Autosomálne recesívny hyper IgM syndróm: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Autozomálne recesívny hyper IgM syndróm spojený s aktivačným deficitom cytidíndeaminázy (HIGM2)

Po objavení molekulárneho základu X-viazaného hyper-IgM syndrómu sa objavili opisy pacientov mužského a ženského pohlavia s normálnou expresiou CD40L, zvýšenou náchylnosťou na bakteriálne, ale nie oportúnne infekcie a v niektorých rodinách aj s autozomálne recesívnym vzorom dedičnosti. V roku 2000 Revy a kol. publikovali výsledky štúdie takejto skupiny pacientov so syndrómom hyper-IgM, ktorá odhalila mutáciu v géne kódujúcom aktivačne indukovateľnú cytidíndeaminázu (AICDA).

Gén aktivačne indukovateľnej cytidíndeaminázy (AICDA), ktorý sa nachádza na chromozóme 12p13, pozostáva z 5 exónov a kóduje proteín pozostávajúci zo 198 aminokyselín. Mutácie, najčastejšie homozygotné, zriedkavo heterozygotné, sa nachádzajú prevažne v exóne 3.

AID patrí do rodiny cytidíndeamináz. AID je enzým upravujúci RNA, ktorý pôsobí na jeden alebo viac substrátov mediátorovej RNA. Nedávno sa však získali presvedčivé dôkazy o priamom pôsobení cytidíndeaminázy na DNA. Na základe tohto modelu sa predpokladalo, že AID premieňa deoxycytidín (dC) na deoxyuridín (dU) v jednom vlákne DNA. V súčasnosti je známe, že AID vyžaduje interakciu so špecifickým koenzýmom (koenzýmami) na vyvolanie rekombinácie zmeny triedy DNA. Ukázalo sa tiež, že k rekombinácii z bloku na zmenu triedy DNA dochádza pred zlomom dvojvláknovej DNA v oblasti zmeny triedy DNA mu. Presný mechanizmus funkcie AID teda nie je dobre objasnený, hoci je dôležitá úloha tohto enzýmu v rekombinácii zmeny triedy imunoglobulínov a somatickej hypermutácii zrejmá.

Príznaky

Pacienti s deficitom AID sa prejavujú v ranom detstve, pričom klinický obraz je charakterizovaný prevahou recidivujúcich bakteriálnych infekcií dýchacích ciest a gastrointestinálneho traktu. Avšak kvôli miernejšiemu klinickému fenotypu spôsobenému absenciou oportúnnych infekcií v tejto skupine pacientov je u mnohých z nich diagnostikovaná imunodeficiencia po 20. roku života. Podobne ako pacienti s mutáciou v CD40, aj pacienti s deficitom AID majú významne znížené hladiny IgG a IgA a normálny alebo zvýšený IgM. Špecifické protilátky IgG proti T-dependentným proteínovým antigénom chýbajú, zatiaľ čo izohemoaglutiníny IgM sú prítomné.

^{Počty CD19+} B lymfocytov a CD27 ⁺ pamäťových B buniek sú normálne a imunita T buniek je zvyčajne zachovaná. Charakteristickým klinickým nálezom u týchto pacientov je lymfoidná hyperplázia s obrovskými germinálnymi centrami pozostávajúcimi z proliferujúcich B lymfocytov súčasne exprimujúcich IgM, IgD a CD38.

Diagnostika

Diagnózu deficitu AID treba predpokladať u pacientov s abnormálnymi hladinami imunoglobulínov v sére zodpovedajúcimi syndrómu hyper-IgM v kombinácii s normálnou expresiou ligandu CD40 a neschopnosťou periférnych krvných lymfocytov produkovať imunoglobulíny iných tried ako IgM pri stimulácii in vitro anti-CD40 a lymfokínmi. Molekulárne potvrdenie diagnózy je možné dosiahnuť len detekciou mutácie v géne AID.

Liečba

Pravidelná substitučná liečba intravenóznym imunoglobulínom (400 – 600 mg/kg/mesiac) znižuje frekvenciu infekčných prejavov, ale neovplyvňuje lymfoidnú hyperpláziu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]