedzené malou veľkosťou vzorky, krátkym trvaním sledovania a často režimami, o ktorých sa v súčasnosti predpokladá, že majú suboptimálnu antivírusovú aktivitu. Tieto štúdie však vo všeobecnosti podporujú názor, že antiretrovírusová liečba je počas akútnej HIV infekcie nevyhnutná. Prebiehajúce klinické štúdie skúmajú dlhodobú klinickú účinnosť účinnejších režimov.

Teoretické zdôvodnenie včasnej intervencie je nasledovné:

• je potrebné potlačiť počiatočnú „explóziu“ replikácie vírusu a znížiť stupeň šírenia vírusu v tele;
• je potrebné znížiť závažnosť akútnej fázy ochorenia;
• Je možné, že antiretrovírusová liečba ovplyvní počiatočnú lokalizáciu vírusu, čo môže v konečnom dôsledku znížiť rýchlosť progresie ochorenia;
• Je možné, že liečba zníži rýchlosť mutácií vírusov potlačením ich replikácie.

Mnohí odborníci súhlasia s liečbou akútnej HIV infekcie na základe teoretických zdôvodnení, obmedzených údajov z klinických štúdií v jej prospech a skúseností klinických pracovníkov zaoberajúcich sa HIV. Lekárovi aj pacientovi však musí byť jasné, že liečba primárnej HIV infekcie je založená na teoretických úvahách a potenciálne prínosy opísané vyššie musia byť zvážené oproti možným rizikám, ktoré zahŕňajú:

• vedľajšie účinky na kvalitu života spojené s toxickými účinkami liekov a charakteristikami ich podávania;
• možnosť vzniku rezistencie na liek, ak počiatočná antiretrovírusová liečba účinne nepotlačí replikáciu vírusu, čo obmedzuje možnosti liečby v budúcnosti;
• potreba vykonávať liečbu na neurčito.

Antiretrovírusová liečba sa odporúča všetkým pacientom s laboratórnymi dôkazmi akútnej HIV infekcie, ktoré zahŕňajú prítomnosť HIV RNA v plazme, stanovenú citlivým PCR testom, alebo bDNA v kombinácii so sérológiou HIV (protilátky proti HIV). Hoci plazmatická HIV RNA je preferovanou diagnostickou metódou, testovanie antigénu p24 môže byť vhodné, ak nie je k dispozícii.

Keď sa lekár a pacient rozhodnú začať antiretrovírusovú liečbu primárnej HIV infekcie, mali by sa zamerať na potlačenie hladín HIV RNA v plazme pod prah detekcie. Súčasné skúsenosti naznačujú, že antiretrovírusová liečba akútnej HIV infekcie by mala zahŕňať kombináciu dvoch nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) a jedného silného PI. Môžu sa použiť rovnaké lieky, aké sa používajú na liečbu rozvinutej HIV infekcie.

Pretože:

• Konečným cieľom terapie je potlačiť replikáciu vírusu pod prah detekcie,
• Výhody terapie sú založené najmä na teoretických úvahách a
• Keďže dlhodobý klinický prínos ešte nebol preukázaný, akýkoľvek režim, u ktorého sa neočakáva maximálne potlačenie replikácie vírusu, nie je prijateľný pre osoby s akútnou HIV infekciou. Na ďalšie preskúmanie úlohy antiretrovírusovej liečby pri primárnej infekcii sú potrebné ďalšie klinické štúdie.

Plazmatické stanovenie HIV RNA a počtu CD4+ buniek, ako aj monitorovanie toxicít v akútnej fáze HIV infekcie, by sa malo vykonávať podľa bežných postupov, t. j. na začiatku liečby, po 4 týždňoch a potom každé 3–4 mesiace. Niektorí odborníci sa domnievajú, že nie je potrebné merať HIV RNA v 4. týždni na posúdenie účinnosti liečby akútnej infekcie, pretože vírusová záťaž sa môže znížiť (v porovnaní s vrcholom) aj bez liečby.

Mnohí odborníci sa tiež domnievajú, že okrem pacientov s akútnou HIV infekciou je liečba potrebná aj u jedincov s potvrdenou sérokonverziou v predchádzajúcich 6 mesiacoch. Hoci počiatočný „výbuch“ virémie u infikovaných dospelých zvyčajne odzneje do dvoch mesiacov, liečba v tomto čase je opodstatnená skutočnosťou, že replikácia vírusu v lymfoidnom tkanive v prvých 6 mesiacoch po infekcii ešte nie je imunitným systémom maximálne potlačená.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretrovírusová liečba a prestávky

Niekedy sa z nejakého dôvodu (neznesiteľné vedľajšie účinky, liekové interakcie, nedostatok lieku atď.) antiretrovírusová liečba preruší. Neexistujú spoľahlivé informácie o tom, koľko dní, týždňov alebo mesiacov je možné jeden liek alebo celú kombináciu prerušiť bez následkov. Ak je potrebné prerušiť antiretrovírusovú liečbu na dlhší čas, teoreticky je lepšie prerušiť všetky lieky, ako pokračovať v liečbe jedným alebo dvoma antiretrovírusovými liekmi. Tento prístup umožňuje minimalizovať riziko vzniku rezistentných kmeňov vírusu.

Prerušenie antivírusovej liečby odporúčajú aj domáci autori. Prerušenie je však možné len pri kontrole hladiny CD4 buniek a vírusovej záťaže.

Veľa sa diskutuje o prestávkach v liečbe. Niektorí autori navrhujú intermitentnú liečbu, iní považujú za vhodné robiť prestávky v liečbe. Intermitentná antiretrovírusová liečba sa odporúča pacientom, u ktorých HIV RNA klesne pod 500 kópií na ml, pričom prestávky sa považujú za možné od 3 do 6 mesiacov. Najsľubnejšie je robiť tieto prestávky u pacientov, ktorých vírusová záťaž je pod 50 kópií na ml a CD4 je nad 300 na mm3. Dybul M a kol., 2001 odporúčajú nasledujúci režim intermitentnej liečby: zerit a lamivudín, indinavir počas 7 dní, 7 dní prestávka a táto liečba pokračuje jeden rok. Autori uviedli pozitívny výsledok používania tohto režimu. Podľa Faussiho, 2001, pacienti na intermitentnej liečbe mali menej výrazný syndróm lipodystrofie a pozoroval sa pokles celkových triglyceridov a cholesterolu.

Následne Dybul a kol. analyzovali výsledky liečby 70 pacientov, ktorí dostávali liečbu 8 týždňov a 4 týždne bez liečby (intermitentná antiretrovírusová liečba). Počas každého vysadenia lieku sa hladina vírusovej záťaže zvýšila približne o 20 %. Počet buniek CD4 sa znížil, ale nie významne. Znížila sa aj hladina lipidov v krvi. Podľa najnovších odporúčaní sa pri vírusovej záťaži nad 30 – 50 kópií RNA na ml a počte buniek CD4 pod 400 odporúča dlhodobá antiretrovírusová liečba, prerušenia sú však možné, ale iba v situácii, keď dochádza k stabilnému potlačeniu replikácie vírusu a k významnému zlepšeniu imunologických parametrov. Pacienti s anamnézou CD4 pod 200 a registrovanými oportúnnymi infekciami by mali byť systematicky na farmakoterapii bez akýchkoľvek prerušení.

Špeciálne švajčiarsko-španielske štúdie preukázali, že intermitentná antiretrovírusová liečba u pacientov s hladinami HIV RNA pod 400 kópií na ml a CD4 nad 300 na mm3 ^, ktorí dostávali vysoko aktívnu antiretrovírusovú liečbu v štyroch cykloch s 8 týždňami liečby a 2 týždňami prestávok, bola úspešná. Liečba bola ukončená po 40 týždňoch a pacienti nedostávali liečbu až do 52 týždňov vrátane, antiretrovírusová liečba však bola predpísaná, ak sa hladina HIV RNA v plazme zvýšila nad 5000 kópií na ml.

Multicentrické štúdie, ktoré vykonali C. Fagard (2000), Lori a kol. (2000-2002) v mestách Talianska a USA, preukázali možnosť a perspektívy prerušení antiretrovírusovej terapie. Použitie komplexu 3-4 antivírusových látok môže poskytnúť dočasný účinok HAART u chronických pacientov s HIV infekciou, ale môže byť sprevádzané spätným zvýšením vírusovej záťaže a poklesom CD4 lymfocytov. Vzhľadom na to sa navrhuje používať lieky, ktoré zvyšujú počet HIV-špecifických Th1 T-buniek bunkovej imunity a hladinu gama interferónu počas prerušení liečby.

Preto je antiretrovírusová liečba s prerušeniami opodstatnená a vhodná. Zároveň si vyžadujú kontrolné stanovenie CD4 a vírusovej záťaže aspoň raz mesačne alebo lepšie po 2 týždňoch po ukončení HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Úprava neúčinných režimov antiretrovírusovej liečby

Antiretrovírusová terapia môže byť neúčinná. Vyskytuje sa v dôsledku mnohých okolností, ako je počiatočná vírusová rezistencia na jedno alebo viacero látok, zmenená absorpcia alebo metabolizmus liekov, nežiaduce účinky farmakokinetiky liekov na hladinu terapeutických látok atď.

Hlavným parametrom pri hodnotení terapeutického výsledku je vírusová záťaž. Klinické komplikácie a zmeny v počte CD4+ T buniek môžu doplniť test vírusovej záťaže pri hodnotení odpovede na liečbu.

V prípade terapeutického zlyhania sú kritériá pre zmenu antiretrovírusovej liečby:

• zníženie hladiny HIV RNA v plazme po 4 – 8 týždňoch od začiatku liečby o menej ako 0,5 – 0,7 log|n;
• neschopnosť znížiť vírusovú záťaž na nezistiteľnú úroveň do 4-6 mesiacov od začiatku liečby;
• obnovenie detekcie vírusu v plazme po počiatočnom potlačení na nedetekovateľné hladiny, čo potvrdzuje vývoj rezistencie;
• trojnásobné alebo viacnásobné zvýšenie HIV RNA v plazme;
• nedetekovateľná virémia u pacientov, ktorí dostávajú duálnu kombinovanú liečbu NRTI (pacienti, ktorí dostávajú duálne NRTI a dosiahnu cieľ nedetekovateľnej vírusovej záťaže, majú na výber, či budú v tomto režime pokračovať, alebo prejdú na režim s vyššou prioritou. Predchádzajúce skúsenosti ukazujú, že viac pacientov, ktorí zostávajú na duálnej liečbe NRTI, nakoniec zažije virologické zlyhanie v porovnaní s pacientmi, ktorí používajú režimy s vyššou prioritou);
• pretrvávajúci pokles počtu CD4+ T buniek potvrdený najmenej dvoma samostatnými štúdiami;
• klinické zhoršenie.

Antiretrovírusová liečba by sa mala zmeniť u troch kategórií pacientov:

• jednotlivci užívajúci jeden alebo dva nukleozinové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) s detekovateľnou alebo nedetekovateľnou vírusovou záťažou:
• osoby užívajúce silnú kombinovanú liečbu vrátane IP s recidivujúcou neurémiou po počiatočnom potlačení na nedetekovateľné úrovne;
• ľudia užívajúci silnú kombinovanú terapiu vrátane AI, ktorých vírusová záťaž nikdy neklesla na nedetekovateľné úrovne.

Modifikovaný režim pre všetkých pacientov by mal čo najviac potlačiť vírusovú aktivitu; avšak pre prvú kategóriu ľudí je výber nových kombinácií oveľa širší, keďže neužívali intravenózne antikoncepciu.

Pri diskusii o alternatívnych režimoch by sa mala zohľadniť účinnosť substitučného režimu, znášanlivosť lieku a dodržiavanie režimu pacientom.

Odporúčania pre úpravu terapie (Pokyny pre liečbu infekcie HIV u dospelých a dospievajúcich, Ministerstvo zdravotníctva USA, máj 1999).

Odporúčania pre zmeny v terapii sa líšia v závislosti od indikácií pre zmeny. Ak sa dosiahne požadované zníženie vírusovej záťaže, ale u pacienta sa vyvinie toxicita alebo intolerancia, spôsobujúca látka by sa mala nahradiť inou látkou z rovnakej triedy látok s odlišným profilom toxicity a znášanlivosti. Na siedmom európskom sympóziu o terapii HIV „Na celý život“ v Budapešti od 1. do 3. februára 2002 boli relevantné nasledujúce otázky v terapii HIV: čo robiť po prvom zlyhaní, ako zvoliť liečbu druhej línie, snažiť sa nájsť režim, ktorý dokáže čo najviac potlačiť HIV RNA na <50 kópií. V tomto prípade sa odporúča vykonať:

• Analýza anamnézy - výber antiretrovírusového lieku na základe odborného názoru a štandardu starostlivosti
• Analýza rezistencie: genotypová a/alebo fenotypová, skrížená rezistencia.
• Starostlivé posúdenie znášanlivosti/toxicity.
• Pri určovaní koncentrácií liekov v tele je potrebné zohľadniť nasledovné:
  • dodržiavanie liečby;
  • liekové interakcie - IP, v kombinácii s ich zosilnením ritonavirom, berúc do úvahy toxicitu a najmä mitochondriálnu hypertoxicitu;
  • monitorovanie koncentrácií liekov;
  • farmakokinetika liekov.

Ak sa dosiahlo požadované zníženie vírusovej záťaže, ale pacient dostával neprioritný režim (dva nukleozidne inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) alebo monoterapiu), začatá liečba môže pokračovať za starostlivého monitorovania hladiny vírusovej záťaže alebo sa k súčasnému režimu môže pridať ďalší liek podľa intenzívnych terapeutických režimov. Väčšina odborníkov sa domnieva, že používanie neintenzívnych režimov končí zlyhaním a odporúča prioritné režimy. Existujú dôkazy potvrdzujúce zlyhanie terapeuticky účinných režimov vrátane PI v dôsledku vývoja skrížene rezistentných kmeňov HIV, najmä ak replikácia vírusu nebola úplne potlačená. Takéto javy sú najcharakteristickejšie pre triedu PI. Je zrejmé, že vírusové kmene, ktoré sa stali rezistentnými na jeden z PI, sa stávajú menej citlivými na väčšinu alebo všetky PI. Úspešnosť kombinácie PI + dva NNRTI môže byť teda obmedzená, aj keď sa všetky zložky líšia od predchádzajúceho režimu, v takom prípade je možná zmena na dva PI. Možné kombinácie dvoch PI sú v súčasnosti predmetom aktívneho skúmania.

Zmena liečebného režimu z dôvodu terapeutického zlyhania by ideálne mala zahŕňať nahradenie všetkých zložiek liekmi, ktoré pacient predtým neužíval. Zvyčajne sa používajú dva nové nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) a jeden nový PI, dva PI s jedným alebo dvoma novými NRTI alebo PI v kombinácii s NNRTI. Úprava dávky môže byť potrebná z dôvodu liekových interakcií, ak sa používajú inhibítory proteázy alebo PI + NNRTI.

Sú zdôvodnené rôzne režimy antivírusovej liečby. Antiretrovírusová liečba - monoterapia domácimi liekmi - timazid 0,2x3-krát, fosfazid 0,4x3-krát denne sa odporúča v počiatočných štádiách HIV infekcie s počtom CD4 buniek pod 500 a/alebo s vírusovou záťažou 20 000 až 100 000 kópií HIV RNA. Bi-antiretrovírusová liečba s použitím inhibítorov reverznej transkriptázy je indikovaná pri klinických prejavoch a pri neúčinnosti monoterapie, berúc do úvahy počet CD4 buniek a úroveň vírusovej záťaže. Autori však považujú za možné predpísať kombinovanú liečbu iba podľa klinických indikácií pri absencii laboratórnych údajov.

Popredný vedec v tejto problematike B. Gazzard (1999) vykresľuje pesimistický obraz budúcej terapie HIV infekcie. Štandardná vysoko účinná antiretrovírusová terapia, vrátane 2 nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) v kombinácii s inhibítormi proteázy alebo NNRTI, znižuje vírusovú záťaž na úroveň nedetekovateľnú najcitlivejšími metódami. Takáto antiretrovírusová terapia je štandardom pre liečbu pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu.

Po prvé, dlhodobé, 3-ročné klinické štúdie však spochybňujú účinnosť liečby. Po druhé, náklady na kombinovanú liečbu počas jedného roka sú pomerne vysoké. Po tretie, štúdie zahŕňajúce pohodlie, toxicitu, farmakologické interakcie, rezistenciu a nedostatok účinku si vyžadujú nové nápady na antiretrovírusovú liečbu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Dodržiavanie liečebného režimu HIV

Vysoko aktívna antiretrovírusová terapia si vyžadovala dodržiavanie liečebného režimu na dosiahnutie dobrých výsledkov. Dôsledkom nedodržiavania predpísaného liečebného režimu je riziko, že liek nebude mať účinok. Hlavným nebezpečenstvom je, že nedostatočná dávka antiretrovírusového lieku v dôsledku nedodržiavania liečebného režimu môže viesť k zvýšeniu množstva DNA v plazme, rozvoju liekovej rezistencie a negatívnym následkom z hľadiska progresie ochorenia a úmrtia. Faktory, ktoré ovplyvňujú presnosť príjmu liekov pacientom, sú:

• v štádiu ochorenia si musí byť pacient vedomý nebezpečenstva, ktoré choroba predstavuje, a veriť, že dodržiavanie liečebného režimu toto nebezpečenstvo zníži;
• liečebný režim musí zahŕňať, že pacient rozumie zložitosti, trvaniu, bezpečnosti a nákladom liečebného režimu, ktorý mu je navrhnutý;
• vzťah medzi pacientom a zdravotníckym pracovníkom, lekár musí sledovať potrebu dôsledného dodržiavania predpísaného liečebného postupu s ohľadom na prínos pre pacienta a priebeh ochorenia.

Počiatočná antiretrovírusová liečba by mala byť starostlivo vybraná s ohľadom na želania a životný štýl pacienta. Mimoriadne dôležité je zapojenie farmakológa, ktorý má podrobné farmakologické charakteristiky lieku. Lekárnik by mal s pacientom prediskutovať počet tabliet, ktoré sa majú užívať denne, možnosť výberu vhodných možností liečby, nutnosť dodržiavania intervalov medzi dávkami, diétne požiadavky a diétne obmedzenia. Obzvlášť dôležité je zvážiť nežiaduce reakcie, ako aj možnosť liekových interakcií (pozri prílohy). Je tiež potrebné zohľadniť obmedzenia podmienok skladovania liekov. Niektoré lieky sa skladujú v špeciálnych podmienkach, čo by sa malo zohľadniť u tých, ktorí užívajú lieky mimo domova. Niektorí pacienti majú ťažkosti s prehĺtaním, u ktorých by sa mali zvoliť lieky v tekutej forme.

Jedným z najdôležitejších aspektov je spojenectvo medzi pacientom a zdravotníckym pracovníkom, založené na rešpekte k zúčastneným stranám a úprimnej výmene informácií (porozumenie - „compliance“). Pre zlepšenie dodržiavania liečebného režimu je potrebné zohľadniť individuálne potreby každého konkrétneho pacienta, vysvetliť predpísané pokyny a poskytnúť pripomienky týkajúce sa dodržiavania režimu a liečebného plánu. Po každej konzultácii je vhodné skontrolovať, čo si pacient zapamätal. Počas následných pozorovaní je vhodné mať s pacientom blízky kontakt, možnosť navštíviť alebo zavolať pacientovi, aby sa objasnili ťažkosti s užívaním liekov a dodržiavaním liečebného režimu. Je potrebné dodržiavať pravidlo: poskytnúť pacientovi najlepší liek s ohľadom na jeho životný štýl. Lekárnik, ktorý s pacientom preberie všetky otázky týkajúce sa užívaných liekov, môže zohrať dôležitú úlohu a pomôcť HIV-infikovanej osobe dosiahnuť najlepší výsledok liečby.

Dôvody nízkej adherencie k APT:

• problém psychickej primeranosti pacienta (depresia, drogová závislosť, psychotropné vedľajšie účinky liekov),
• značný počet tabliet na denné užívanie (niekedy okolo 40),
• viacero dávok liekov denne,
• ťažké podmienky pre užívanie liekov spojené s:
  • denná doba,
  • prítomnosť, povaha a čas príjmu potravy,
  • užívanie iných liekov,
  • špecifiká podávania (napríklad indinavir sa musí zapiť najmenej 1,5 litrami tekutiny, čo pri 3 dávkach predstavuje 4,5 litra denne),
  • veľké tablety a kapsuly,
  • nepríjemná chuť liekov (napríklad ritonavir chutí ako zmes alkoholu a ricínového oleja),
  • závažné nežiaduce reakcie (najmä z centrálneho nervového systému, ligudystrofia, hyperglykémia, laktátová acidóza, hyperlipidémia, krvácanie, osteoporóza, vyrážka atď.),
  • pokračujúce užívanie drog.

Nízka adherencia k liečbe vedie k:

• zvýšenie vírusovej záťaže, zhoršenie stavu a zvýšenie úmrtnosti,
• rozvoj rezistencie,
• prudký pokles jeho účinnosti.

Nedostatočná adherencia k liečbe je hlavným dôvodom zníženia účinnosti ART. Najčastejšími dôvodmi slabej adherencie sú: pacienti sú veľmi zaneprázdnení alebo zábudliví (52 %), sú mimo domova (46 %), zmeny životného štýlu (45 %), depresia (27 %), nedostatok liekov (20 %) atď. To znamená, že prevalencia porušení predpísaného liečebného režimu sa pohybuje od 23 % do 50 %. Skutočným spôsobom, ako zlepšiť adherenciu, je používanie jednoduchších liečebných režimov, najlepšie s podávaním jedenkrát denne, napríklad ddl (videx) 400 mg, lamivudín (epivir) 300 mg, zerit (stavudín) 1,0 denne atď.

Režim s dávkovaním jedenkrát denne, ako ukázal N. Nelson (2002), je účinný a dobre tolerovaný. Zníženie počtu tabliet uľahčuje podávanie, zlepšuje dodržiavanie liečby, a preto má potenciálny terapeutický úspech.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretrovírusová liečba: vedľajšie účinky

Podľa klasifikácie (Pokyny pre antiretrovírusovú liečbu, 2002) sa rozlišujú vedľajšie účinky špecifické pre triedu liekov (charakteristické pre danú triedu liekov) a vedľajšie účinky charakteristické pre konkrétne lieky v rámci danej triedy.

Špecifické vedľajšie účinky nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) pre danú triedu: hyperlaktatémia s možnou steatózou pečene, v zriedkavých prípadoch - lipodystrofia (Lenzon, 1997).

Medzi špecifické vedľajšie účinky IP patria gastrointestinálne poruchy, hyperlipidémia, lipodystrofia a znížená citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Metabolické poruchy spôsobené IP korelujú s dĺžkou ich užívania. Poruchy metabolizmu lipidov môžu byť rizikovým faktorom pri rozvoji kardiovaskulárnych ochorení.

Prístupy k znižovaniu vedľajších účinkov APT: výber kombinácií liekov s minimálnymi vedľajšími účinkami, optimalizácia dávok liekov (využitie monitorovania), možnosť prerušenia liečby, neskoršie začatie terapie alebo striedavé podávanie rôznych režimov, použitie nových, menej toxických liekov alebo menej toxických liekových foriem.

Používanie inhibítorov proteáz viedlo k rozvoju lipodystrofického syndrómu, ktorý sa vyznačuje redistribúciou tukových usadenín: stratou tukového tkaniva v tvári a ukladaním tuku v bruchu a krku (byvolí hrb) so zväčšením prsníkov, ako aj cukrovkou a rizikom kardiovaskulárnych ochorení. Inhibítory reverznej transkriptázy sa na tomto syndróme podieľajú menej. Autor uvádza opis tohto syndrómu s prihliadnutím na údaje z inej literatúry. Fyzikálne a metabolické poruchy pri lipodystrofickom syndróme

A. Jeden alebo viacero z nasledujúcich príznakov počas užívania inhibítorov proteázy.

1. Zníženie alebo strata tuku na tvári, rukách, nohách.
2. Hromadenie tuku na bruchu, zadnej strane krku („byvolí hrb“) a hrudníku u žien.
3. Suchá pokožka a pery.

B. Metabolické poruchy

Hyperlipidémia je špecifickým účinkom PI. Dĺžka liečby PI je významným rizikovým faktorom pre rozvoj metabolických porúch. Hypercholesterolémia sa vyvíja u 26 % pacientov, ktorí užívali PI 1 rok, u 51 % po 2 rokoch a u 83 % po 3 rokoch. Lipodystrofia sa vyvíja u viac ako 60 % pacientov, ktorí užívali PI (Saag M.. 2002). Takíto pacienti majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení. Príznaky nie sú dôvodom na vysadenie inhibítorov proteáz. Je potrebné rozhodnúť sa o prechode na naefavirenz alebo predpísaní inhibítora proteázy atazanaviru, ktorý nespôsobuje lipopolydystrofiu a dokonca je schopný syndróm korigovať.

Lieky na liečbu dyslipidémie:

• Statíny - potláčajú syntézu cholesterolu.

Fibráty – stimulujú aktivitu LP-lipázy. Živice adsorbujúce žlč – zvyšujú odstraňovanie cholesterolu a lipidov z tela.

Lipostat (pravastatín sodný). Každá tableta obsahuje 10 alebo 20 mg pravastatínu sodného. Pomocné látky: laktóza, povidón, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a magnéziumstearát.

Lipostat patrí do triedy inhibítorov HMG-CoA reduktázy, nových hypolipidemických látok, ktoré znižujú biosyntézu cholesterolu. Tieto látky sú kompetitívne inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzýmu A (HMG-CoA) reduktázy, enzýmu, ktorý katalyzuje počiatočnú fázu biosyntézy cholesterolu, a to premenu HMG-CoAM na mevalonát, ktorá určuje rýchlosť celého procesu.

Liečba Lipostatom by sa mala považovať za jednu zo zložiek intervencie na riešenie viacerých rizikových faktorov u jedincov so zvýšeným rizikom aterosklerotického cievneho ochorenia v dôsledku hypercholesterolémie.

Lipostat sa má používať ako doplnok k diéte s obmedzeným príjmom nasýtených tukov a cholesterolu v prípadoch, keď je odpoveď na diétu a inú neliečivú liečbu nedostatočná.

Spôsob podávania a dávkovanie. Pred začatím liečby lipostatom má byť pacientovi predpísaná štandardná diéta na zníženie cholesterolu. Počas liečby liekom by mal pacient túto diétu naďalej dodržiavať. Odporúčaná dávka lipostatu je 10 až 40 mg jedenkrát denne pred spaním. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 – 20 mg. Ak je koncentrácia cholesterolu v sére významne zvýšená (napríklad celkový cholesterol je vyšší ako 300 mg/dl), počiatočná dávka sa môže zvýšiť na 40 mg denne. Lipostat sa môže užívať bez ohľadu na čas jedla a denná dávka sa môže rozdeliť na niekoľko dávok. Keďže maximálny účinok predpísanej dávky sa prejaví do štyroch týždňov, počas tohto obdobia by sa mali pravidelne kontrolovať hladiny lipidov a dávka sa má podľa toho upraviť, berúc do úvahy odpoveď pacienta na liek a stanovené pravidlá liečby.

Medzi závažné komplikácie patrí osteopénia, osteoporóza a osteoneuróza. Pacientom s bolesťami kostí alebo kĺbov sa odporúča podstúpiť röntgenové vyšetrenie. Liečba sa vykonáva pomocou vápenato-fosforových a vitamínových prípravkov. Chirurgická liečba je indikovaná pri osteonekróze a patologických zlomeninách.

Pokyny pre integrované užívanie liekov

1. Očakávajte odchýlky od liečebného režimu. Vždy predpokladajte, že liečebný režim nebude dodržaný.
2. Zvážte liečbu z pohľadu pacienta. Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti by mali rozumieť situácii každého jednotlivého pacienta. Lekár by mal poznať očakávania, ciele, pocity a názory pacienta týkajúce sa choroby a liečby.
3. Rozvíjajte partnerstvo medzi pacientom a lekárom. Zodpovednosť za rozhodnutia by mala byť rovnako rozdelená medzi pacienta a lekára. To znamená, že pacient by mal dostávať dostupné a zrozumiteľné informácie, aby mohol robiť primerané rozhodnutia týkajúce sa liečby.
4. Zaujmite postoj zameraný na pacienta. Spokojnosť pacienta je hlavným kritériom. Otázky, želania a pocity pacienta by mali tvoriť východiskový bod terapie. Akékoľvek odchýlky by sa mali prediskutovať.
5. Individualizujte liečbu. Všetky aspekty terapie a všetky potrebné pomôcky na terapiu by sa mali prediskutovať individuálne. Univerzálnym riešeniam by sa malo vyhnúť.
6. Zapojte rodinu do spoločnej práce. Rodina a blízki priatelia by mali byť zapojení do liečebného procesu a poskytovať im podporu. Pacientovi by sa malo pomôcť, aby počas boja s chorobou neopúšťal sociálne prostredie.
7. Zabezpečte trvanie a dostupnosť. Pacient si musí byť absolútne istý trvaním a dostupnosťou terapie.
8. Zvážte služby iných sociálnych a zdravotníckych pracovníkov. Lekár môže poskytnúť len časť odbornej pomoci v boji proti chorobe. Musia sa zapojiť aj ďalší špecialisti.
9. Všetko opakujte. Úsilie o dosiahnutie spolupráce v rámci terapeutického vzťahu musí byť vynaložené nepretržite počas celej liečby.
10. Nevzdávajte sa. Otázka dodržiavania liečby je mimoriadne zložitá a mnohostranná. Postoj k chorobe a smrti je základnou témou života, najmä vo vzťahu medzi lekárom a pacientom. Len v úzkej a neustálej spolupráci môžu lekár a pacient dosiahnuť úspech.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]