Bipolárna afektívna porucha - liečba

Liečba bipolárnej poruchy sa vykonáva hlavne stabilizátormi nálady, ako je lítium, karbamazepín alebo kyselina valproová.

Niekedy sa však uchyľujú k relatívne novým liekom: olanzapínu, risperidónu, lamotrigínu, gabapentínu, antagonistom vápnika. V liečbe sa rozlišuje niekoľko období: obdobie „akútnej“ stabilizácie, ktoré zahŕňa zastavenie manickej epizódy, niekedy pomocou viacerých liekov; obdobie stabilizácie a obdobie dlhodobej preventívnej terapie s cieľom predísť novým epizódam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lítiové prípravky

Lítium má dlhú históriu medicínskeho použitia a s rôznym stupňom úspechu sa používalo pri širokej škále ochorení. Začiatkom 20. storočia bolo lítium často súčasťou populárnych voľnopredajných liekov „na všetko“. Prípravky obsahujúce lítium sa odporúčali na ochorenia od bežnej malátnosti až po všetky druhy „dysfunkcií nervového systému“. Lítium sa používalo aj na liečbu dny a v 40. rokoch 20. storočia sa dokonca používalo ako náhrada soli. V roku 1949 Cade úspešne použil lítium na liečbu stavu, ktorý nazval „psychotická agitácia“. Tento objav mohol spôsobiť revolúciu v liečbe bipolárnej poruchy, ktorá v tom čase prakticky nemala žiadnu liečbu. Až v roku 1970 však FDA schválila lítium na použitie pri liečbe akútnej mánie. Početné dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie ukázali, že lítium je účinné u 70 – 80 % pacientov s akútnou mániou. V nedávnych štúdiách sa však ukázalo, že lítium je menej účinné, čo možno vysvetliť vyšším podielom pacientov, ktorí sú rezistentní na liečbu alebo majú zmiešanú mániu, u ktorých je monoterapia lítiom menej úspešná. Napriek tomu zostáva lítium najviac študovaným liekom zo skupiny normotymických látok.

Lítium sa používa pri bipolárnej afektívnej poruche a ako preventívne opatrenie. Ako ukázali placebom kontrolované štúdie, pri dlhodobej liečbe lítiovými prípravkami sa počet a intenzita afektívnych epizód znížila u približne 70 % pacientov. Približne u 50 % pacientov, ktorí náhle prestanú užívať lítium na preventívne účely, dôjde k relapsu do 5 mesiacov. Pri postupnejšom vysadení lítia sa miera relapsu znižuje z 94 % (počas 5 rokov) na 53 %.

Niektoré individuálne charakteristiky pacientov nám umožňujú predpovedať účinok lítia. Napríklad pri klasickej („čistej“) mánii je účinnosť lítia výrazne vyššia ako pri zmiešanej alebo dysforickej mánii. Na druhej strane je lítium menej účinné v prítomnosti krátkych (rýchlych) cyklov. Lítiové prípravky spôsobujú zlepšenie u 60 % pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, ktorí nemajú krátke cykly, a iba u 18 – 25 % pacientov s takýmito cyklami. Súčasné zneužívanie psychotropných látok predpovedá nízku účinnosť lítia, ale ak boli lieky v minulosti neúspešné, neznamená to, že nový pokus o ich použitie bude neúčinný.

Hoci má lítium jeden z najnižších terapeutických indexov spomedzi iných psychotropných liekov, úspešne ho používajú mnohí pacienti s bipolárnou poruchou. Terapeutická koncentrácia lítia v plazme je zvyčajne 0,6 – 1,2 mEq/l, hoci mladší pacienti niekedy potrebujú vyššie koncentrácie a starší pacienti nižšie. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky lítia patrí smäd, polyúria, strata pamäti, tremor, priberanie na váhe, ospalosť, únava a hnačka. Nasledujúce vedľajšie účinky sú najčastejšie dôvodom na vysadenie lieku (v zostupnom poradí podľa frekvencie): strata pamäti, priberanie na váhe, tremor a strata koordinácie, polyúria, ospalosť a únava. Tremor spôsobený lítiom môže byť zhoršený kofeínom, na čo je potrebné pacienta upozorniť. Tremor je zvyčajne dobre zmiernený betablokátormi. Lítium môže spôsobiť gastrointestinálne vedľajšie účinky (ako je nevoľnosť alebo riedka stolica) a môže zhoršiť psoriázu alebo akné. Okrem toho lítium často spôsobuje benígnu granulocytózu. Počas liečby lítiom môže byť narušená funkcia štítnej žľazy, pričom klinicky evidentná hypotyreóza sa vyvinie v 5 % prípadov a zvýšené hladiny TSH v 30 %. Zvýšené titre antityreoidálnych autoprotilátok sa pozorujú u 15 – 30 % pacientov. Počas liečby lítiom sa môže vyvinúť aj hyperparatyreóza, ale oveľa menej často ako hypotyreóza.

Lítium znižuje reabsorpciu vody v distálnych tubuloch a zberných kanálikoch, čo vedie k zhoršeniu koncentračnej funkcie obličiek a rozvoju polyúrie. To následne spôsobuje polydipsiu a (ak pacienti pijú sýtené nápoje alebo džúsy obsahujúce cukor) priberanie na váhe. Neexistujú však presvedčivé dôkazy o tom, že lítium v terapeutických dávkach spôsobuje ireverzibilnú dysfunkciu obličiek.

Účinok lítia na srdce vedie k splošteniu a inverzii vlny T, bradykardii a predĺženiu repolarizačného obdobia sínusového uzla. Keďže v súčasnosti existujú iné normotymické látky, ktoré spôsobujú menej vedľajších účinkov z kardiovaskulárneho systému, pacienti so sínusovou bradykardiou alebo slabosťou sínusového uzla by sa mali zdržať užívania lítiových prípravkov alebo ich užívať s mimoriadnou opatrnosťou.

Okrem štandardných lítiových prípravkov (napr. escalit, litonát, lithotabs) sa v súčasnosti vyrábajú aj liekové formy s riadeným uvoľňovaním (napr. escalit CR) alebo s pomalým uvoľňovaním (lithobid). Tieto prípravky obsahujú uhličitan lítny. Citrát lítny sa však vyrába aj vo forme sirupu (cibalit S). V tomto prípade 300 mg uhličitanu lítneho alebo 5 ml citrátu lítneho obsahuje 8 mEq lítia. Lítium sa pri perorálnom podaní úplne vstrebáva, jeho maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne po 1 – 1,5 hodine (pri použití štandardného prípravku) alebo po 4 – 4,5 hodine (pri použití foriem s riadeným a pomalým uvoľňovaním). Lítium sa vylučuje prevažne obličkami. Polčas eliminácie je 18 – 24 hodín.

Nesteroidné protizápalové lieky môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie lítia, s výnimkou aspirínu a sulindaku. Diuretiká a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu tiež zvýšiť sérové koncentrácie lítia zvýšením vylučovania sodíka obličkami, a tým znížením vylučovania lítia.

Použitie lítiových prípravkov pri akútnej mánii

Lítium sa stále široko používa na liečbu mánie, ale keďže jeho účinok sa dostaví až po 5 až 10 dňoch, často je potrebná ďalšia terapia. Pred predpísaním lítia je potrebné EKG, testy funkcie obličiek a štítnej žľazy. Ženy s normálnou reprodukčnou funkciou by mali mať tiež tehotenský test, pretože lítium je teratogénne. Liečba lítiom sa zvyčajne začína dávkou 600 až 1 200 mg/deň, rozdelenou do niekoľkých dávok. Terapeutické hladiny lítia v plazme (0,8 až 1,2 mEq/l) sa u väčšiny pacientov dosiahnu pri dávke 1 200 až 1 800 mg/deň. Hladiny lítia sa merajú každé 4 až 5 dní počas titrácie. Na stanovenie dávky lítia potrebnej na dosiahnutie terapeutických hladín v sére boli vyvinuté rôzne metódy. Podľa jednej z nich sa koncentrácia lítia v sére meria 24 hodín po začatí terapie, podľa inej - po 12, 24 a 36 hodinách. Podľa tretieho je potrebné odobrať dve vzorky krvi, vzorku moču 4 hodiny po začatí liečby a odhadnúť klírens kreatinínu. Napriek rozmanitosti metód mnohí klinickí lekári stále vyberajú dávku empiricky, berúc do úvahy terapeutické a vedľajšie účinky. Koncentrácia lieku v sére sa zvyčajne odhaduje 12 hodín po poslednej dávke. Ak stav pacienta zostáva stabilný na pozadí dlhodobej liečby lítiom, koncentrácia lítia, ako aj funkcie obličiek a štítnej žľazy sa zvyčajne kontrolujú raz za 6-12 mesiacov. 1 tableta eskalitu, litonátu, litotabov a litobidu obsahuje 300 mg lieku, jedna tableta eskalitu CR - 450 mg; 5 ml tekutého lieku cibalit-S zodpovedá 300 mg uhličitanu lítneho.

Toxický účinok lítia sa môže vyskytnúť pri koncentráciách, ktoré sa zvyčajne považujú za terapeutické, najmä u starších pacientov. Prvými príznakmi intoxikácie sú ataxia, rozsiahly tremor a dyzartria. Zvýšené koncentrácie lítia môžu spôsobiť závažnejšie následky: zmeny alebo útlm vedomia vrátane kómy, fascikulácie, myoklonu; možná je aj smrť. Medzi rizikové faktory intoxikácie, ktoré prispievajú k zvýšeniu koncentrácie lítia v sére, patrí užívanie veľkej dávky, znížený klírens (pri poškodení obličiek, interakcii s inými liekmi, diéte s nízkym obsahom soli) a zníženie distribučného objemu (dehydratácia). Medzi faktory, ktoré zvyšujú náchylnosť tela na toxický účinok lítia, patrí staroba, somatické alebo neurologické ochorenia. V prípade miernych toxických účinkov spočíva liečba v prerušení liečby a zabezpečení dostatočnej hydratácie. V závažnejších prípadoch sa na odstránenie lítia používa nútená diuréza a v život ohrozujúcich prípadoch hemodialýza. Ak existuje podozrenie na predávkovanie lítiom, jeho plazmatická hladina sa má stanoviť aspoň dvakrát v intervaloch aspoň 4 hodín a druhé meranie by malo byť nižšie ako prvé. Avšak pri užívaní anticholinergík môže byť v dôsledku inhibície gastrointestinálnej motility absorpcia lítia spomalená, takže koncentrácia dosiahne svoj vrchol s určitým oneskorením.

Predtým sa predpokladalo, že užívanie lítia počas tehotenstva výrazne zvyšuje riziko vzniku Ebsteinovej anomálie u plodu. Nedávne štúdie však ukázali, že toto riziko je nižšie, ako sa predtým predpokladalo. Pred predpísaním akéhokoľvek psychotropného lieku počas tehotenstva je potrebné starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká. Treba poznamenať, že lítium počas tehotenstva sa javí ako bezpečnejšie pre plod ako karbamazepín alebo kyselina valproová. Dávka lítia sa počas tehotenstva zvyčajne zvyšuje kvôli zvýšenému distribučnému objemu. Keďže pôrod je sprevádzaný výraznými výkyvmi v objeme tekutín, je potrebná vhodná úprava dávky. Mnohí lekári predpisujú profylaktickú liečbu lítiom tehotným pacientkam s bipolárnou poruchou krátko pred plánovaným pôrodom, pretože riziko relapsu je v popôrodnom období vysoké.

Kyselina valproová

Pri liečbe bipolárnej poruchy sa ukázalo, že je účinné množstvo antiepileptík vrátane kyseliny valproovej (Depakote), karbamazepínu (Tegretol), lamotrigínu (Lamictal), gabapentínu (Neurontin) a klonazepamu. Kyselina valproová je v súčasnosti schválená Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na použitie pri liečbe akútnej mánie pri bipolárnej poruche. Predtým, ako Meunier objavil jej antiepileptické vlastnosti, sa kyselina valproová používala ako rozpúšťadlo pre lieky. O tri roky neskôr, v roku 1966, Lambert prvýkrát informoval o jej účinnosti pri bipolárnej poruche. Najbežnejšie používaným liekom v Spojených štátoch na liečbu bipolárnej poruchy je divalproex sodný (Depakote), ktorý obsahuje valproát sodný a kyselinu valproovú v pomere 1:1. Liek je uzavretý v enterosolventnom povlaku. Kyselina valproová je dostupná aj v čistej forme (depakín), ale tento liek častejšie spôsobuje vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu ako divalproex sodný.

Kyselina valproová sa po perorálnom podaní takmer úplne vstrebáva. Maximálne koncentrácie sa dosiahnu 1 – 4 hodiny po užití kyseliny valproovej a približne 3 – 4 hodiny po užití divalproexu sodného. Pri použití kapsúl divalproexu sodného s malými časticami uzavretými v škrupine („posýpky“) dosiahne koncentrácia svoj vrchol približne o 1,5 hodiny neskôr. Príjem potravy tiež oneskoruje absorpciu kyseliny valproovej. Pri sérovej koncentrácii 40 μg/ml sa 90 % kyseliny valproovej viaže na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo pri koncentrácii 130 μg/ml sa na plazmatické bielkoviny viaže iba 82 % látky. Väzba kyseliny valproovej na bielkoviny je znížená u ľudí s chronickým ochorením pečene, ochorením obličiek a u starších ľudí. Niektoré lieky (napr. aspirín) môžu vytesniť kyselinu valproovú z väzby na bielkoviny. Keďže sa liek primárne metabolizuje v pečeni, pri poškodení pečene je eliminácia kyseliny valproovej obmedzená, čo si vyžaduje zníženie dávkovania. Polčas rozpadu kyseliny valproovej sa pohybuje od 6 do 16 hodín. Terapeutický účinok kyseliny valproovej sa spája s rôznymi mechanizmami vrátane zvýšeného GABAergného prenosu, zmien iónového prúdu v sodíkových alebo draslíkových kanáloch neuronálnych membrán, zníženej cirkulácie dopamínu a zníženého iónového prúdu cez kanály spojené s glutamátovými NMDA receptormi.

Kontrolované štúdie preukázali, že kyselina valproová je pri akútnej mánii lepšia ako placebo a nie horšia ako lítium. Trojtýždňová, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia preukázala účinnosť kyseliny valproovej u pacientov s akútnou mániou, ktorí buď nereagovali na lítium, alebo ho zle tolerovali. Podobné výsledky sa dosiahli v inej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii porovnávajúcej účinnosť kyseliny valproovej a lítia. V tejto štúdii boli hospitalizovaným pacientom s manickou poruchou (podľa výskumných diagnostických kritérií) predpísané placebo, kyselina valproová (počiatočná dávka 250 mg, potom sa zvýšila na 2500 mg/deň) alebo uhličitan lítny. V 7., 14. a 21. deň štúdie bola priemerná dávka kyseliny valproovej 1116, 1683 a 2006 mg/deň a dávka lítia bola 1312, 1869 a 1984 mg/deň. Výsledky ukázali, že kyselina valproová bola lepšia ako placebo a z hľadiska účinnosti rovnaká ako lítium.

Na dosiahnutie rýchlejšieho účinku pri akútnej mánii sa liečba môže začať nasycovacou (saturačnou) dávkou 20 mg/kg. Malá otvorená štúdia zistila, že táto technika viedla k významnému zlepšeniu u 53 % pacientov s dobrou znášanlivosťou. Pri tejto technike sa účinok dostaví rovnako rýchlo ako pri haloperidolu. Rýchla odpoveď umožňuje použiť ten istý liek na akútnu liečbu aj na profylaxiu.

Prospektívne placebom kontrolované štúdie účinnosti kyseliny valproovej v profylaktickej liečbe bipolárnej poruchy zatiaľ neboli vykonané. Výsledky otvorených štúdií naznačujú, že valproát je účinný pri dlhodobej liečbe a znižuje počet a intenzitu afektívnych epizód. V prospektívnej otvorenej štúdii, ktorá zahŕňala 101 pacientov s bipolárnou poruchou typu I alebo II s krátkymi cyklami, bola kyselina valproová účinná v 87 % prípadov, a to ako pri liečbe akútnych manických a zmiešaných stavov, tak aj pri profylaktickej terapii. Tak ako mnoho iných normotymických látok, aj kyselina valproová je účinnejšia v prevencii manických a zmiešaných epizód ako depresívnych epizód. Podľa výsledkov štyroch otvorených štúdií iba 58 zo 195 (30 %) pacientov s depresívnou epizódou zaznamenalo významné zlepšenie počas liečby kyselinou valproovou.

Kyselina valproová má oproti lítiu výhody pri liečbe pacientov s krátkymi cyklami, zmiešanou alebo dysforickou mániou a sekundárnou mániou. Zostáva nejasné, či existuje rozdiel v účinnosti medzi kyselinou valproovou a lítiom pri liečbe pacientov s „čistou“ mániou a pacientov s dlhými cyklami.

Kyselina valproová je vo všeobecnosti dobre tolerovaná. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú gastrointestinálne poruchy, mierne zvýšenie hladín pečeňových transamináz a neurologické poruchy, ako je tremor alebo sedácia. Medzi gastrointestinálne poruchy môže patriť nevoľnosť, vracanie, dyspepsia, anorexia a hnačka. Tieto vedľajšie účinky sú zvyčajne výraznejšie na začiatku liečby a časom sa zmierňujú. Gastrointestinálne vedľajšie účinky možno zmierniť použitím špeciálnych kapsúl divalproexu sodného, ako aj predpísaním krátkodobo pôsobiacich blokátorov histamínových H2 receptorov alebo cisapridu (propulsid). Väčšina lekárov neprijíma žiadne iné opatrenia, keď sa hladiny transamináz zvýšia 2 až 3-krát nad normálnu hodnotu, okrem zníženia dávky a len ak je to klinicky odôvodnené. Pri užívaní kyseliny valproovej sa niekedy pozoruje prechodná trombocytopénia, ktorá môže viesť k predĺženiu času krvácania a vzniku petechií a modrín. Pacienti môžu tiež pociťovať zvýšenú chuť do jedla a priberanie na váhe. Pri užívaní kyseliny valproovej bolo hlásené aj zlyhanie pečene, ale táto komplikácia sa pozoruje najmä u detí mladších ako 2 roky s epilepsiou. Užívanie kyseliny valproovej v prvom trimestri tehotenstva spôsobuje defekty neurálnej trubice v 1 – 1,5 % prípadov. Vrodené srdcové chyby boli hlásené aj u detí, ktorých matky užívali kyselinu valproovú počas tehotenstva. Väčšina týchto hlásení však bola získaná prevažne zo štúdií žien s epilepsiou a táto skupina má vyšší výskyt vrodených chýb ako bežná populácia.

Interakcia kyseliny valproovej s liekmi, ktoré sa intenzívne viažu na plazmatické bielkoviny, je možná. Okrem toho môže kyselina valproová interagovať s liekmi, ktoré ovplyvňujú zrážanlivosť krvi. Na rozdiel od mnohých iných antikonvulzív valproát nie je induktorom pečeňových mikrozomálnych enzýmov, hoci môže inhibovať metabolizmus iných liekov.

Kyselina valproová je dostupná v rôznych formách a dávkach. Jedna kapsula divalproexu sodného, pozostávajúca z malých častíc v škrupine (depakote-sprinkles), obsahuje 125 mg účinnej látky, kapsuly divalproexu sodného s oneskoreným uvoľňovaním (depakote) - 125, 250 a 500 mg. Kyselina valproová (depakine) je dostupná v kapsulách s hmotnosťou 250 mg alebo ako roztok (250 mg/5 ml).

Pred predpísaním kyseliny valproovej sa má vykonať vyšetrenie vrátane pečeňových testov a kompletného krvného obrazu (vrátane počtu krvných doštičiek). Ženy s intaktnou reprodukčnou funkciou by mali podstúpiť tehotenský test, pretože valproát má teratogénny účinok. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 500 – 1 000 mg/deň, ktorá sa rozdelí na niekoľko dávok, ale niekedy sa predpisuje nasýtená (nasýtená) dávka 20 mg/kg. Počas titrácie dávky sa má pravidelne merať koncentrácia lieku v sére (napríklad v 12-hodinových intervaloch). Minimálna terapeutická koncentrácia v plazme je zvyčajne približne 50 mcg/ml, terapeutické rozmedzie je od 50 do 120 mcg/ml. Pri liečbe kyselinou valproovou sa odporúča užívať multivitamíny so zinkom a selénom, aby sa zabránilo vypadávaniu vlasov, ktoré môže byť spôsobené liekom. Na začiatku liečby je potrebné pravidelne (raz za 1 – 2 týždne) vykonávať klinické krvné testy (vrátane testu krvných doštičiek), ako aj pečeňové testy. Počas dlhodobej liečby, po stabilizácii stavu pacienta, je možné tieto ukazovatele hodnotiť v intervaloch približne 6 mesiacov. Počas liečby je možné dočasné zvýšenie hladín transamináz, ktoré však zvyčajne nie je klinicky významné. Po vysadení lieku sa ukazovatele vrátia do normálu. Hladina transamináz by sa však mala pravidelne kontrolovať, kým sa ukazovatele nestabilizujú. To isté platí pre hematologické ukazovatele. Pacienta treba upozorniť, že o výskyte krvácania musí okamžite informovať lekára.

Karbamazepín

Karbamazepín (Tegretol, Finlepsin) sa v Európe používa od 60. rokov 20. storočia na liečbu epilepsie a paroxyzmálnych bolestivých syndrómov, predovšetkým neuralgie trojklanného nervu. Jeho účinnosť pri BPAR bola prvýkrát zaznamenaná v roku 1971. V roku 1974 bol karbamazepín v Spojených štátoch schválený na liečbu epilepsie a neskôr na liečbu neuralgie trojklanného nervu. Doteraz použitie karbamazepínu na liečbu bipolárnej poruchy nezískalo schválenie FDA, hoci sa tento liek na tento účel často používa.

Chemicky patrí karbamazepín do rodiny iminostilbénov a je štrukturálne podobný tricyklickým antidepresívam. Početné štúdie preukázali jeho účinnosť pri generalizovaných konvulzívnych a psychomotorických epileptických záchvatoch. Antikonvulzívne vlastnosti karbamazepínu sú zrejme spojené s jeho schopnosťou znižovať polysynaptickú odpoveď a blokovať posttetanickú potenciáciu. Mechanizmus účinku karbamazepínu pri BPAR zostáva nejasný, hoci sa uskutočnili pokusy vysvetliť antimanický účinok lieku jeho účinkom na sodíkové kanály, fungovaním systémov spojených s acetylcholínom, adenozínom, aspartátom, dopamínom, GABA, glutamátom, norepinefrínom, serotonínom, substanciou P. Karbamazepín tiež pôsobí na systém „druhého posla“, čím znižuje aktivitu adenylátcyklázy a guanylátcyklázy, ako aj fosfoinozitolového systému.

Absorpcia karbamazepínu po perorálnom podaní je veľmi variabilná s priemernou biologickou dostupnosťou 75 – 85 %. Pri užívaní lieku vo forme suspenzie dosiahne jeho plazmatická koncentrácia vrchol po 1,5 hodine, pri štandardných tabletách po 4 – 5 hodinách a pri užívaní formy s predĺženým uvoľňovaním po 3 až 12 hodinách.

Približne 75 % absorbovaného liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Koncentrácia karbamazepínu v mozgovomiechovom moku je približne rovnaká ako koncentrácia voľného liečiva v plazme. Karbamazepín sa metabolizuje primárne v pečeni systémom cytochrómu P450. Primárny metabolit, 10,11-epoxid, sa tvorí za účasti izoenzýmu CYP3A4. Má približne rovnakú aktivitu ako primárne liečivo a jeho koncentrácia je približne 50 % koncentrácie karbamazepínu. Pri súčasnom podávaní kyseliny valproovej a karbamazepínu sa 10,11-epoxid hromadí. Tak ako mnohé antikonvulzíva, aj karbamazepín je induktorom pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Indukcia izoenzýmu CYP3A4 môže viesť k množstvu klinicky významných liekových interakcií. Pretože karbamazepín urýchľuje svoj vlastný metabolizmus, po 3 – 5 týždňoch liečby sa jeho polčas eliminácie skracuje z 25 – 65 hodín na 12 – 17 hodín. Z tohto dôvodu je potrebné postupne zvyšovať dávku, aby sa udržala terapeutická koncentrácia lieku v krvi dosiahnutá na začiatku liečby. Intenzita metabolizmu karbamazepínu sa po ukončení užívania lieku rýchlo vráti do normálu. Po 7-dňovej „dovolenke“ od lieku sa autoindukcia zníži o viac ako 65 %. Ak teda pacient sám prestal užívať liek, pri obnovení liečby by mu mala byť predpísaná nižšia dávka, ako bola tá, ktorú užíval pred ukončením užívania lieku. A potom je potrebné postupné zvyšovanie dávky s rozvojom autoindukcie.

Účinnosť karbamazepínu pri bipolárnej poruche bola preukázaná v mnohých štúdiách vykonaných na malých skupinách pacientov, kde bola porovnávaná s účinnosťou placeba, lítiových prípravkov a neuroleptík. Podľa týchto štúdií bola monoterapia karbamazepínom účinná pri akútnej mánii v 50 % prípadov, zatiaľ čo lítium bolo účinné v 56 % prípadov a neuroleptiká v 61 % prípadov. Rozdiely v účinnosti liekov však neboli štatisticky významné. Účinok karbamazepínu sa prejavuje rovnako rýchlo ako účinok neuroleptika, ale o niečo rýchlejšie ako účinok lítia. Podobne ako iné normotymické lieky, aj karbamazepín je menej účinný pri depresii, pričom zlepšenie sa pozoruje iba u 30 – 35 % pacientov. Karbamazepín je obzvlášť účinný pri liečbe BPAR s krátkymi cyklami. Prítomnosť krátkych cyklov, zmiešanej alebo dysforickej mánie umožňuje predpovedať dobrú odpoveď na karbamazepín. Ak sa stav nezlepší pri liečbe iným antikonvulzívom, neznamená to, že karbamazepín bude tiež neúčinný.

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky karbamazepínu v dôsledku jeho účinku na centrálny nervový systém patria závraty, ospalosť, poruchy koordinácie, zmätenosť, bolesť hlavy a únava. S postupným zvyšovaním dávky sa ich pravdepodobnosť znižuje na minimum. Toxický účinok karbamazepínu sa môže prejaviť ako ataxia, závraty, dvojité videnie a ospalosť. Pri vysokých sérových koncentráciách karbamazepínu sa môže vyskytnúť nystagmus, oftalmoplégia, cerebelárne príznaky, poruchy vedomia, záchvaty a respiračné zlyhanie. Nevoľnosť, vracanie a gastrointestinálne poruchy, ak sa vyskytnú, sú častejšie na samom začiatku liečby. U niektorých pacientov sa počet leukocytov znižuje, ale zvyčajne neklesne pod 4 000. Niekedy sa pozoruje aj trombocytopénia. Závažné potlačenie hematopoézy má idiosynkratický charakter a vyskytuje sa u 1 z 10 000 – 125 000 pacientov. Karbamazepín môže spôsobiť vyrážku – v tejto situácii mnohí lekári liek zrušia. Počas liečby karbamazepínom sa niekedy vyskytuje hyponatrémia, čo je spojené s jeho antidiuretickým účinkom. Výskyt hyponatrémie sa pohybuje od 6 do 31 %, pričom riziko jej vzniku je vyššie u starších ľudí.

Karbamazepín má teratogénny účinok a pri použití v prvom trimestri tehotenstva zvyšuje riziko defektov neurálnej trubice, hypoplázie nechtovej platničky, defektov tvárovej lebky a oneskorenia vývoja.

Karbamazepín interaguje s mnohými inými liekmi kvôli svojej schopnosti indukovať cytochróm P450 (CYP3F4). Osobitná pozornosť by sa mala venovať skutočnosti, že karbamazepín môže znižovať účinnosť perorálnych kontraceptív.

Pred predpísaním karbamazepínu je potrebné pacienta vyšetriť, vrátane klinického krvného testu (so stanovením počtu krvných doštičiek) a posúdenia funkcie pečene. U žien s intaktnou reprodukčnou funkciou je potrebný tehotenský test. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 200 – 400 mg/deň, podávanou v 2 – 3 dávkach. Niekedy sa však liečba začína nasýtenou (saturačnou) dávkou 20 mg/kg. Počas titračného obdobia sa má sérová koncentrácia lieku merať každých 12 hodín. Terapeutická plazmatická koncentrácia je zvyčajne od 4 do 12 μg/ml (tieto hodnoty sú však výsledkom extrapolácie údajov získaných u pacientov s epilepsiou). Terapeutická dávka karbamazepínu sa zvyčajne pohybuje od 1000 do 2000 mg/deň. Keďže neexistuje jasná súvislosť medzi odpoveďou na liečbu a koncentráciou lieku v sére, dávka sa má zvoliť na základe dosiahnutého účinku, a nie na základe zamýšľanej sérovej koncentrácie lieku. Vzhľadom na autoindukciu metabolizmu môže byť po 3 – 5 týždňoch potrebné zvýšenie dávky (niekedy zdvojnásobenie). Karbamazepín je dostupný vo forme žuvacích tabliet s obsahom 100 mg, štandardných tabliet s obsahom 200 mg a tabliet s predĺženým uvoľňovaním s obsahom 100, 200 a 400 mg, ako aj vo forme suspenzie s koncentráciou 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Iné lieky na liečbu bipolárnej poruchy

Klozapín (Clozaril, Leponex, Azaleptin) a olanzapín (Zyprexa) sú atypické antipsychotiká, u ktorých sa preukázala účinnosť pri akútnej mánii. Potreba týždenného sledovania počtu bielych krviniek (kvôli riziku agranulocytózy) a potenciálne vedľajšie účinky však obmedzujú používanie klozapínu a je vyhradený pre prípady granulocytóznej poruchy osobnosti (BPD) rezistentné na liečbu. Na rozdiel od klozapínu olanzapín nevyžaduje týždenné sledovanie počtu bielych krviniek a má priaznivejší profil vedľajších účinkov. Monoterapia olanzapínom sa v súčasnosti hodnotí v placebom kontrolovaných štúdiách pre akútnu mániu. Terapeutická dávka olanzapínu pre akútnu mániu je zvyčajne 10 – 20 mg, celá dávka sa môže užiť ako jednorazová dávka pred spaním.

Lamotrigín (Lamictal) a gabapentín (Neurontin) sú dve antikonvulzíva novej generácie, ktoré môžu byť účinné pri liečbe mánie, hoci kontrolované štúdie ešte neboli vykonané. Liečba týmito liekmi nevyžaduje monitorovanie ich sérových koncentrácií. Gabapentín sa používa na liečbu epilepsie od roku 1993. Hoci je štrukturálne podobný kyseline γ-aminomaslovej, jeho mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Gabapentín má približnú biologickú dostupnosť 60 %, hoci pri vyšších dávkach sa znižuje. Len malá časť lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny (< 3 %). Polčas rozpadu je 5 – 7 hodín. Gabapentín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky gabapentínu patrí ospalosť, závraty, nestabilita, nystagmus, tremor a dvojité videnie. Počiatočná dávka gabapentínu je 300 mg/deň, potom sa zvyšuje o 300 mg každé 3 – 5 dní. Terapeutická dávka na liečbu BPAR je zvyčajne 900 – 3 200 mg/deň. Nezdá sa, že by gabapentín interagoval s kyselinou valproovou alebo karbamazepínom.

Ulamotrigín, ktorý sa používa na liečbu epilepsie od roku 1994, má tiež normotymickú aktivitu. Podobne ako gabapentín, aj lamotrigín má priaznivé spektrum vedľajších účinkov, ale v súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o jeho účinnosti pri bipolárnej poruche. Lamotrigín účinkuje inhibíciou napäťovo závislých sodíkových kanálov. Okrem toho je slabým antagonistom 5-HT3 receptorov. Biologická dostupnosť lamotrigínu je 98 % a nezávisí od príjmu potravy. Sérové koncentrácie dosahujú maximum 1,4 – 4,8 hodiny po perorálnom podaní. Najčastejšími vedľajšími účinkami lamotrigínu sú závraty, bolesť hlavy, dvojité videnie, nestabilita a nevoľnosť. Možné je aj vracanie, porucha akomodácie, ospalosť a vyrážka. Výskyt vyrážky si vyžaduje osobitnú pozornosť, pretože môže byť predzvesťou vzniku Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a menej často toxickej epidermálnej nekrolýzy, ktorá môže byť smrteľná.

Lamotrigín môže interagovať s kyselinou valproovou a karbamazepínom. Pri motolickej terapii je počiatočná dávka lamotrigínu 25 – 50 mg/deň, následne sa zvyšuje o 25 – 50 mg každé 1 – 2 týždne. Terapeutická dávka, ktorá je určená klinickým účinkom, sa pohybuje od 100 do 400 mg/deň. Dávky presahujúce 50 mg/deň sa predpisujú v niekoľkých dávkach. Pri kombinácii s kyselinou valproovou by počiatočná dávka lamotrigínu mala byť nižšia – 12,5 mg/deň a potom sa postupne zvyšuje. Keďže kyselina valproová spomaľuje metabolizmus lamotrigínu, rýchle zvýšenie dávky lamotrigínu v tomto prípade častejšie spôsobuje vyrážku. Pri súčasnom použití karbamazepínu, ktorý urýchľuje metabolizmus lamotrigínu, by sa však dávka lamotrigínu mala zvyšovať rýchlejšie.

Antagonisty vápnika sa používajú aj pri liečbe bipolárnej poruchy, hoci ich úloha nie je úplne jasná. Najväčšie skúsenosti sa získali s verapamilom. Nimodipín môže byť užitočný u pacientok s ultrakrátkymi cyklami.

Klonazepam (Antelepsin) je vysoko účinný benzodiazepín používaný pri akútnej mánii ako monoterapia aj ako adjuvans (na začiatku liečby). V kontrolovaných štúdiách bol klonazepam účinnejší ako placebo a lítium, porovnateľný s haloperidolom, ale horší ako lorazepam. Celkový počet pacientov zahrnutých do týchto štúdií bol však extrémne malý. Vzhľadom na široký arzenál normotymických látok dnes lekári častejšie používajú benzodiazepíny na zvýšenie účinku iných antimanických liekov ako ako monoterapiu.

Depresia pri bipolárnej poruche

Liečba depresie pri bipolárnej afektívnej poruche nebola skúmaná tak dobre ako liečba mánie, a to aj napriek tomu, že depresívne a zmiešané epizódy často vedú k výraznej maladaptácii pacienta. Okrem toho je účinnosť liečby depresie pri bipolárnej afektívnej poruche pomerne ťažké posúdiť kvôli častým spontánnym remisiám, častému prechodu do mánie a súčasnému podávaniu viacerých liekov, čo je v súčasnosti skôr pravidlom ako výnimkou. Prístup k liečbe depresie u pacienta s hraničnou poruchou osobnosti závisí od jej závažnosti a liečby, ktorá sa podáva v čase, keď sa vyvinie depresívna fáza. V prvom rade je potrebné obnoviť užívanie normotymického lieku alebo zvýšiť jeho dávku až na hornú hranicu terapeutického rozmedzia (ak je dobre tolerovaný).

Ak sa počas užívania lítia vyvinie depresívna epizóda, je potrebné zmerať hladinu lieku v plazme a vyšetriť funkciu štítnej žľazy, aby sa vylúčila hypotyreóza, ktorú môže lítium spôsobiť. Predpísanie lítia ako antidepresíva pri bipolárnej afektívnej poruche je úspešné v približne 30 % prípadov – kyselina valproová a karbamazepín spôsobujú zlepšenie u približne rovnakého percenta pacientov. Antidepresíva sú účinné aj v depresívnej fáze BPAR. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách antidepresíva spôsobili zlepšenie u 48 – 86 % pacientov. Imipramín, desipramín, moklobemid, bupropión, tranylcypromín a fluoxetín účinne znižovali prejavy depresie u pacientov s BPAR.

Ukázalo sa však, že použitie antidepresív pri bipolárnej poruche (BB) obmedzuje možnosť vyvolania mánie. Retrospektívny prehľad výsledkov klinických štúdií ukázal, že prechod z depresívnej do manickej fázy sa vyskytol u 3,7 % pacientov užívajúcich sertralín alebo paroxetín, u 4,2 % pacientov užívajúcich placebo a u 11,2 % pacientov užívajúcich tricyklické antidiabetiká (TCA). V registračných štúdiách SSRI v liečbe závažnej depresie, obsedantno-kompulzívnej poruchy a panickej poruchy sa vyvolanie mánie pozorovalo v 1 % prípadov.

U niektorých pacientov antidepresíva skracujú cykly bipolárnej poruchy. Wihr (1988) hodnotil účinok antidepresív u 51 pacientov s krátkymi cyklami a 19 pacientov s dlhými cyklami, z ktorých prevažnú väčšinu tvorili ženy. U 73 % pacientov s krátkymi cyklami sa prvá epizóda hypománie alebo mánie vyskytla počas liečby antidepresívami, zatiaľ čo u pacientov s dlhými cyklami sa takýto vzťah pozoroval iba v 26 % prípadov. U približne polovice (51 %) pacientov s krátkymi cyklami sa cykly počas liečby antidepresívami zrýchľujú a po ich vysadení sa spomaľujú. TCA častejšie vyvolávajú prechod do mánie a sú menej účinné ako SSRI alebo inhibítory MAO. Nedávna kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia preukázala účinnosť paroxetínu, predpísaného na pozadí suboptimálnych hladín lítia, pri depresii u pacientov s hraničnou poruchou osobnosti. Zároveň u pacientov s optimálnymi hladinami lítia v plazme pridanie parkosetínu neviedlo k zvýšeniu antidepresívneho účinku.

Použitie antidepresív na liečbu depresie pri bipolárnej afektívnej poruche je teda spojené s rizikom vzniku mánie alebo hypománie, ako aj s možným zrýchlením zmeny cyklov. V tomto ohľade je v prvom rade pri vývoji depresie pri bipolárnej afektívnej poruche potrebné optimalizovať liečbu normotymickými látkami a tiež vyhodnotiť funkciu štítnej žľazy. Ak sú tieto opatrenia neúspešné, možno použiť antidepresíva alebo elektrokonvulzívnu terapiu (ECT). SSRI a bupropión s menšou pravdepodobnosťou spôsobujú mániu alebo hypomániu ako inhibítory MAO a TCA. Vedenie špeciálnych grafov, ktoré zobrazujú dynamiku cyklov a účinnosť liečebných opatrení, umožňuje účinnejšiu liečbu tohto ochorenia, ktoré sprevádza väčšinu pacientov po celý zvyšok ich života.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmy na liečbu akútnej mánie

Účinnosť liečby akútnej mánie závisí od správnej diagnózy bipolárnej afektívnej poruchy (čo je obzvlášť ťažké v štádiu III mánie), dynamiky cyklov (krátke alebo dlhé cykly), typu mánie (klasická alebo zmiešaná). Správny výber liečby si vyžaduje zohľadnenie všetkých týchto faktorov.

Úspešná liečba významne zlepšuje kvalitu života pacienta s veľkou depresiou alebo bipolárnou poruchou. Táto kapitola sa zamerala na liečbu týchto stavov liekmi, ale pre väčšinu pacientov je optimálna kombinácia liekovej terapie a psychoterapie. Napríklad psychoterapia môže byť zameraná na normalizáciu vzťahov pacienta s ostatnými a vytvorenie nálady na prísne dodržiavanie lekárskych predpisov.

Hoci lekári v súčasnosti disponujú veľkým množstvom účinných prostriedkov na liečbu afektívnych porúch, psychofarmakologická metóda liečby sa v ich arzenáli objavila relatívne nedávno. Tisíce rokov boli hlavnými nástrojmi v rukách lekára súcit s pacientom, komunikácia s ním a starostlivosť. A dnes, napriek tomu, že farmakoterapia môže zachrániť život pacienta s afektívnou poruchou, je len jednou zo zložiek celkového liečebného systému.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]