Autoimunitná hepatitída - príčiny a patogenéza

Príčina autoimunitnej hepatitídy nie je známa. Zmeny v imunitnom systéme sú evidentné. Hladiny gamaglobulínu v sére sú extrémne vysoké. Pozitívne výsledky testov LE buniek u približne 15 % pacientov viedli k termínu „lupoidná hepatitída“. Tkanivové protilátky sa nachádzajú u významnej časti pacientov.

Chronická (lupoidná) hepatitída a klasický systémový lupus erythematosus nie sú identické ochorenia, pretože klasický lupus zriedkavo vykazuje zmeny v pečeni. Navyše, pacienti so systémovým lupus erythematosus nemajú v krvi protilátky proti hladkému svalstvu a mitochondriám.

V patogenéze autoimunitnej hepatitídy zohrávajú dôležitú úlohu poruchy imunitnej regulácie, najmä zníženie T-supresorovej funkcie lymfocytov a výskyt rôznych autoprotilátok. Tieto protilátky sú fixované na membráne hepatocytov, vďaka čomu sa vytvárajú podmienky pre rozvoj cytotoxických reakcií závislých od protilátok, ktoré poškodzujú pečeň a spôsobujú rozvoj imunitného zápalu.

Imunitné mechanizmy a autoprotilátky

Autoimunitná chronická hepatitída je ochorenie so zhoršenou imunitnou reguláciou, ktoré predstavuje porucha supresorových (regulačných) T buniek. To vedie k produkcii autoprotilátok proti povrchovým antigénom hepatocytov. Nie je známe, či je porucha imunitného regulačného aparátu primárna alebo je dôsledkom získaných zmien v antigénovej štruktúre tkanív.

Mononukleárny infiltrát v portálnej zóne pozostáva z B lymfocytov a T pomocných buniek s relatívne vzácnymi cytotoxickými/supresorovými bunkami. To je v súlade s názorom, že hlavným efektorovým mechanizmom je cytotoxicita závislá od protilátok.

Pacienti majú pretrvávajúce vysoké hladiny cirkulujúcich protilátok proti vírusu osýpok, pravdepodobne skôr v dôsledku imunitnej hyperfunkcie než reaktivácie perzistujúceho vírusu.

Povaha cieľového antigénu hepatocytovej membrány ešte nie je objasnená. Zdá sa, že jeden možný antigén, proteín pečeňovej membrány (LMP), zohráva významnú úlohu vo vývoji postupnej nekrózy. Bola preukázaná bunková imunita voči membránovým proteínom. Periférne krvné T bunky aktivované na pečeňových membránach môžu byť dôležité pre autoimunitný atak pri chronickej hepatitíde.

V sére pacientov sa zisťuje veľké množstvo autoprotilátok. Ich úloha v patogenéze a priebehu ochorenia nie je známa, ale majú veľkú diagnostickú hodnotu. Neexistujú žiadne zjavné údaje, ktoré by svedčili o tom, že protilátky proti bunkovým antigénom môžu nezávisle sprostredkovať autoimunitný atak.

Antinukleárne protilátky sú prítomné v sére približne 80 % pacientov. Homogénne (difúzne) a „škvrnité“ imunofluorescenčné vzory sú ekvivalentné. „Škvrnitý“ vzor je častejší u mladých pacientov s vysokými hladinami sérových transamináz.

Obsah dvojvláknovej DNA sa zvyšuje pri všetkých typoch chronickej hepatitídy a najvyššie titre sa pozorujú u pacientov s autoimunitnou hepatitídou, u ktorých po liečbe kortikosteroidmi vymizne. Ide o nešpecifický prejav zápalovej aktivity.

Protilátky proti hladkému svalstvu (aktín) sú prítomné u približne 70 % pacientov s autoimunitnou hepatitídou a sú detegované u približne 50 % pacientov s PBC. V nízkych titroch sa detegujú aj pri akútnej hepatitíde A a B alebo infekčnej mononukleóze. Titre presahujúce 1:40 sa detegujú zriedkavo, s výnimkou autoimunitnej chronickej hepatitídy typu I. Protilátky patria do triedy IgM, antigén je proti S-aktínu hladkého a kostrového svalstva. Je tiež prítomný v bunkovej membráne a cytoskelete pečeňových buniek. Preto možno výskyt protilátok proti hladkému svalstvu považovať za dôsledok poškodenia pečeňových buniek.

Protilátky proti ľudskému asialoglykoproteínovému receptoru. Antigén je súčasťou pečeňovo-špecifického proteínu (LSP). Jeho prítomnosť úzko súvisí so zápalom a aktivitou hepatitídy.

Antimitochondriálne protilátky zvyčajne chýbajú alebo je ich titer veľmi nízky.

Genetika

Rovnako ako pri iných autoimunitných ochoreniach, medzi pacientmi prevažujú ženy (8:1). Ochorenie môže byť familiárne.

Efektorové T lymfocyty rozpoznávajú antigén iba vtedy, ak je prezentovaný autológnymi molekulami HLA na povrchu poškodených hepatocytov. Rozhodujúca je interakcia medzi molekulami HLA, antigénnymi peptidmi prezentovanými v ich lôžkovej oblasti a receptormi T buniek. Niektoré alely v lokusoch HLA naznačujú predispozíciu jedincov k príslušnému ochoreniu. Dedí sa iba predispozícia, nie samotné ochorenie, ktoré môže byť „spustené“ antigénom.

Hlavný histokompatibilný komplex (MHC) sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 6. Gény MHC triedy I a II sú vysoko polymorfné. Autoimunitná hepatitída typu I u belochov je spojená s HLA-A1-B8-DR3 alebo HLA-DR4. U Japoncov je ochorenie spojené najmä s HLA-DR4. Informácie o autoimunitnej hepatitíde typu II sú obmedzené. Analýza hypervariabilnej oblasti HLA triedy II ukázala, že u belochov je lyzín v pozícii 71 kritický pre rozvoj autoimunitnej hepatitídy typu I, zatiaľ čo u Japoncov je dôležitá pozícia 13.

Gény kódujúce komplement sú tiež polymorfné a sú známe ako gény HLA triedy III. Alela C4A-QO HLA triedy III je výrazne zvýšená pri autoimunitnej hepatitíde typu I a II. V budúcnosti sa môže typizácia HLA použiť na určenie náchylnosti na autoimunitnú chronickú hepatitídu. Pre ďalší pokrok je však nevyhnutné objasniť povahu antigénneho peptidu v HLA lôžku prezentovanom lymfocytom.

Morfologické zmeny v pečeni

Morfologický obraz zodpovedá ťažkej chronickej hepatitíde. Aktivita procesu je prejavovaná nerovnomerne a niektoré oblasti môžu byť prakticky normálne.

V zóne 1 sú viditeľné bunkové infiltráty, najmä lymfocytov a plazmatických buniek, ktoré prenikajú medzi pečeňové bunky. Zvýšená tvorba sept izoluje skupiny pečeňových buniek vo forme roziet. Tuková degenerácia chýba. Možno vidieť kolapsové zóny. Spojivové tkanivo je zavedené do parenchýmu. Cirhóza sa vyvíja rýchlo, zvyčajne makronodulárneho typu. Zdá sa, že chronická hepatitída a cirhóza sa vyvíjajú takmer súčasne.

Postupom času sa aktivita procesu znižuje, bunková infiltrácia a počet stupňovitých nekróz sa znižujú a fibrotické tkanivo sa stáva hustejším. Pri pitve sa v pokročilých prípadoch pozoruje obraz neaktívnej cirhózy. Vo väčšine prípadov však dôkladné vyšetrenie umožňuje identifikovať zóny stupňovitej nekrózy a tvorbu ružíc na periférii uzlín.

Hoci zápal a nekróza môžu počas remisie úplne vymiznúť a ochorenie zostáva neaktívne počas rôzneho časového obdobia, regenerácia je nedostatočná, pretože perilobulárna architektúra sa nevracia do normálu a vzorec poškodenia je stále detekovateľný aj v neskorších štádiách.

Na začiatku ochorenia sa cirhóza vyvinie iba u tretiny pacientov, ale zvyčajne sa zistí 2 roky po jej nástupe. Opakované epizódy nekrózy, po ktorých nasleduje kolaps stromy a fibróza, cirhózu zhoršujú. Postupom času sa pečeň zmenšuje a prechádza hrubými cirhotickými zmenami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]