Cholestáza - liečba

Liečba cholestázy liekmi

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Liečba svrbenia

Odvodnenie žlčových ciest. Svrbenie u pacientov s obštrukciou žlčových ciest zmizne alebo sa výrazne zníži 24 – 48 hodín po vonkajšej alebo vnútornej drenáži žlčových ciest.

Cholestyramín. Pri použití tejto ionomeničovej živice u pacientov s čiastočnou obštrukciou žlčových ciest svrbenie zmizne po 4-5 dňoch. Predpokladá sa, že cholestyramín znižuje svrbenie väzbou žlčových solí v črevnom lúmene a ich odstraňovaním stolicou, ale tento mechanizmus účinku je len hypotetický, pretože príčina svrbenia pri cholestáze zostáva nejasná. Pri užívaní cholestyramínu v dávke 4 g (1 vrecko) pred a po raňajkách sa objavenie sa lieku v dvanástniku zhoduje s kontrakciami žlčníka. V prípade potreby je možné ďalšie zvýšenie dávky (4 g pred obedom a večerou). Udržiavacia dávka je zvyčajne 12 g/deň. Liek môže spôsobiť nevoľnosť a odpor k nemu. Užívanie lieku je obzvlášť účinné v boji proti svrbeniu u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou, primárnou sklerotizujúcou cholangitídou, atréziou a striktúrami žlčovodov. Zaznamenáva sa pokles hladiny žlčových kyselín a cholesterolu v sére, zníženie alebo vymiznutie xantómov.

Cholestyramín zvyšuje obsah tuku v stolici aj u zdravých ľudí. Liek je potrebné užívať v minimálnych účinných dávkach. V dôsledku zhoršenia absorpcie vitamínu K sa môže vyvinúť hypoprotrombinémia, čo je indikáciou pre jeho intramuskulárne podanie.

Cholestyramín sa môže viazať na vápnik, iné vitamíny rozpustné v tukoch a lieky zapojené do enterohepatálneho obehu, najmä digitoxín. Cholestyramín a iné lieky sa majú užívať oddelene.

Kyselina ursodeoxycholová (13 – 15 mg/kg denne) môže zmierniť svrbenie u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou vďaka svojmu choleretickému účinku alebo zníženej tvorbe toxických žlčových kyselín. Použitie kyseliny ursodeoxycholovej je spojené so zlepšením biochemických parametrov pri cholestáze vyvolanej liekmi, ale antipruritický účinok lieku pri rôznych cholestatických stavoch nebol preukázaný.

Liečba svrbenia liekmi

Tradičné	Cholestyramín
Účinok nie je trvalý.	Antihistaminiká; kyselina ursodeoxycholová; fenobarbital
Vyžaduje si opatrnosť	Rifampicín
Skúma sa účinnosť	Naloxón, nalmefén; ondansetrón;

S-adenozylmetionín; propofol

Antihistaminiká sa používajú iba pre ich sedatívny účinok.

Fenobarbital môže zmierniť svrbenie u pacientov rezistentných na iné liečby.

V randomizovanej kontrolovanej štúdii sa preukázalo, že opiátový antagonista naloxón pri intravenóznom podávaní znižuje svrbenie, ale nie je vhodný na dlhodobé užívanie. Perorálny opiátový antagonista nalmefén preukázal povzbudivé výsledky. Očakávajú sa výsledky ďalších kontrolovaných štúdií; v súčasnosti nie je k dispozícii žiadna komerčná formulácia.

Antagonista 5-hydroxytryptamínového receptora typu 3 ondansetron znížil svrbenie v randomizovanej štúdii. Medzi vedľajšie účinky patrí zápcha a zmeny v testoch pečeňových funkcií. Sú potrebné ďalšie štúdie tohto lieku.

Intravenózne podaný hypnotikum propofol znížil svrbenie u 80 % pacientov. Účinok bol skúmaný iba pri krátkodobom užívaní.

Na liečbu cholestázy sa používa S-adenozyl-L-metionín, ktorý zlepšuje fluiditu membrán a má antioxidačné a mnoho ďalších účinkov. Výsledky liečby sú protichodné a použitie lieku v súčasnosti nepresahuje rámec experimentálnych štúdií.

Rifampicín (300 – 450 mg/deň) znižuje svrbenie počas 5 – 7 dní, čo môže byť spôsobené indukciou enzýmov alebo inhibíciou vychytávania žlčových kyselín. Medzi možné vedľajšie účinky patrí tvorba žlčových kameňov, zníženie hladín 25-OH-cholekalciferolu, vplyv na metabolizmus liekov a vznik mikroflóry rezistentnej na antibiotiká. Bezpečnosť dlhodobého užívania rifampicínu ešte nebola stanovená, preto je pri liečbe týmto liekom potrebný starostlivý výber a monitorovanie pacientov.

Steroidy: Glukokortikoidy znižujú svrbenie, ale tiež výrazne zhoršujú stav kostného tkaniva, najmä u žien po menopauze.

Metyltestosterón 25 mg/deň sublingválne znižuje svrbenie počas 7 dní a používa sa u mužov. Anabolické steroidy, ako je stanazolol (5 mg/deň), majú menší virilizačný účinok s rovnakou účinnosťou. Tieto lieky zvyšujú žltačku a môžu u zdravých ľudí spôsobiť intrahepatálnu cholestázu. Neovplyvňujú funkciu pečene, ale mali by sa používať iba pri refraktérnom svrbení a v najnižších účinných dávkach.

Plazmaferéza sa používa pri refraktérnom svrbení spojenom s hypercholesterolémiou a xantomatóznou neuropatiou. Procedúra poskytuje dočasný účinok, je drahá a náročná na prácu.

Fototerapia: UV ožarovanie počas 9-12 minút denne môže zmierniť svrbenie a pigmentáciu.

Transplantácia pečene môže byť jedinou liečbou pre niektorých pacientov s refraktérnym pruritusom.

Biliárna dekompresia

Indikácie pre chirurgickú alebo konzervatívnu liečbu sú určené príčinou obštrukcie a stavom pacienta. V prípade choledocholitiázy sa používa endoskopická papilosfinkterotómia a odstránenie kameňov. V prípade biliárnej obštrukcie malígnym nádorom u operabilných pacientov sa posudzuje jeho resektabilita. Ak chirurgická liečba a odstránenie nádoru nie sú možné, žlčovody sa drenujú pomocou endoprotézy inštalovanej endoskopicky alebo, ak je neúspešná, perkutánne. Alternatívou je uloženie biliodigestívnych anastomóz. Výber liečebnej metódy závisí od stavu a technických možností pacienta.

Príprava pacienta na ktorúkoľvek z týchto liečebných postupov je dôležitá na prevenciu komplikácií vrátane zlyhania obličiek, ktoré sa vyskytuje u 5 – 10 % pacientov, a sepsy. Poruchy zrážanlivosti krvi sa korigujú parenterálnym vitamínom K. Na prevenciu dehydratácie a arteriálnej hypotenzie, ktorá môže viesť k akútnej tubulárnej nekróze, sa podávajú intravenózne tekutiny (zvyčajne 0,9 % roztok chloridu sodného) a monitoruje sa bilancia tekutín. Na udržanie funkcie obličiek sa používa manitol, ale pacient by pred jeho použitím nemal byť dehydratovaný. Nedávne štúdie spochybňujú účinnosť manitolu. Pooperačná renálna dysfunkcia môže byť čiastočne spôsobená cirkulujúcim endotoxínom, ktorý sa intenzívne vstrebáva z čreva. Na zníženie absorpcie endotoxínu sa perorálne podáva kyselina deoxycholová alebo laktulóza, ktoré zrejme zabraňujú poškodeniu obličiek v pooperačnom období. Tieto lieky sú neúčinné v prípadoch, keď bolo zlyhanie obličiek prítomné pred operáciou.

Na zníženie rizika septických komplikácií po operáciách a liečebných a diagnostických manipuláciách sa antibiotiká predpisujú vopred. Trvanie liečby po manipuláciách závisí od toho, aké výrazné sú príznaky septických komplikácií a aká úspešná bola dekompresia žlčových ciest.

Medzi dôležité faktory určujúce vysokú pooperačnú úmrtnosť a mieru komplikácií patrí východiskový hematokrit 30 % alebo menej, hladiny bilirubínu vyššie ako 200 μmol/l (12 mg %) a obštrukcia žlčových ciest malígnym nádorom. Závažnú predoperačnú žltačku možno zmierniť perkutánnou vonkajšou drenážou žlčových ciest alebo endoskopickou endoprotézou, ale účinnosť týchto postupov nebola potvrdená v randomizovaných kontrolovaných štúdiách.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diéta pre cholestázu

Samostatným problémom je nedostatok žlčových solí v črevnom lúmene. Medzi diétne odporúčania patrí dostatočný príjem bielkovín a udržiavanie požadovaného kalorického obsahu potravy. Pri steatoree je príjem neutrálnych tukov, ktoré sú zle tolerované, nedostatočne sa vstrebávajú a zhoršujú vstrebávanie vápnika, obmedzený na 40 g/deň. Ďalším zdrojom tukov môžu byť triglyceridy so stredne dlhým reťazcom (MCT) vo forme emulzie (napr. mliečny kokteil). MCT sa trávia a vstrebávajú ako voľné mastné kyseliny aj pri absencii žlčových kyselín v črevnom lúmene. Významné množstvo MCT je obsiahnuté v lieku „Liquigen“ (Scientific Hospital Supplies Ltd, Spojené kráľovstvo) a kokosovom oleji na vyprážanie a šaláty. Nevyhnutný je aj dodatočný príjem vápnika.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liečba chronickej cholestázy

• Tuky v strave (ak je prítomná steatorea)
• Obmedzenie neutrálnych tukov (40 g/deň)
• Dodatočný príjem MCT (do 40 g/deň)
• Vitamíny rozpustné v tukoch*
  • perorálne: K (10 mg/deň), A (25 000 IU/deň), D (400 – 4 000 IU/deň).
  • intramuskulárne: K (10 mg jedenkrát mesačne), A (100 000 IU 3-krát mesačne), D (100 000 IU jedenkrát mesačne).
• Vápnik: odstredené mlieko, vápnik užívaný perorálne.

* Počiatočné dávky a spôsob podania závisia od závažnosti hypovitaminózy, závažnosti cholestázy a prítomnosti ťažkostí; udržiavacie dávky - od účinnosti liečby.

Pri akútnej cholestáze môže zvýšenie protrombínového času naznačovať prítomnosť hypovitaminózy K. Odporúča sa parenterálne podávanie vitamínu K v dávke 10 mg/deň počas 2 – 3 dní; protrombínový čas sa zvyčajne normalizuje v priebehu 1 – 2 dní.

Pri chronickej cholestáze je potrebné sledovať protrombínový čas a hladiny vitamínu A a D v sére. V prípade potreby sa má substitučná liečba vitamínmi A, D a K podávať perorálne alebo parenterálne v závislosti od závažnosti hypovitaminózy, prítomnosti žltačky a steatorey a účinnosti liečby. Ak nie je možné stanoviť hladiny vitamínov v sére, substitučná liečba sa podáva empiricky, najmä v prítomnosti žltačky. Ľahká tvorba modrín naznačuje nedostatok protrombínu a vitamínu K.

Zhoršené videnie za súmraku sa lepšie koriguje perorálnym podaním vitamínu A ako intramuskulárnym podaním. Vitamín E sa nevstrebáva, preto deti s chronickou cholestázou potrebujú parenterálne podanie tokoferolacetátu v dávke 10 mg/deň. V iných prípadoch je možné perorálne podanie v dávke 200 mg/deň.

Liečba kostných lézií pri cholestáze

Osteopénia pri cholestatických ochoreniach sa prejavuje najmä osteoporózou. Zhoršená absorpcia vitamínu D s rozvojom osteomalácie je menej typická. Nevyhnutné je monitorovanie hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére a denzitometria, ktorá určuje stupeň osteopénie.

Ak sa zistí hypovitaminóza D, predpíše sa substitučná liečba v dávke 50 000 IU vitamínu D perorálne 3-krát týždenne alebo 100 000 IU intramuskulárne raz mesačne. Ak sa hladina vitamínu D v sére po perorálnom podaní nenormalizuje, je potrebné zvýšenie dávky alebo parenterálne podanie vitamínu. V prípade žltačky alebo dlhého priebehu cholestázy bez žltačky sa odporúča profylaktické podávanie vitamínu D; ak nie je možné stanoviť koncentráciu vitamínu v sére, profylaktická liečba sa predpisuje empiricky. V podmienkach, keď nie je možné kontrolovať hladinu vitamínu D v sére, je parenterálna cesta podania výhodnejšia ako perorálna.

Pri liečbe symptomatickej osteomalácie je liečbou voľby perorálne alebo parenterálne podávanie 1,25-dihydroxyvitamínu D3 _, biologicky extrémne aktívneho metabolitu vitamínu D s krátkym polčasom rozpadu. Alternatívou je la-vitamín D3 _, ale jeho metabolická aktivita je zjavná až po 25-hydroxylácii v pečeni.

Problém prevencie osteoporózy pri chronickej cholestáze bol skúmaný v malom počte štúdií. Strava by mala byť vyvážená s doplnkami vápnika. Denná dávka vápnika by mala byť aspoň 1,5 g vo forme rozpustného vápnika alebo glukonátu vápenatého. Pacientom sa odporúča piť odstredené mlieko a dávkované vystavovanie sa slnku alebo UV žiareniu. Je potrebné zvýšiť fyzickú aktivitu, a to aj pri ťažkej osteopénii (v týchto prípadoch sa odporúča mierna záťaž a špeciálne cvičebné programy).

Treba sa vyhýbať kortikosteroidom, ktoré zhoršujú osteoporózu. U žien po menopauze sa odporúča estrogénová substitučná liečba. V malej skupine pacientok s primárnou biliárnou cirhózou estrogénová liečba nezvýšila cholestázu a mala tendenciu znižovať úbytok kostnej hmoty.

Nie je preukázaný žiadny prínos bisfosfonátov a kalcitonínu pri liečbe ochorení kostí u pacientok s cholestázou. U pacientok s primárnou biliárnou cirhózou malá štúdia preukázala zvýšenie hustoty kostí pri liečbe fluoridom, ale väčšie štúdie nepreukázali zníženie zlomenín pri postmenopauzálnej osteoporóze a účinnosť týchto liekov zostáva kontroverzná.

Pri silnej bolesti kostí je účinné intravenózne podávanie vápnika (15 mg/kg denne vo forme glukonátu vápenatého v 500 ml 5 % roztoku glukózy počas 4 hodín) denne počas približne 7 dní. V prípade potreby sa liečebná kúra opakuje.

Po transplantácii pečene sa zhoršuje poškodenie kostného tkaniva, preto je potrebné pokračovať v liečbe prípravkami vápnika a vitamínu D.

V súčasnosti neexistuje špecifická liečba bolesti spôsobenej periostálnou reakciou. Bežne sa používajú analgetiká. V prípadoch artropatie môže byť účinná fyzioterapia.