Azatioprín

Existujú dva hlavné purínové analógy - 6-merkaptopurín a azatioprín, avšak v klinickej praxi sa v súčasnosti používa iba ten druhý.

6-merkaptopurín je analóg hypoxantínu, v ktorom je 6-OH radikál nahradený tiolovou skupinou. Azatioprín je zase molekula, ktorá sa od 6-merkaptopurínu líši zahrnutím imidazolového kruhu v polohe S. V porovnaní so 6-merkaptopurínom sa azatioprín lepšie vstrebáva pri perorálnom podaní a má dlhšie trvanie účinku. V tele sa azatioprín metabolizuje v erytrocytoch a pečeni za vzniku biologicky aktívnych molekúl (kyseliny 6-tioguanín a 6-tioinozínová) a vylučuje sa obličkami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktika liečby

Aby sa vylúčila akútna reakcia z precitlivenosti na azatioprín, liečba sa má začať testovacou dávkou 25 – 50 mg denne počas prvého týždňa.

Potom sa dávka zvyšuje o 0,5 mg/kg denne každé 4 týždne. Optimálna dávka je 1 – 3 mg/kg denne. Na začiatku liečby je potrebné pravidelne (každý týždeň) vykonávať všeobecný krvný test (so stanovením počtu krvných doštičiek) a po dosiahnutí stabilnej dávky by sa malo vykonávať laboratórne monitorovanie každých 6 – 8 týždňov. Treba mať na pamäti, že účinok azatioprinu sa začína prejavovať najskôr 5 – 12 mesiacov po začatí liečby. Dávku azatioprinu je potrebné významne znížiť (o 50 – 75 %) u pacientov užívajúcich alopurinol alebo s renálnym zlyhaním.

Všeobecné charakteristiky

Podľa mechanizmu účinku patrí azatioprín do skupiny látok nazývaných „antimetabolity“. Má schopnosť začleniť sa ako „falošná báza“ do molekuly DNA a tým narušiť jej replikáciu. Azatioprín sa považuje za fázovo špecifický liek, ktorý ovplyvňuje bunky v určitej rastovej fáze, najmä vo fáze G1. Vo vyšších dávkach azatioprín narúša syntézu RNA a bielkovín vo fázach G1 a G2. Na rozdiel od alkylačných činidiel má azatioprín skôr cytostatickú ako cytotoxickú aktivitu.

Mechanizmus účinku azatioprinu

Azatioprín spôsobuje periférnu T- a B-lymfopéniu, vo vysokých dávkach znižuje hladinu T-pomocných buniek a pri dlhodobom užívaní znižuje syntézu protilátok. Keďže sú však T-supresory obzvlášť citlivé na účinok azatioprínu, syntéza protilátok sa môže mierne zvýšiť na pozadí užívania nízkych dávok lieku. Azatioprín sa vyznačuje potlačením aktivity NK buniek a K buniek, ktoré sa podieľajú na rozvoji prirodzenej a protilátkovo závislej bunkovej cytotoxicity.

Klinické použitie

Účinnosť azatioprínu v dávke 1,25 – 3 mg/kg/deň pri RA bola potvrdená sériou kontrolovaných štúdií. Vo všeobecnosti je klinická účinnosť azatioprínu pri reumatoidnej artritíde porovnateľná s účinnosťou cyklofosfamidu, parenterálne podávaných prípravkov zlata, D-penicilamínu a antimalarík. Predpokladá sa, že pri reumatoidnej artritíde by sa mal azatioprín predpisovať starším pacientom s nástupom pripomínajúcim polymyalgiu reumaticu, keď je potrebný steroidne šetriaci účinok.

Pri systémovom lupus erythematosus sa podľa krátkodobých pozorovaní (1 – 2 roky) nepozorovali žiadne významné rozdiely v klinickej účinnosti medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali iba glukokortikoidy alebo glukokortikoidy v kombinácii s azatioprínom. Pri hodnotení výsledkov liečby po 5 – 15 rokoch sa však zistilo, že kombinovaná terapia má určité výhody, vrátane spomalenia progresie poškodenia obličiek, zníženia počtu exacerbácií a možnosti použitia nižšej udržiavacej dávky glukokortikoidov. U pacientov užívajúcich azatioprín sa však významne zvyšuje frekvencia rôznych vedľajších účinkov vrátane infekčných komplikácií (najmä herpes zoster), zlyhania vaječníkov, leukopénie, poškodenia pečene a zvýšeného rizika nádorov.

Pri idiopatických zápalových myopatiách reaguje približne tretina pacientov rezistentných na glukokortikoidy na bežne používanú dávku azatioprínu (2 – 3 mg/kg/deň) a účinok šetriaci steroidy sa pozoruje v polovici prípadov, čo je o niečo horšie ako pri liečbe metotrexátom. Maximálny klinický a laboratórny účinok liečby azatioprínom sa prejavuje až po 6 – 9 mesiacoch. Udržiavacia dávka lieku je 50 mg/deň.

Výsledky malých kontrolovaných štúdií naznačujú účinnosť azatioprinu pri psoriatickej artritíde, Reiterovom syndróme a Behcetovej chorobe.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]