Barrettov pažerák - príčiny

V posledných rokoch sa výskyt Barrettovho pažeráka zvýšil, a to jednak kvôli nárastu počtu pacientov, ako aj širšiemu využívaniu ezofagoskopie pri vyšetrení s cielenými biopsiami a histologickým vyšetrením bioptického materiálu. Mužské pohlavie, dlhodobá gastroezofageálna refluxná choroba (GERD), veľké rozmery hernie pažerákového otvoru bránice sa často považujú za rizikové faktory pre rozvoj Barrettovho pažeráka a často sa spájajú aj s vysokým stupňom dysplázie. Barrettov pažerák sa môže objaviť u pacientov vo veku 20 až 80 rokov, pričom najčastejší výskyt je medzi 47 a 66 rokmi, a u pacientov trpiacich GERD - od jedného roka do 26 rokov. Bolo tiež zaznamenané, že Barrettov pažerák sa vyskytuje častejšie u mužov. Podľa niektorých údajov sa Barrettov pažerák vyvíja v 20 – 80 % prípadov u pacientov s GERD s refluxnou ezofagitídou v dôsledku dlhotrvajúceho refluxu kyseliny a pravdepodobnosť jeho výskytu sa zvyšuje so zvyšujúcim sa vekom pacientov (častejšie po 40 rokoch) a trvaním GERD. Podľa iných údajov sa Barrettov pažerák vyskytuje iba v 1 % prípadov u pacientov trpiacich GERD (s pomerom mužov a žien 2:1). Bohužiaľ, neexistujú presné údaje o frekvencii Barrettovho pažeráka a následnom vývoji adenokarcinómu pažeráka z rôznych dôvodov (ezofagoskopia sa nevykonáva vždy, vrátane biopsie podozrivých oblastí na patologické poškodenie sliznice pažeráka, navyše pacienti s GERD sa nie vždy poradia s lekárom, dokonca ani tí, ktorým sa odporúča dynamické pozorovanie atď.).

Medzi etiologickými faktormi Barrettovho pažeráka sa určitá úloha pripisuje zhoršeniu kvality života, nadmernému fajčeniu, častej konzumácii alkoholu (aj miernej konzumácii piva), účinkom rôznych liekov, ktoré poškodzujú vrstevnatý dlaždicový epitel pažeráka (najmä počas chemoterapie cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom), gastroezofageálnemu refluxu. Neboli zistené žiadne rozdiely vo vplyve fajčenia a konzumácie alkoholu na rozvoj Barrettovho pažeráka, ako aj medzi pacientmi s Barrettovým pažerákom a pacientmi s GERD v štádiu refluxnej ezofagitídy. Podľa našich pozorovaní je však pacientom s GERD stále vhodné zdržať sa pitia alkoholických nápojov, najmä tých s obsahom alkoholu pod 20 stupňov, ktoré významne a dlhšie zvyšujú tvorbu kyseliny v žalúdku v porovnaní so silnejšími alkoholickými nápojmi.

Otázka možnej súvislosti medzi zvýšeným indexom telesnej hmotnosti (BMI) alebo jeho absenciou u pacientov s GERD, vrátane komplikácií spôsobených Barrettovým pažerákom, je pravidelne diskutovaná. Jeden uhol pohľadu: zvýšený BMI neovplyvňuje frekvenciu typických refluxných príznakov, iba u mladých ľudí možno zvýšenie BMI považovať za rizikový faktor pre rozvoj Barrettovho pažeráka, podľa iného názoru zväčšenie obvodu pása u pacientov s GERD ovplyvňuje rozvoj Barrettovho pažeráka. Tvrdí sa tiež, že zvýšenie výšky u ľudí je rizikovým faktorom pre rozvoj Barrettovho pažeráka.

Metaplázia je pretrvávajúca transformácia jedného tkaniva na iné, odlišné od prvého svojou štruktúrou a funkciou, pričom si zachováva svoju základnú druhovú príslušnosť. Poškodenie sliznice pažeráka obsahom refluxnej DHE, predovšetkým kyselinou, žlčovými kyselinami a pankreatickými enzýmami, prispieva k rozvoju „chemickej“ gastritídy na patologicky zmenenom epiteli terminálnej časti pažeráka, ktorá sa prejavuje dystrofickými a zápalovými zmenami sliznice vrátane výskytu črevnej a/alebo žalúdočnej metaplázie. Predpokladá sa, že pacienti s Barrettovým pažerákom majú viac predpokladov na rozvoj gastritídy spojenej s účinkami žlče ako pacienti s nekomplikovanou GERD alebo neulceróznou (funkčnou) dyspepsiou. Prítomnosť „chemickej“ gastritídy môže prispieť k rozvoju črevnej metaplázie a dysplázie epitelu sliznice pažeráka.

Výskyt metaplázie je dôsledkom neustáleho pôsobenia agresívnych látok (kyselina chlorovodíková, pepsín, žlčové kyseliny a pankreatické enzýmy), ktoré poškodzujú zrelé bunky pažerákového epitelu so súčasnou stimuláciou deformovanej diferenciácie nezrelých, proliferujúcich buniek. V podstate je črevná metaplázia v určitom štádiu zrejme adaptačnou reakciou ľudského tela, ktorá podporuje tvorbu valcovitého epitelu, ktorý má väčšiu odolnosť voči poškodeniu epitelu agresívnymi faktormi. Patogenetický mechanizmus spôsobujúci výskyt metaplázie v Barrettovom pažeráku však nie je úplne jasný.

Vývoj črevnej metaplázie je možný nielen proximálne, ale aj priamo v oblasti Z-línie a takáto črevná metaplázia by sa podľa niektorých výskumníkov nemala považovať za prekancerózu. Je potrebné mať na pamäti, že vývoj rakoviny pažeráka je možný aj bez výskytu Barrettovej metaplázie.

Dysplázia sa najčastejšie považuje za najznámejší znak predchádzajúcich neoplastických zmien v sliznici Barrettovho pažeráka a niektorí výskumníci ju dokonca považujú za neoplastickú léziu cylindrického epitelu ohraničenú bazálnou membránou, a teda za faktor predchádzajúci malígnej transformácii. Dysplázia a rozvoj rakoviny u pacientov s Barrettovým pažerákom sú zvyčajne spojené s črevnou metapláziou. Detekcia dysplázie v Barrettovom pažeráku sa však vysvetľuje predovšetkým variabilitou prevalencie dysplázie.

Pri vyšetrení pacientov s Barrettovým pažerákom sa nízkostupňová dysplázia zistí v 4,7 % prípadov a vysokostupňová dysplázia v 2,5 %. Žiaľ, neexistujú spoľahlivé údaje o miere prežitia pacientov s Barrettovým pažerákom po liečbe. Je známe, že dysplázia sa nie vždy transformuje na rakovinu a môže dokonca prejsť „spätným“ vývojom, teda vymiznutím. Úroveň (závažnosť) dysplázie je možné určiť iba histologickým vyšetrením bioptického materiálu. Pri posudzovaní bioptického materiálu je často ťažké rozlíšiť medzi vysokostupňovou dyspláziou a karcinómom in situ. Druhý uvedený termín sa v praxi čoraz častejšie používa kvôli možnej zámene s intramukozálnym karcinómom. V interpretácii dysplázie pri Barrettovom pažeráku na základe histologického vyšetrenia biopsií sú známe významné rozdiely. Preto je vhodné, aby bioptické materiály nezávisle hodnotili dvaja rôzni patológovia.

Poškodenie pažeráka sa zvyšuje na intenzite a rozsahu v prítomnosti refluxov obsahujúcich kyselinu, žlč a pankreatické enzýmy. Pod vplyvom žlčových solí sa aktivuje cyklooxygenáza-2 (COX-2), ktorej potlačenie u laboratórnych potkanov vedie k zníženiu rizika vzniku rakoviny. U pacientov s dyspláziou a rakovinou sa zistilo zvýšenie hladiny potlačenia COX-2.

Vývoj GERD vrátane vzniku Barrettovho pažeráka je do značnej miery spojený s nerovnováhou medzi vplyvom rôznych agresívnych faktorov na sliznicu a stavom ochranných faktorov sliznice. Medzi ochranné faktory patrí mechanický klírens (normálna peristaltická aktivita a tonus hrudného pažeráka), normálny chemický klírens (optimálna produkcia slín a bikarbonátov, ktoré majú neutralizačný biologický účinok), rezistencia sliznice pažeráka, normálna motilita pažeráka, žalúdka a dvanástnika, ako aj „antirefluxná bariéra“ pažerákovo-žalúdočného prechodu a dolného pažerákového zvierača. Spolu s dolným pažerákovým zvieračom sa na tvorbe „uzamykacej“ bariéry priamo podieľajú Hisov uhol a kríže pažerákového otvoru bránice.

Za hlavný faktor sa zvyčajne považuje reflux kyseliny do pažeráka, ktorý za určitých podmienok môže byť najagresívnejší a spôsobuje poškodenie predovšetkým epitelu sliznice koncovej časti pažeráka. V zásade je výskyt refluxu DGE možný ako u zdravých ľudí (fyziologický akt, ktorý sa vyskytuje častejšie počas dňa, najmä po veľkom jedle a nápojoch „tvoriacich plyny“, a menej často v noci), tak aj u chorých ľudí, u ktorých je čas refluxu, počas ktorého je hladina pH v pažeráku menšia ako 4, viac ako 5 % z celkového času intraezofageálnej pH-metrie. Všeobecne sa uznáva, že v dolnej tretine pažeráka je pH podľa intraezofageálnej pH-metrie normálne 6,0; výskyt refluxu kyseliny je možný pri pH nižšom ako 4 alebo alkalického (žlčového) refluxu - pri pH vyššom ako 7,0.

Reflux žlče do pažeráka sa čoraz častejšie považuje za jeden z významných faktorov, ktoré sú základom zlyhania farmakoterapie GERD komplikovanej Barrettovým pažerákom, založenej iba na použití inhibítorov protónovej pumpy pri liečbe pacientov. Podľa našich pozorovaní dlhodobá a nepretržitá liečba pacientov inhibítormi protónovej pumpy vedie k zníženiu sekrécie kyseliny parietálnymi bunkami žalúdočnej sliznice, čo vytvára podmienky pre zvýšenie koncentrácie žlčových kyselín (pri absencii významného zriedenia žlčových kyselín vylučovaných parietálnymi bunkami žalúdočnej sliznice kyselinou), čo následne vytvára podmienky pre zvýšené patologické pôsobenie žlčových kyselín (solí) na sliznicu pažeráka, čo vedie k vzniku (progresii) Barrettovho pažeráka.

Intenzita patologických zmien v sliznici antrum žalúdka spôsobených žlčou u pacientov s Barrettovým pažerákom je výraznejšia pri chronickej gastritíde spojenej s účinkom žlče na sliznicu ako u pacientov s nekomplikovanou GERD a u pacientov s chronickou gastritídou a neulceróznou dyspepsiou, čo naznačuje patologickú úlohu žlče obsiahnutej v refluxáte ako možného faktora pri rozvoji črevnej metaplázie a malignity pažeráka.

Vyšetrenie patofyziologických abnormalít meraných motilitou, pH, endoskopiou a Bilitec testovaním, ako aj faktorov spojených s Barrettovým pažerákom, ukázalo, že ženy s dôkazom gastroezofageálneho refluxu (v porovnaní s mužmi) mali významne menšiu pravdepodobnosť pozitívneho 24-hodinového pH testu, defektu dolného pažerákového zvierača alebo hiátovej hernie; ženy s gastroezofageálnym refluxom mali významne nižšiu expozíciu kyseline v pažeráku. Zvýšená expozícia bilirubínu v pažeráku bola jediným významným faktorom spojeným s Barrettovým pažerákom u mužov aj žien s GERD. Zdá sa, že ženy a muži s Barrettovým pažerákom majú porovnateľnú závažnosť DGE refluxu a ženské pohlavie nechráni pred rozvojom Barrettovho pažeráka u pacientov s klinicky evidentnou GERD. Expozícia bilirubínu v pažeráku u takýchto pacientov je hlavným faktorom pri rozvoji Barrettovho pažeráka, najmä pri dlhodobej liečbe kyselinosupresívnou terapiou.

Tieto údaje do istej miery potvrdili naše pozorovania o potrebe zohľadniť vplyv žlčových kyselín na sliznicu pažeráka pri výbere liečebnej metódy u pacientov s GERD, vrátane pacientov s Barrettovým pažerákom, a v prípade potreby použiť pri liečbe pacientov lieky, ktoré eliminujú patologický účinok žlčových kyselín (napríklad pacientom dodatočne predpísať nevstrebateľné antacidá). Ďalším argumentom pre tento záver bola predtým zistená skutočnosť, že hladina produkcie kyseliny u pacientov s GERD aj u pacientov s Barrettovým pažerákom nie je vždy zvýšená.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrettov pažerák a Helicobacter pylori

Existujú rôzne údaje o frekvencii Helicobacter pylori (HP) u pacientov s Barrettovým pažerákom, ktoré zrejme do značnej miery závisia od metód na stanovenie prevalencie Barrettového pažeráka a HP, populácie atď. U pacientov trpiacich GERD sa HP pozoruje v 44,2 % prípadov, zatiaľ čo pri Barrettovom pažeráku - v 39,2 % prípadov (štatisticky nespoľahlivé). Pri rozdelení pacientov s Barrettovým pažerákom do podskupín v závislosti od absencie dysplázie, prítomnosti dysplázie nízkeho stupňa, dysplázie vysokého stupňa alebo adenokarcinómu sa zistilo, že prevalencia HP bola významne nižšia u pacientov s Barrettovou dyspláziou vysokého stupňa (14,3 %) a adenokarcinómom (15 %) v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (44,2 %), pacientmi s Barrettovým pažerákom (35,1 %) alebo Barrettovým pažerákom s dyspláziou nízkeho stupňa (36,2 %, p = 0,016). U pacientov s GERD je Barrettova dysplázia vysokého stupňa a adenokarcinóm pažeráka oveľa častejšie u pacientov, ktorí nie sú infikovaní HP, čo zrejme zohráva ochrannú úlohu a znižuje pravdepodobnosť vzniku adenokarcinómu z epitelu považovaného za charakteristický pre Barrettov pažerák.

Už v rokoch 1998 – 2001 bola táto hypotéza navrhnutá v Centrálnom výskumnom ústave gastroenterológie (Moskva) (CRIG) na základe analýzy výsledkov štúdií, ktoré preukázali nasledujúci fakt: so znížením frekvencie kolonizácie žalúdočnej sliznice HP pri GERD sa zvyšuje pravdepodobnosť výraznejších patologických zmien v sliznici pažeráka, t. j. zaznamenáva sa závažnejší priebeh GERD. Túto pozíciu podporuje skutočnosť, že u HP-negatívnych jedincov sa po liečbe omeprazolom pozoruje sekundárna hypersekrécia kyseliny. Stupeň tejto hypersekrécie koreluje s úrovňou zvýšenia intragastrického pH počas liečby. U HP-pozitívnych jedincov je tento jav maskovaný pretrvávajúcou inhibíciou sekrécie kyseliny chlorovodíkovej.

Ústredný výskumný ústav gastroenterológie zistil, že eradikácia HP zhoršuje dlhodobé výsledky liečby pacientov s GERD, čo je do značnej miery spôsobené zvýšením hladiny sekrécie kyseliny, ktorá je agresívnym faktorom. Je zrejmé, že infekcia HP znižuje riziko rakoviny pažeráka. Kolonizácia CaA-pozitívnymi kmeňmi HP môže zohrávať ochrannú úlohu vo vzťahu k tvorbe krátkych a dlhých segmentov Barrettovho pažeráka, ako aj k ich malígnej degenerácii, bez ohľadu na dĺžku segmentu pažeráka.

Čo spôsobuje peptický vred pažeráka? O tejto problematike sa v poslednej dobe veľa nehovorí. Predtým výskumníci spomínali výskyt črevnej a žalúdočnej metaplázie, ktorá sa vyskytuje na pozadí stratifikovaného dlaždicového epitelu v terminálnej časti pažeráka, zatiaľ čo niektorí sa domnievali, že v oblastiach žalúdočnej metaplázie sa môže vytvoriť peptický vred pažeráka a v oblastiach črevnej metaplázie adenokarcinóm pažeráka. Niektorí západní výskumníci zvyčajne uvádzajú ako rizikový faktor vzniku adenokarcinómu pažeráka iba črevnú metapláziu s prítomnosťou špecializovaného valcového (prizmatického) epitelu, pričom obchádzajú otázku, aký epitel vlastne spôsobuje vred pažeráka.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]