Chronická hepatitída B: liečba

Pacient by mal byť vyšetrený na nákazlivosť. Toto je obzvlášť dôležité, ak je HBeAg-pozitívny. Rodina a sexuálny partner pacienta by mali byť vyšetrení samostatne na prítomnosť HBsAg a anti-HBc; v prípade negatívnych výsledkov testov sa im odporúča očkovanie proti hepatitíde B.

Kľud na lôžku nie je potrebný. Fyzická aktivita by mala byť dávkovaná. Normálna výživa. Treba sa vyhýbať konzumácii alkoholu, pretože zlepšuje prognózu nosičov HBsAg. 1-2 poháre vína alebo piva denne sú však prijateľné, ak je to súčasťou životného štýlu pacienta.

Väčšina pacientov s chronickou hepatitídou B vedie normálny život. Na zabránenie „úniku do choroby“ je potrebná psychologická podpora.

Je potrebné zistiť, aký je pacient nákazlivý, aká je závažnosť príznakov alebo zlyhania pečene. Pred vymenovaním terapie zvyčajne predchádza biopsia pečene. Prítomnosť ťažkej chronickej hepatitídy s cirhózou si zjavne vynucuje otázku urgentnej liečby. Prístup k pacientom s vysokou nákazlivosťou v replikačnej fáze a pacientom s nízkou nákazlivosťou v integračnej fáze vírusu je odlišný.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pacienti s pozitívnym HBeAg a HBV-DNA testom

Liečba chronickej vírusovej hepatitídy B je zameraná na potlačenie nákazlivosti, zničenie vírusu, prevenciu vzniku cirhózy pečene a prípadne hepatocelulárneho karcinómu. Žiadna liečebná metóda pacienta vírusu nezbaví, úspešná antivírusová terapia však môže znížiť závažnosť procesu a následnú nekrózu hepatocytov.

Interferón-a

Malo by sa zvážiť použitie interferónu-a (IFN-a), lymfoblastoidného aj rekombinantného. Interferón zlepšuje expresiu proteínov HLA triedy I a môže zvýšiť aktivitu interleukínu-2 (IL-2), a tým zničiť choré hepatocyty.

Interferón v liečbe HBeAg-pozitívnych pacientov: metaanalýza (15 štúdií)

	Zmiznutie, %
	HBsAg	HBeAg
Pri liečbe IFN	7,8	33
Spontánne	1,8	12

Interferón-a sa používa iba u pacientov s replikujúcim sa HBV, ktorý sa zistí pozitívnymi testami na HBeAg a HBV DNA a v prípade potreby aj na HBeAg v hepatocytoch.

Americký režim zahŕňa podávanie 5 miliónov IU denne alebo 10 miliónov IU 3-krát týždenne subkutánne počas 16 týždňov. Tieto dávky sú vyššie ako dávky používané v Európe a spôsobujú mnoho vedľajších účinkov, a preto je frekvencia prerušení liečby vysoká. Predĺženie trvania liečby alebo použitie vyšších dávok lieku neovplyvňuje účinnosť liečby.

Včasné systémové vedľajšie účinky sú zvyčajne prechodné, vyskytujú sa v priebehu prvého týždňa liečby, 4 – 8 hodín po injekcii, a zmierňujú sa paracetamolom. Neskoré komplikácie vo forme duševných porúch, najmä na pozadí už existujúceho duševného ochorenia, sú indikáciou na ukončenie liečby interferónom. Anamnéza duševných porúch je kontraindikáciou pre podávanie interferónu. Autoimunitné zmeny sa vyvíjajú 4 – 6 mesiacov po začatí liečby a zahŕňajú výskyt antinukleárnych, antimitochondriálnych a antityreoidálnych protilátok. Prítomnosť protilátok proti mikrozómom štítnej žľazy pred začiatkom liečby je kontraindikáciou pre podávanie interferónu. Možná je aj bakteriálna infekcia, najmä pri cirhóze pečene.

Pozitívna odpoveď je charakterizovaná vymiznutím HBeAg a HBV DNA a prechodným zvýšením aktivity sérových transamináz približne v 8. týždni v dôsledku lýzy infikovaných hepatocytov. Biopsia pečene odhalí zníženie zápalu a hepatocelulárnu nekrózu. Replikatívne formy HBV z pečene miznú. Anti-HBe sa objavia približne po 6 mesiacoch. HBsAg mizne iba u 5 – 10 % pacientov, zvyčajne vtedy, keď sa liečba začne veľmi skoro v priebehu ochorenia. Eliminácia HBsAg môže trvať mnoho mesiacov.

Vedľajšie účinky interferónu

Skoro

• Syndróm podobný chrípke
• Myalgie, zvyčajne prechodné
• Bolesť hlavy
• Nevoľnosť

Neskoro

• Slabosť
• Myalgia
• Podráždenosť
• Úzkosť a depresia
• Chudnutie
• Hnačka
• Alopécia
• Myelosupresia
• Bakteriálne infekcie
• Vznik autoimunitných protilátok
• Neuropatia optického traktu
• Exacerbácia lichen planus

Liečba interferónom je nepochybne účinná. Podľa metaanalýzy 15 kontrolovaných štúdií o účinnosti interferónu majú HBeAg-pozitívni pacienti 4-krát vyššiu mieru straty HBsAg a 3-krát vyššiu mieru straty HBeAg v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou trpia vedľajšími účinkami, najmä infekciami, ktoré sú dôvodom na ukončenie liečby interferónom alebo zníženie dávky. V skupine A podľa Childa môžu byť účinné aj nízke dávky (napr. 1 milión jednotiek trikrát týždenne) interferónu-a podávaného v rozdelených dávkach, ale v skupinách B alebo C sú výsledky slabé a pozoruje sa veľa vedľajších účinkov.

Účinnosť liečby interferónom-a sa prejavila v dlhodobej remisii ochorenia pečene u 8 z 15 pacientov s chronickou infekciou HBV a glomerulonefritídou. Zlepšenie sa zvyčajne pozoruje v priebehu ochorenia obličiek.

Tieto výsledky sa dosiahli u dospelých pacientov bielej rasy s dobrým celkovým stavom a kompenzovaným ochorením pečene. Menej priaznivé výsledky sa dosiahli u pacientov čínskeho pôvodu, u ktorých sa exacerbácie po remisii dosiahnutej interferónom pozorovali u 25 % a HBV DNA sa stala nedetekovateľnou iba u 17 % pacientov, u ktorých HBeAg vymizol.

Interferón môže byť účinný u detí. Celková dávka 7,5 milióna U/m2 ^podávaná 3-krát týždenne počas 6 mesiacov viedla k 30 % sérokonverzii HBeAg na anti-HBe.

Nízka miera úspešnosti v kombinácii s vysokými nákladmi na liečbu a vedľajšími účinkami sťažuje výber pacientov na liečbu interferónom. Je indikovaný zdravotníckym pracovníkom (chirurgom, zubárom, zdravotným sestrám, študentom medicíny, laboratórnym technikom) a osobám, ktoré často menia sexuálnych partnerov. Najväčšia účinnosť liečby sa pozoruje u osôb, ktoré prekonali akútnu vírusovú hepatitídu, majú vysokú aktivitu ALT a nízku virémiu.

Nukleozidové analógy

V súčasnosti sa skúma účinnosť nukleozidových analógov pri liečbe chronickej infekcie HBV. Adenín arabinozid-5-monofosfát (ARA-AMP) je syntetický purínový nukleozid s antivírusovou aktivitou proti HBV. Prvé pozorovania tento účinok potvrdili, ale ďalšie štúdie sa neuskutočnili kvôli neurotoxicite (myalgia, periférna neuropatia) pozorovanej počas liečby. Nedávne štúdie ukázali, že v dôsledku liečby ARA-AMP mizne HBV DNA z krvi u 37 % pacientov s chronickou infekciou HBV, ale úplná a trvalá odpoveď sa dosiahne len pri nízkej úrovni replikácie HBV. Myalgia bola dôvodom na ukončenie liečby u 47 % pacientov.

Nukleozidové analógy nemajú žiadnu vnútornú aktivitu proti HBV a sú aktivované enzýmami prítomnými v bunkách. Tieto enzýmy sú vysoko špecifické pre každý hostiteľský druh (človek alebo zviera), každý typ bunky a každé štádium bunkového cyklu. To sťažuje porovnávanie údajov z experimentálnych štúdií, ako sú tie, ktoré sa vykonávajú na bunkových kultúrach zvierat infikovaných hepadnavírusmi, s údajmi zo štúdií na ľuďoch. Druhovo špecifické rozdiely môžu tiež spôsobiť rozdiely v toxicite týchto zlúčenín.

Medzi nové perorálne nukleozidové analógy patrí fialuridín, lamivudín a famciklovir. Profil toxicity je určený ich afinitou k mitochondriálnej a jadrovej DNA. Ak je afinita k jadrovej DNA prevládajúca, toxicita sa prejaví v priebehu niekoľkých týždňov. Ak je však afinita k mitochondriálnej DNA prevládajúca, príznaky toxicity sa objavia až po niekoľkých mesiacoch liečby. To možno vysvetliť veľkou funkčnou rezervou mitochondrií a veľkým počtom kópií DNA na mitochondriu. Medzi závažné prejavy toxického syndrómu patrí myopatia, neuropatia, pankreatitída, dysfunkcia pečene a laktátová acidóza.

Predbežná štúdia preukázala dobré výsledky liečby fialuridínom s významným znížením hladín HBV DNA. Dlhodobá štúdia však bola oprávnene pozastavená z dôvodu vzniku závažnej mitochondriálnej toxicity a fatálnych následkov u dobrovoľníkov.

Lamivudín inhibuje reverznú transkriptázu, ktorá je nevyhnutná pre transkripciu pregenómu HBV RNA do HBV DNA. Liečba dávkami 100 – 300 mg/deň počas 12 týždňov prináša povzbudivé výsledky. HBV DNA mizne. V súčasnosti prebiehajú kontrolované štúdie. Osobitná pozornosť by sa mala venovať možnej mitochondriálnej toxicite. Ukončenie liečby môže byť sprevádzané exacerbáciou hepatitídy.

Lamivudín a famciklovir sa používajú na prevenciu reinfekcie po transplantácii u pacientov s cirhózou pečene s pozitívnym testom HBV DNA.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy zvyšujú replikáciu vírusu a po ich vysadení sa pozoruje „imunitný rebound“ vo forme zníženia koncentrácie HBV DNA. Po kortikosteroidoch sa predpisuje kompletná liečba interferónom. Nepredpisuje sa však vážne chorým pacientom, pretože zvýšenie imunitnej odpovede môže viesť k hepatocelulárnemu zlyhaniu. Okrem toho kontrolovaná štúdia porovnávajúca monoterapiu interferónom s liečbou prednizolónom a následne interferónom neodhalila žiadne výhody kombinovanej liečby. Avšak u pacientov s počiatočnou aktivitou sérových transamináz nižšou ako 100 IU/l pridanie prednizolónu k liečbe zlepšilo jej výsledky.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutácie HBV

Špecifické mutácie v jadrovom proteíne interferujú s funkciou T buniek v neskorších štádiách chronickej infekcie HBV a môžu znižovať účinnosť liečby interferónom. Tieto mutácie sa vyvíjajú v priebehu ochorenia a ovplyvňujú schopnosť imunitného systému hostiteľa rozpoznať hostiteľa. Niektoré štúdie zistili protichodné súvislosti medzi mutáciami a slabou odpoveďou na interferón, ale iné štúdie ich nepotvrdili. Výskyt pre-jadrových mutantov počas liečby zvyčajne predpovedá zlyhanie eradikácie vírusu, ale zmeny v jadrovej oblasti neovplyvňujú celkový výsledok ochorenia. Pre-jadrové mutanty môžu spôsobiť závažné relapsy infekcie HBV po transplantácii pečene.

Faktory určujúce odpoveď pacientov s chronickou hepatitídou B na antivírusovú liečbu

• Priaznivé
  • Ženské pohlavie
  • Heterosexualita
  • Dodržiavanie liečby
  • Krátka anamnéza infekcie
  • Vysoká aktivita sérových transamináz
  • Prítomnosť histologických znakov aktivity
  • Nízke hladiny HBV DNA
• Nepriaznivé
  • Homosexualita
  • HIV infekcia
  • Dlhotrvajúca infekcia
  • Východný pôvod

Počas 3-7-ročného sledovania 23 pacientov, ktorí reagovali na liečbu interferónom, bol relaps zistený u 3, zatiaľ čo 20 zostalo HBeAg-negatívnych a asymptomatických a 13 sa stalo HBsAg-negatívnymi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pacienti negatívni na HBeAg a HBV DNA

Títo pacienti sa vyznačujú vyšším vekom a pokročilejším štádiom ochorenia pečene. Pre túto kategóriu pacientov neexistuje špecifická liečba, je prevažne symptomatická a zahŕňa celú škálu známych látok. Kyselina ursodeoxycholová, bezpečná, netoxická hydrofilná žlčová kyselina, znižuje účinok toxických žlčových kyselín zadržiavaných u pacientov s poškodením hepatocytov. V dennej dávke 500 mg znižuje aktivitu sérových transamináz u pacientov s chronickou hepatitídou. V niektorých prípadoch sa anti-HBe zisťujú, ale za prítomnosti HBV DNA v sére.

Skríning pacientov na hepatocelulárny karcinóm

HBsAg-pozitívni pacienti s chronickou hepatitídou alebo cirhózou, najmä muži nad 45 rokov, by mali absolvovať pravidelné preventívne vyšetrenia na včasné zistenie hepatocelulárneho karcinómu, kedy je možná resekcia pečene. Vyšetrenie sérového alfa-fetoproteínu a ultrazvukové vyšetrenie sa vykonávajú v 6-mesačných intervaloch.