Chimérizmus u ľudí

Súčasná prítomnosť buniek rôznych genotypov v tele je chimerizmus. U ľudí má niekoľko typov a príčin výskytu, zvážme to podrobnejšie.

V gréckej mytológii je chiméra monštrum s telom kozy, hlavou a krkom leva a hadím chvostom. Doteraz je známych asi 100 prípadov ľudského chimerizmu. Nesúvisí s mytológiou a je založený na špecifickej mutácii génov počas počatia a vývoja embrya. Patologický stav má niekoľko typov a foriem, ktoré sa líšia príčinami výskytu.

Biologické chiméry sa môžu vyskytnúť pri krížení dvoch rôznych rás. Veľmi často sa to prejavuje ako rozloženie odlišnej pigmentácie na tele. Ak dôjde k úplnej fúzii, naznačuje to krvnú patológiu, keď má dieťa dva reťazce DNA. Alebo dvojčatá, ktoré vyrastali v jednej maternici, majú vzájomnú toleranciu na krvnú skupinu. Podobná chyba sa vyskytuje pri transplantácii orgánov a dokonca aj pri transfúzii krvi.

[ 1 ], [ 2 ]

Príčiny chimérizmu u ľudí

Z genetického hľadiska dochádza k mutáciám v dôsledku prítomnosti dvoch alebo viacerých bunkových vlákien u človeka, ktoré sa vyvíjajú z rôznych zygotov. Príčiny chimerizmu sú rôzne, najčastejšie ide o miešanie krvi. Táto patológia vyvoláva vznik karyotypu 46,XX/46,XY. Porucha môže byť spojená so miešaním buniek živého a zosnulého dvojčaťa v maternici alebo so zlúčením dvoch zygotov do jedného embrya.

Hlavné príčiny chimerizmu u ľudí:

• Tetragametické - dve vajíčka sa zlúčia do jedného, ale každé z nich je oplodnené rôznymi spermiami. Stáva sa to, keď v počiatočných štádiách vývoja jedno z embryí absorbuje druhé. Z tohto dôvodu majú orgány a bunky jedného organizmu odlišnú sadu chromozómov.
• Mikrochimerizmus – fetálne bunky prenikajú do krvného obehu matky a zakoreňujú sa v jej tkanivách. Sú známe prípady, keď imunitné bunky embrya vyliečili tehotnú ženu zo závažných ochorení a zvýšili jej odolnosť voči onkologickým patológiám. Tento proces funguje aj naopak, to znamená, že materské bunky sa integrujú do embrya cez placentárnu bariéru. Hlavným nebezpečenstvom tejto poruchy je, že dieťa môže získať materské choroby ešte v maternici.
• Dvojčanie je zlúčenie krvných ciev. Heterozygotné embryá dvojčiat si navzájom odovzdávajú časti svojich buniek. Výsledkom je, že dieťa má dva reťazce DNA.
• Po transplantácii – vzniká v dôsledku transfúzie krvi alebo transplantácie orgánov. Vlastné bunky tela existujú súčasne s bunkami darcu. V niektorých prípadoch sú bunky darcu úplne integrované do transplantovaného organizmu.
• Transplantácia kostnej drene – samotný zákrok je zameraný na genetickú transformáciu tela pacienta. Pomocou ožarovania a liekov sa pacientova kostná dreň usmrtí. Namiesto nej sa zavedú darcovské bunky. Ak sa na základe výsledkov testov zistí chimerizmus darcu, transplantát sa uchytil.

[ 3 ]

Patogenézy

Mechanizmus vývoja chimerizmu závisí od faktorov, ktoré ho vyvolali. Patogenéza sa delí na nasledujúce typy:

1. Transplantačné (iatrogénne) chiméry
2. Primárny chimerizmus

• Embryonálne
• Neistý

3. Sekundárne mutácie

• Feto-fetálne chiméry („plod - plod“)
• Mutácie matka-plod
• Chiméry typu „plod - matka“

Vedcom sa podarilo diagnostikovať tetragametickú poruchu, teda splynutie dvoch vajíčok oplodnených rôznymi spermiami. Mechanizmus vzniku tohto stavu naznačuje prítomnosť dvoch vlákien DNA v jednom (prežívajúcom) embryu. Patogenéza mikrochimerizmu naznačuje prenikanie buniek dieťaťa do krvotvorného systému matky alebo buniek matky do tela plodu.

Ďalším variantom vývoja defektu je zlúčenie krvných ciev heterozygotných dvojčiat, ktoré si navzájom odovzdávajú svoje genetické údaje. Posttransplantácia nastáva počas transplantácie kostnej drene, krvotvorných orgánov a počas transfúzie krvi. Známe sú aj prípady laboratórnych mutácií (experimenty sa vykonávali na zvieratách a rastlinách) podľa chimerizačného mechanizmu vyvinutého vedcami.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príznaky chimérizmu u ľudí

Aby sa zistilo, či je osoba chiméra, je potrebné vykonať komplexné genetické vyšetrenie. Vo väčšine prípadov neexistujú žiadne zjavné príznaky patologického stavu. Samozrejme, ak mutácia nemá žiadne vonkajšie znaky.

Chimerizmus sa vyskytuje počas vnútromaternicového vývoja. Vzniká zlúčením dvoch oplodnených vajíčok, z ktorých jedno absorbuje druhé, ako aj zmiešaním genetickej informácie embrya a matky alebo ako komplikácia transfúznych postupov.

Vonkajšie príznaky chimerizmu u ľudí sa objavujú pri krížení rôznych rás. Vyzerá to ako rozdielna farba očí u dieťaťa alebo mozaikové sfarbenie pokožky. Vo väčšine prípadov sa však príznaky zisťujú komplexným krvným testom, ktorý naznačuje prítomnosť dvoch línií DNA.

Texaské dieťa

Jeden z najsenzačnejších prípadov chimerizmu známych medicíne je príbeh o medzirasovej mutácii. Texaské dieťa - tak sa tento incident nazýval. Pravá polovica dieťaťa bola mulatské dievča a ľavá polovica bol čierny chlapec. Toto je príklad skutočného hermafroditizmu s geneticky vyvinutými primárnymi a sekundárnymi pohlavnými znakmi oboch pohlaví v jednom tele. Chiméra podstúpila operáciu, ktorá jej dala mužské pohlavie a zbavila ju vonkajších ženských znakov. Geneticky dieťa samozrejme zostalo bisexuálne s dvoma vláknami DNA.

Ďalší desivý príbeh o chimerizme rozpráva o 11-ročnom čínskom dievčati. Z jej chrbta sa vyvinie brat-dvojča, ktorého absorbuje. Takéto mutácie sa vyskytujú počas vnútromaternicového vývoja, keď sa dve zygoty (budúce dvojčatá) zlúčia do jedného organizmu. To znamená, že v skutočnosti sa v jednom tele ocitnú dvaja ľudia s vlastnou sadou génov.

[ 8 ], [ 9 ]

Prvé príznaky

Prítomnosť dvoch vlákien DNA u jednej osoby je prvým znakom chimerizmu. Vo väčšine prípadov sa mutácia neprejavuje vonkajšími príznakmi. To, že osoba je chiméra, je možné zistiť iba genetickým testovaním.

Pozrime sa na niektoré prípady chimerizmu:

• Učiteľka z Bostonu potrebovala transplantáciu obličky. Jej tri deti súhlasili s darovaním, ale genetické testy ukázali, že dve z nich neboli biologickými deťmi svojej matky. Ďalšie testy odhalili, že učiteľka mala dvojča, ktoré sa počas embryonálneho vývoja zlúčilo s preživším plodom. To znamená, že učiteľka bola chiméra, keďže mala dve rôzne sady génov, ktoré si navzájom nerušili.
• Ďalší prípad detekcie chimerizmu sa vyskytol aj počas transplantácie. Podľa výsledkov testov biologické deti ženy neboli geneticky jej deťmi. Boli príbuzné iba so svojou starou mamou. Preto sa vykonala analýza vlasov, ktoré obsahovali odlišný genetický materiál, a potvrdila rodinné väzby.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Formuláre

Aby sa zistilo, čo spôsobilo mutáciu, lekár zhromažďuje anamnézu a vykonáva rôzne diagnostické genetické testy.

Genetický chimerizmus

V ranom štádiu tehotenstva, teda počas formovania embrya, môže dôjsť k množstvu mutácií. Genetický chimerizmus nastáva, keď sa pár oplodnených vajíčok spojí do jedného. Každá zygota obsahuje vlákno rodičovskej DNA, teda svoj vlastný genetický profil. Počas spojenia si bunky zachovávajú svoju individuálnu genetickú výbavu. To znamená, že výsledné embryo je kombináciou oboch. Vo väčšine prípadov majú ľudia s takýmito mutáciami imunitný systém, ktorý je tolerantný ku všetkým genetickým populáciám v tele.

V podstate je takáto ľudská mutácia svojím vlastným dvojníkom a je zriedkavá. Na jej určenie sa vykonáva komplexné genetické vyšetrenie. Obaja rodičia aj dieťa podstupujú analýzu DNA. Veľmi často sú takéto štúdie potrebné na preukázanie biologického spojenia medzi deťmi a rodičmi, pretože dieťa má odlišný genetický profil.

[ 16 ]

Tetragametický chimerizmus

Medicína pozná prípady, keď počas testov rodičia a deti nemajú genetickú podobnosť, teda biologicky nie sú príbuzní. Tetragametický chimerizmus nastáva, keď sa dve dvojčatá počas embryonálneho vývoja spoja do jedného. Jedno dieťa zomrie a pozostalý nesie svoju DNA.

Takéto prípady chimerizmu možno identifikovať niekoľkými znakmi:

• Hermafroditizmus
• Populácia červených krviniek
• Mozaikové sfarbenie pokožky
• Rôzne farby očí

Vedci opísali prípad, keď počas počatia nebola genetická informácia dieťaťa prenesená od otca, ale od jeho brata-dvojčaťa, ktoré zomrelo a bolo vstrebané v maternici. To znamená, že z genetického hľadiska je rodičom zosnulé dvojča. Pri štúdiu tohto prípadu sa zistilo, že genetický kód dieťaťa a jeho otca sa zhoduje o 10 %.

Biologický chimerizmus

Jedným zo záhadných javov známych medicíne je kombinácia niekoľkých genómov v jednom tele. Biologický chimerizmus sa vyskytuje u ľudí, zvierat a rastlín. Ak vezmeme do úvahy túto mutáciu u ľudí, vyskytuje sa v nasledujúcich prípadoch:

• Splynutie dvoch oplodnených vajíčok do jedného počas embryonálneho vývoja.
• Transplantácia orgánov, transplantácia kostnej drene, transfúzia krvi.
• Incest rôznych rás.

Úplné splynutie je možné, keď dva plody rastúce v tej istej maternici používajú rovnakú placentu a majú vzájomnú toleranciu na krv. To znamená, že v prípade potreby im možno podať transfúziu krvi toho druhého, pretože odmietnutá reakcia je potlačená na genetickej úrovni. Navonok sa biologická mutácia prejavuje ako rôznofarebné dúhovky u jednej osoby alebo kombinácia niekoľkých farieb pleti (zvyčajne majú mozaikové usporiadanie).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Krvný chimerizmus

Ďalším úžasným fenoménom v medicíne sú dve krvné skupiny u jednej osoby. Krvný chimerizmus vzniká v dôsledku genetickej mutácie počas vnútromaternicového vývoja. V prírode existujú takéto krvné skupiny: O (I), A (II), B (III) a AB (IV).

• Krvná skupina A nesie antigén (podnecuje telo k tvorbe protilátok) A a protilátky B.
• Krvná skupina B nesie antigén B a protilátku A.
• Skupina AB obsahuje oba typy antigénov, ale nemá protilátky.
• Skupina A má oba typy protilátok, ale žiadne antigény.

Na základe toho je skupina A kompatibilná s A a O, B s B a O. Unikátni príjemcovia sú tí s AB, pretože ich biologická tekutina je kompatibilná so všetkými existujúcimi skupinami. Skupina O funguje ako univerzálny darca, ale je kompatibilná iba s tou istou skupinou O.

Na základe anatómie je známe, že živý organizmus môže mať iba jeden z nich. Keďže imunitné bunky neprijímajú cudziu krv, spôsobujú odmietnutie počas transfúzie. Výnimkou z tohto pravidla sú krvné chiméry. Takíto ľudia majú dva rôzne typy krvi a tkanivá, ktoré produkujú krvné bunky oboch typov. Takáto patológia sa vyskytuje u ľudí aj zvierat. Všetky známe chiméry sú dvojčatá. Krv sa rozdelí medzi dve embryá, vymenia si tkanivá, ktoré produkujú krv, a odmietnutie je potlačené.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Neúplný chimerizmus červených krviniek

Existujú prirodzené a umelé faktory, ktoré vyvolávajú vznik neúplného chimerizmu erytrocytov:

• U dizygotných dvojčiat dochádza k prirodzeným mutáciám v dôsledku výmeny hematopoetických buniek prostredníctvom cievnych anastomóz.
• Umelý chimerizmus sa vyskytuje počas alogénnej transplantácie kostnej drene a po transfúzii krvi. Dochádza k tomu v dôsledku eliminácie darcovských červených krviniek a návratu k pôvodnej krvnej skupine. Počas transplantácie orgánov alebo kostnej drene sa pacientove vlastné červené krvinky nahrádzajú darcovskými.

Neúplný chimerizmus je charakterizovaný prítomnosťou darcovských a autológnych červených krviniek u príjemcu. Tento typ predstavuje prechodnú cirkuláciu darcovských červených krviniek, ktoré sa začali znovu osídľovať alebo sú pasívne transfúzované kostnou dreňou.

Tento patologický stav je alarmujúci. Je spojený s nešpecifikovanými fyzickými zmenami v tele príjemcu. Okrem toho môže chimerizmus spôsobiť psychologické problémy, pretože nie všetci pacienti sú pripravení akceptovať svoju zmenenú anatómiu a fyziológiu.

Posttransfúzny chimerizmus

Transfuziológia je veda o manažmente tela prostredníctvom cieleného vplyvu na morfologické zloženie krvi transfúziou. Posttransfúzny chimerizmus nastáva, keď sa zmiešajú dve rôzne krvné skupiny, keď darcovské bunky úplne nahradia alebo koexistujú s genetickým kódom príjemcu. Túto patológiu možno nazvať komplikáciou transfúzie alebo transplantácie.

Rozlišujú sa tieto transfúzne látky:

• Krv a jej zložky (erytrocyty, leukocyty, krvné doštičky, plazma).
• Krvné náhrady sú liečivé roztoky používané v prípadoch krvnej dysfunkcie, na jej normalizáciu alebo nahradenie.
• Transplantácia kostnej drene a hematopoetických orgánov.

Posttransfúzny chimerizmus sa môže vyskytnúť v dôsledku prítomnosti leukocytov v krvi darcu. Ak sú leukocyty odstránené z biologickej tekutiny alebo z masy červených krviniek, riziko posttransfúzneho chimerizmu, aloimunizácie a iných komplikácií je minimálne.

Komplikácie a následky

Jedným z nebezpečenstiev chimerizmu sú nekontrolované procesy v ľudskom tele. Dôsledky chimerizácie môžu byť spojené s posttransfúznymi postupmi alebo patológiami počas vnútromaternicového vývoja.

Chimerizmus tiež spochybňuje platnosť testov DNA a mnohých súdnych prípadov. Táto genetická porucha spôsobuje veľa problémov pri určovaní otcovstva. Existuje tiež určité percento párov, ktoré sú v dôsledku mutácie neplodné.

Prítomnosť dvoch vlákien DNA v jednom organizme môže spôsobiť množstvo komplikácií. V prvom rade je to spojené s fyzickými patológiami. Veda pozná množstvo prípadov, keď sa deti narodili s rôznou farbou očí, mramorovou pigmentáciou alebo ďalšími končatinami z dvojčiat absorbovaných počas embryonálneho vývoja.

Ďalšou komplikáciou tejto mutácie je, že keď je potrebná transplantácia orgánov a je vybraný príbuzný darca, odhalí sa genetický nesúlad. To vyvoláva mnoho otázok a komplikuje proces transplantácie. Po transplantácii sa môžu vyskytnúť zmeny v štruktúre vlasov, krvnej skupine a Rh faktore.

Je známy prípad, keď pacient trpiaci AIDS a lymfómom podstúpil transplantáciu kostnej drene. Darca bol nositeľom mutácie, ktorá mu poskytovala rezistenciu na vírus. Po transplantácii ju príjemca odovzdal spolu s kostnou dreňou. To viedlo k úplnému vyliečeniu pacienta zo svojich chorôb.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Diagnostika chimérizmu u ľudí

Chimerizmus sa spravidla diagnostikuje pomocou analýzy DNA, teda testu na určenie rodinných väzieb. Voľba tejto štúdie sa vysvetľuje skutočnosťou, že na bunkovej úrovni je defekt zmesou dvoch genotypov v jednom organizme.

Na vyšetrenie sa používajú high-tech molekulárne metódy. Ak existuje podozrenie na chimerizmus, pacient podstúpi súbor testov, inštrumentálnu a povinnú diferenciálnu diagnostiku. Lekár sa dozvie o rodinnej anamnéze, teda o dedičnej predispozícii k mutáciám.

Testy

Použitie jednej alebo druhej metódy závisí od dostupnosti informácií o možnom type poruchy. Testy na podozrenie na chimerizmus sú zamerané na genetické testovanie krvi a DNA. Používajú sa skríningové a detekčné laboratórne metódy, zvážme ich:

1. Skríning mutácií sa používa, keď povaha mutácie nie je známa, ale rodinná anamnéza naznačuje prítomnosť preskupenia génu.

• Analýza makroprestavby pomocou DNA blottingu.
• Heteroduplexná analýza.
• Analýza polymorfizmu konformácie jednovláknovej DNA.
• Elektroforéza dvojvláknovej DNA v denaturujúcom gradiente.
• Denaturujúca vysokoúčinná kvapalinová chromatografia.

2. Chemická detekcia nepárových nukleotidov - detekcia mutácií je založená na denaturácii kontrolnej vzorky normálnou DNA. Vzorky sa ochladia, čím sa vytvoria duprexy, z ktorých niektoré budú mať nepárové bázy, čo naznačuje mutáciu.

• Ochrana RNázou.
• Skríning.
• Detekcia mutácií.

Vyššie opísané analýzy sa používajú v molekulárnom výskume DNA pre rôzne genetické patológie, mutácie vrátane chimerizmu.

Inštrumentálna diagnostika

Ak existuje podozrenie na chimerizmus, pacient podstúpi celý rad rôznych diagnostických postupov. Inštrumentálna diagnostika je nevyhnutná na štúdium stavu a štruktúry vnútorných orgánov a iných štruktúr tela. Je známe, že pri chimerizme hematopoetické orgány (kostná dreň, týmus, slezina, endokrinné žľazy atď.) produkujú krv s rôznymi alelami DNA.

Pacient absolvuje skríningové testy, CT, MRI, ultrazvukovú diagnostiku a ďalšie vyšetrenia. Vo väčšine prípadov je podrobná inštrumentálna diagnostika potrebná pri transplantácii orgánov alebo transfúzii krvi, keď chce pacient vystupovať ako darca alebo príjemca.

[ 33 ], [ 34 ]

Odlišná diagnóza

Chiméra je kombinovaný organizmus, ktorý vznikol z viacerých zygot. Existuje množstvo patologických prípadov, ktoré majú podobný pôvod. Diferenciálna diagnostika sa zameriava na ich identifikáciu.

Pozrime sa, kto vyzerá ako chiméra, ale nie je ňou:

1. Hybridy

• Genetické.
• Somatické.

2. Mozaiky

• Chromozomálne.
• Genetické.
• Epigenetický.

3. Gynandromorfy
4. Teratogénne účinky rôznej závažnosti spôsobené narušením génov zodpovedných za vývojové procesy.
5. Prirodzené javy, ktoré môžu byť sprevádzané mutáciami

• Freemartinovci.
• Falošný hermafroditizmus.
• Závažné vrodené anomálie.
• Skutočný hermafroditizmus.
• Ovotestis.
• Anomálne twinning.

Počas procesu diferenciácie sa berú do úvahy všetky vyššie opísané genetické mutácie a skúma sa DNA pacienta a jeho príbuzných.

Liečba chimérizmu u ľudí

Jedným z nástrojov biotechnológie je genetické inžinierstvo. Táto veda je komplex metód zameraných na izoláciu génov z organizmu, vykonávanie rôznych manipulácií s nimi, ich zavedenie do rôznych organizmov, získanie rekombinantnej DNA a RNA. Liečba chimerizmu, jeho štúdium a tvorba je možná pomocou takýchto genetických technológií.

Pomocou genetického inžinierstva lekári kontrolujú proces chimerizácie. To je možné pri transplantácii kostnej drene, iných orgánov alebo krvných transfúziách. Ide o druh vytvorenia radiačného chimerizmu v klinických podmienkach.

Pokiaľ ide o liečbu chimér s vonkajšími prejavmi, ako napríklad v prípade texaského dieťaťa s mozaikovým sfarbením pokožky, rôznou farbou očí alebo s ďalšími končatinami z dvojčiat vstrebaných v maternici, terapia je zameraná na korekciu vonkajších defektov. Liečba sa vykonáva v prvých rokoch života pacienta. To umožňuje dosiahnuť dobré výsledky a minimalizovať narušenie procesu socializácie. V tomto prípade sa nepoužívajú genetické zmeny, teda odstránenie jedného z vlákien DNA.

Prevencia

Štúdium genetických anomálií v ľudskom tele je zamerané na prevenciu rôznych mutácií. Prevencia chimerizmu spôsobeného prírodnými faktormi je nemožná. V súčasnosti neexistujú dostupné a bezpečné metódy, ktoré by umožňovali sledovať proces vývoja embrya v maternici.

Je však možné zabrániť chimerizmu spôsobenému posttransfúznymi postupmi (transplantácia kostnej drene, transplantácia orgánov, transfúzia krvi). Genetické inžinierstvo používajú páry, ktoré majú vysoké riziko narodenia detí s genetickými patológiami. V tomto prípade sa do embrya implantujú ďalšie bunky, aby sa zabránilo mutáciám, čím sa normalizuje chromozómová sada budúceho dieťaťa.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Predpoveď

Chimerizmus u ľudí je odlišný genetický kód v jednom organizme. Prognóza takejto mutácie závisí od príčiny, ktorá ju spôsobila. Ak ide o krvné chiméry, potom sa človek počas celého života nemusí dozvedieť, že má dve sady DNA. Je to spôsobené tým, že na zistenie anomálie sú potrebné špeciálne štúdie a vo väčšine prípadov tento typ poruchy nemá žiadne vonkajšie príznaky. Ak je chimerizácia spojená s umelými metódami, potom je jej prognózu ťažké určiť. Počas transplantácie kostnej drene sa teda môže zmeniť krvná skupina pacienta, Rh faktor a niektoré znaky vzhľadu (farba očí, vlasov), ktoré mal darca.