Vaskulárna demencia - liečba

Z hľadiska verejného zdravia sú najúčinnejšími opatreniami na liečbu vaskulárnej demencie opatrenia primárnej prevencie.

Vzdelávacie programy, ktoré vysvetľujú dôležitosť kontroly rizikových faktorov, môžu znížiť výskyt mozgovej príhody a jej komplikácií vrátane vaskulárnej demencie. Po vzniku vaskulárnej demencie môže zameranie sa na vaskulárne rizikové faktory a súvisiace somatické ochorenia znížiť rýchlosť progresie demencie. V niektorých prípadoch môže byť určitý prínos mať použitie antiagregačných látok (aspirín, tiklopidín, klopidogrel) alebo nepriamych antikoagulancií (warfarín).

Vplyv na rizikové faktory. Zníženie rizikových faktorov mozgovej príhody môže znížiť pravdepodobnosť opakovaného mozgového infarktu. Používanie antihypertenzív na zníženie arteriálnej hypertenzie by sa malo starostlivo sledovať, pretože nadmerný pokles krvného tlaku môže viesť k relatívnej hypoperfúzii, ktorá môže spôsobiť zhoršenie mozgovej ischémie, celkovú slabosť, zmätenosť a zhoršenie kognitívnych funkcií. Mozgová embólia je ďalším liečiteľným rizikovým faktorom mozgovej príhody. Preto je potrebné starostlivé vyšetrenie na zistenie epizodických srdcových arytmií pomocou Holterovho monitorovania, ako aj na stanovenie povahy mozgovej embólie pomocou CT a MR angiografie, Dopplerovej sonografie a echokardiografie. Neliečená fibrilácia predsiení môže viesť k zníženiu srdcového výdaja, mozgovej hypoperfúzii a rozvoju mozgovej ischémie a dokonca aj infarktu.

V súčasnosti sa preukázala schopnosť aspirínu (v dávke 325 mg/deň) a warfarínu (v dávke udržiavajúcej medzinárodný normalizovaný pomer na úrovni 2 – 4,5) znižovať riziko opakovanej cievnej mozgovej príhody. Na zníženie rizika cievnej mozgovej príhody (a následne aj vaskulárnej demencie) by sa pacientom s nereumatickou fibriláciou predsiení mal predpisovať warfarín alebo aspirín, ak nie sú kontraindikácie (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulačná liečba tiež znižuje riziko cievnej mozgovej príhody po infarkte myokardu. Najzávažnejšou potenciálnou komplikáciou antikoagulačnej liečby je intrakraniálne krvácanie, ktorého pravdepodobnosť sa dá znížiť, ak sa medzinárodný normalizovaný pomer udržiava na úrovni maximálne 4.

Muži, u ktorých sa vyvinie infarkt myokardu alebo ischemická cievna mozgová príhoda, majú zvýšené hladiny systémového zápalového markera C-reaktívneho proteínu. Pokles hladín C-reaktívneho proteínu počas liečby aspirínom bol spojený so zníženým rizikom cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu, čo naznačuje potenciálnu účinnosť protizápalových liekov v prevencii týchto ochorení. Karotická endarterektómia sa odporúča pacientom s hemodynamicky významnou stenózou karotickej artérie (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) a ulcerovanými karotickými plakmi. Zle kontrolovaný diabetes mellitus a zvýšené hladiny lipidov v krvi môžu znížiť mozgovú perfúziu, čo spôsobuje mikroangiopatiu, ktorá môže viesť k rozvoju lakunárnych infarktov a v konečnom dôsledku k vaskulárnej demencii. Preto zníženie hladín triglyceridov a kontrola hladiny cukru v krvi môže zvýšiť prietok krvi mozgom a znížiť riziko následného mozgového infarktu.

Prestať fajčiť zlepšuje prietok krvi mozgom a kognitívne funkcie. Všetkým fajčiarom by sa malo odporučiť, aby prestali fajčiť, bez ohľadu na to, či sa u nich vyvinula vaskulárna demencia alebo nie. V niektorých prípadoch môže pomôcť postupná detoxikácia pomocou nikotínových náplastí.

Údaje o schopnosti estrogénovej substitučnej terapie znížiť riziko vaskulárnej demencie sú protichodné. Estrogénová substitučná terapia sa v súčasnosti používa pri osteoporóze, vazomotorických menopauzálnych symptómoch, atrofickej vaginitíde a hypoestrogénii. Účinnosť estrogénov pri kardiovaskulárnych ochoreniach, ischemickej cievnej mozgovej príhode a vaskulárnej demencii možno vysvetliť ich schopnosťou znižovať adhéziu krvných doštičiek, znižovať hladiny lipidov v krvi a zmierňovať trombolytické a vazokonstrikčné účinky tromboxánu A2. Existujú však dôkazy o negatívnych účinkoch estrogénov.

Aspirín. Nízke dávky aspirínu môžu znižovať agregáciu krvných doštičiek, a tým inhibovať trombózu. Aspirín tiež blokuje vazokonstrikčný účinok tromboxánu A2. Aspirín znižuje riziko opakovanej mozgovej príhody a kardiovaskulárnych komplikácií. V jednej štúdii aspirín 325 mg/deň v kombinácii s intervenciami zameranými na rizikové faktory mozgovej príhody zlepšil alebo stabilizoval mozgovú perfúziu a kognitívne funkcie u pacientov s miernou až stredne ťažkou multiinfarktovou demenciou. Hoci tieto zistenia je potrebné potvrdiť vo väčších štúdiách, nízke dávky aspirínu (50 – 325 mg/deň) sa odporúčajú pacientom s vaskulárnou demenciou, pokiaľ nie sú kontraindikované (napr. anamnéza žalúdočného alebo dvanástnikového vredu alebo krvácania do žalúdka).

Tiklopidín.Tiklopidín inhibuje agregáciu krvných doštičiek inhibíciou väzby krvných doštičiek na fibrinogén indukovanej adenozíndifosfátom. Štúdia Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) zistila, že tiklopidín (250 mg dvakrát denne) bol účinnejší ako aspirín (650 mg dvakrát denne) v prevencii mozgovej príhody, fatálnej aj nefatálnej. Medzi vedľajšie účinky tiklopidínu patrí hnačka, vyrážka, krvácanie a závažná neutropénia. Kožné a gastrointestinálne vedľajšie účinky tiklopidínu zvyčajne spontánne vymiznú. Možnosť neutropénie si vyžaduje pravidelné sledovanie počtu bielych krviniek.

Klopidogrel znižuje agregáciu krvných doštičiek priamou inhibíciou väzby na receptor adenozíndifosfátu (ADP) a inhibíciou ADP-sprostredkovanej aktivácie komplexu glykoproteínu IIb/IIIa. Niekoľko štúdií preukázalo schopnosť klopidogrelu (75 mg jedenkrát denne) znížiť výskyt mozgovej príhody, infarktu myokardu a kardiovaskulárneho úmrtia u pacientov s anamnézou mozgovej príhody, infarktu myokardu alebo aterosklerózy periférnych artérií. Podľa jednej štúdie klopidogrel znížil riziko opakovanej cievnej príhody o 8,7 % viac ako aspirín. Klopidogrel bol dobre tolerovaný. Na rozdiel od tiklopidínu nespôsoboval neutropéniu a výskyt gastrointestinálneho krvácania a dyspepsie bol nižší ako pri užívaní aspirínu. Zároveň bol výskyt hnačky, vyrážky a svrbenia u pacientov užívajúcich klopidogrel vyšší ako pri užívaní aspirínu.

Pentoxifylín. 9-mesačná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia preukázala, že pentoxifylín u pacientov s multiinfarktovou demenciou diagnostikovanou podľa kritérií DSM-III spôsobil určité zlepšenie kognitívnych funkcií, hodnotených pomocou štandardizovaných škál, v porovnaní s placebom. Dávka pentoxifylínu bola 400 mg 3-krát denne (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Inhibítory cholínesterázy. Dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie preukázali, že galantamín a donepezil môžu zlepšiť kognitívne funkcie, denné aktivity a znížiť závažnosť porúch správania u pacientov s vaskulárnou a zmiešanou demenciou.

Memantín: Podľa kontrolovaných štúdií memantín v dávke 20 mg/deň znížil závažnosť kognitívneho poškodenia u pacientov s miernou až stredne ťažkou vaskulárnou demenciou, najmä v spojení s poškodením malých mozgových ciev.

Nekognitívne poruchy. Väčšina štúdií tohto problému sa uskutočnila u pacientov s následkami cievnej mozgovej príhody. Všeobecné princípy farmakologických a nefarmakologických intervencií uvedené v tomto dokumente sú však uplatniteľné aj na iné formy vaskulárnej demencie.

Depresia po cievnej mozgovej príhode. Závažná depresia sa vyskytuje u 10 % pacientov, ktorí prekonali cievnu mozgovú príhodu. Podľa inej štúdie 25 % pacientov hospitalizovaných pre cievnu mozgovú príhodu spĺňa kritériá pre závažnú depresiu. Ak sa zohľadnia depresívne symptómy, bez ohľadu na to, či spĺňajú kritériá pre závažnú depresiu alebo nie, ich prevalencia u pacientov, ktorí prekonali cievnu mozgovú príhodu pred nie viac ako 2 rokmi, sa zvyšuje na 40 %.

Závažná depresia u pacientov s mozgovou príhodou sa často vyvíja s poškodením frontálneho kortexu ľavej hemisféry a bazálnych ganglií a čím bližšie je lézia k pólu frontálneho laloku, tým výraznejšie sú depresívne symptómy.

Nerozpoznaná a neliečená depresia má negatívny vplyv na aktivitu pacienta počas rehabilitácie, účinnosť rehabilitačných opatrení a v konečnom dôsledku aj na stupeň obnovenia stratených funkcií. Toto platí aj po ústupe depresie. V prípadoch poškodenia ľavej hemisféry je depresia častejšie sprevádzaná kognitívnym poškodením ako v prípadoch poškodenia pravej hemisféry.

Počas vyšetrenia je dôležité vylúčiť iné ochorenia, ktoré okrem cievnej mozgovej príhody môžu spôsobiť afektívne poruchy. Bolo dokázané, že depresiu po cievnej mozgovej príhode možno liečiť antidepresívami. Nortriptylín bol teda účinnejší ako placebo v 6-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Tento liek by sa však mal používať s opatrnosťou kvôli vysokej frekvencii vedľajších účinkov vrátane delíria, synkopy, závratov a zvýšenej ospalosti. 6-týždňová dvojito zaslepená kontrolovaná štúdia tiež preukázala účinnosť selektívneho inhibítora spätného vychytávania serotonínu citalopramu. Rozdiely medzi citalopramom a placebom boli navyše obzvlášť výrazné u pacientov s neskorým nástupom depresie (7 týždňov po cievnej mozgovej príhode). U mnohých pacientov s včasným nástupom depresie došlo k spontánnemu zotaveniu. Okrem toho bol fluoxetín v kontrolovaných štúdiách účinný aj pri depresii po cievnej mozgovej príhode.

Úzkosť po cievnej mozgovej príhode. Úzkosť u pacientov po cievnej mozgovej príhode úzko súvisí s depresiou. V jednej štúdii bolo u 27 % pacientov po cievnej mozgovej príhode diagnostikovaných generalizovaných úzkostných porúch, pričom 75 % z nich malo sprievodné príznaky depresie. To naznačuje potrebu nájsť a adekvátne liečiť depresiu u pacientov s úzkosťou po cievnej mozgovej príhode. Je tiež dôležité zvážiť, že úzkosť môže byť prejavom sprievodného ochorenia alebo vedľajším účinkom užívaných liekov.

Neexistujú žiadne systematické kontrolované štúdie o účinnosti farmakologických látok pri liečbe úzkosti u pacientov s mozgovou príhodou. Benzodiazepíny sa obzvlášť často používajú na liečbu úzkosti u pacientov bez organického poškodenia mozgu. Tieto lieky sa môžu používať s opatrnosťou u pacientov s mozgovou príhodou. V tomto prípade sa odporúča predpisovať krátkodobo pôsobiace lieky, ktoré netvoria aktívne metabolity (napríklad lorazepam alebo oxazepam), aby sa znížila pravdepodobnosť vedľajších účinkov, ako je ospalosť, ataxia, zmätenosť alebo dezinhibícia. Buspirón môže byť tiež účinný pri úzkosti po mozgovej príhode, ale jeho účinok sa dostaví až po niekoľkých týždňoch. Zároveň sa pri užívaní buspirónu nevyskytuje závislosť, ospalosť a riziko pádov sa významne nezvyšuje. Pri generalizovanej úzkosti sa účinok môže dosiahnuť použitím tricyklických antidepresív. V tomto prípade je potrebná starostlivá titrácia dávky a starostlivé sledovanie výskytu možných anticholinergných účinkov. V súčasnosti neexistujú žiadne kontrolované štúdie, ktoré by usmerňovali výber a dávkovanie liekov. Pri SSRI neexistuje riziko tolerancie a riziko zneužívania je nízke. Tieto lieky sú obzvlášť užitočné pri liečbe komorbidnej depresie, ktorá často sprevádza úzkosť po cievnej mozgovej príhode.

Postinfúzna psychóza. Psychózu u pacienta s mŕtvicou môže vyvolať liek alebo sprievodné ochorenie. Halucinácie sa pozorujú u menej ako 1 % pacientov s mŕtvicou. Postinfúzna psychóza sa častejšie pozoruje pri léziách pravej hemisféry postihujúcich parietotemporálny kortex, ako aj u pacientov s mozgovou atrofiou a epileptickými záchvatmi.

U pacienta s delíriom je prvým krokom pokus o zistenie jeho príčiny a výber správnej liečby. Najprv musí lekár vylúčiť somatické ochorenie alebo súvislosť medzi psychózou a užitím konkrétnej látky. Liečba môže preto pozostávať z nápravy primárneho ochorenia, odstránenia toxického lieku a symptomatickej liečby antipsychotikami (ak psychotické príznaky ohrozujú život pacienta alebo bránia vyšetreniu a liečbe).

Neuroleptiká. Len niekoľko kontrolovaných štúdií hodnotilo účinnosť neuroleptík pri psychóze u pacientov s mozgovou príhodou. Všeobecné zásady výberu neuroleptika, určenia účinnej dávky a jej titrácie sú rovnaké ako tie, ktoré sa používajú na liečbu psychotických porúch u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Neuroleptiká by sa mali predpisovať po dôkladnom zistení príčiny psychózy. Ak psychóza predstavuje hrozbu pre život pacienta alebo liečbu, prínosy neuroleptík prevažujú nad rizikami spojenými s ich použitím. Výber neuroleptika je založený skôr na profile vedľajších účinkov ako na jeho účinnosti. Ak má pacient príznaky parkinsonizmu, mal by sa predpísať mierne účinný liek (napr. perfenazín alebo loxitán) alebo liek novšej generácie (risperidón, olanzapín, seroquel), ktoré s menšou pravdepodobnosťou spôsobujú extrapyramídové vedľajšie účinky. Pri predpisovaní neuroleptík s výrazným anticholinergným účinkom je potrebná opatrnosť, najmä u pacientov s hyperpláziou prostaty, ortostatickou hypotenziou alebo sklonom k retencii moču. Anticholinergný účinok týchto látok môže u takýchto pacientov zvýšiť kognitívny deficit. V prípadoch agitácie a porúch prehĺtania môže byť potrebné parenterálne podanie neuroleptika. Mnohé tradičné neuroleptiká sú dostupné vo forme na intramuskulárne podanie a niektoré vysoko účinné látky sa môžu podávať aj intravenózne. Pri intravenóznom podávaní haloperidolu je potrebná opatrnosť kvôli riziku vzniku torsades de pointes. Zároveň mnohé neuroleptiká novej generácie nie sú dostupné vo forme na parenterálne podanie. Pri predpisovaní neuroleptík pacientom s anamnézou mozgovej príhody je potrebné zvážiť riziko vzniku tardívnej dyskinézy alebo zriedkavejšej tardívnej akatízie. V tejto súvislosti by sa malo z času na čas pokúsiť znížiť dávku alebo vysadiť neuroleptikum.

Mánia po cievnej mozgovej príhode. Mánia je u pacientov po cievnej mozgovej príhode veľmi zriedkavá. V jednej štúdii bola jej prevalencia v tejto kategórii pacientov nižšia ako 1 %. Rovnako ako pri iných kognitívnych poruchách spojených s demenciou je potrebné starostlivé vyšetrenie, aby sa vylúčilo ochorenie alebo súvislosť s užívaním konkrétneho lieku, pretože tieto faktory môžu mániu spôsobiť alebo zhoršiť. Farmakoterapia mánie zahŕňa použitie kyseliny valproovej, karbamazepínu, gabapentínu a lítia.

Lítium. Účinnosť lítia pri mánii po cievnej mozgovej príhode nebola skúmaná v kontrolovaných štúdiách. Niekoľko správ zaznamenalo nízku účinnosť lítia pri sekundárnej mánii. Pri liečbe mánie po cievnej mozgovej príhode lítiovými prípravkami je potrebná opatrnosť kvôli nízkemu terapeutickému indexu. Pacienti s organickým poškodením mozgu sú obzvlášť citliví na vedľajšie účinky lítia. Intoxikácia lítiom môže spôsobiť neurologické príznaky, ako je tremor, ataxia, dyzartria, extrapyramídové a cerebelárne príznaky, nystagmus, delírium a dokonca aj mánia. Pred predpísaním lítia je potrebné vykonať EKG, stanovenie TSH, hladín elektrolytov, kompletný krvný obraz a vyšetriť funkciu obličiek. Je tiež potrebné zvážiť možnosť liekových interakcií - niektoré diuretiká a nesteroidné protizápalové lieky zvyšujú hladiny lítia v krvi. Počas liečby lítiom je potrebné pravidelne sledovať hladinu lieku v krvi, EKG a súbežnú liečbu. Hoci neexistujú vedecky overené údaje o terapeutických koncentráciách lieku pri mánii po cievnej mozgovej príhode, klinické skúsenosti ukazujú, že terapeutické koncentrácie sa môžu pohybovať od 0,5 do 0,7 mEq/l.

Karbamazepín.Neexistujú žiadne kontrolované štúdie o účinnosti karbamazepínu pri mánii po cievnej mozgovej príhode. Podľa niektorých údajov pacienti s bipolárnou poruchou vznikajúcou v dôsledku organického poškodenia mozgu reagujú na karbamazepín lepšie ako na lítium. Pred začatím liečby karbamazepínom je potrebné vykonať klinický krvný test na stanovenie počtu krvných doštičiek, EKG, vyšetrenie funkcie pečene, obsahu sodíka v krvi a hladiny TSH. Je tiež potrebné merať hladiny iných liekov metabolizovaných enzýmom CYP3A4 v krvi. Karbamazepín je schopný indukovať svoj vlastný metabolizmus, preto je potrebné stanoviť obsah karbamazepínu v krvi aspoň raz za 6 mesiacov, ako aj pri každej zmene dávky alebo pridaní liekov, ktoré môžu interagovať s karbamazepínom. Neexistujú žiadne vedecky vyvinuté odporúčania týkajúce sa terapeutickej hladiny karbamazepínu pri mánii po cievnej mozgovej príhode. Preto by sa dávka lieku mala zvoliť empiricky so zameraním na klinický účinok. Medzi vedľajšie účinky karbamazepínu patrí hyponatrémia, bradykardia, atrioventrikulárny blok, leukopénia, trombocytopénia, ataxia, nystagmus, zmätenosť a ospalosť. Na základe teoretických úvah sa v liečbe karbamazepínom môže pokračovať, ak počet bielych krviniek klesne na maximálne 3000/μl. U jedincov citlivých na vedľajšie účinky karbamazepínu by mala byť počiatočná dávka nižšia ako 100 mg a odporúča sa použiť tekutú liekovú formu lieku. Titrácia dávky sa vykonáva pomaly, pretože pacienti, ktorí prekonali mozgovú príhodu, sú zvyčajne starší ľudia, u ktorých je znížený pečeňový klírens a schopnosť plazmatických bielkovín viazať sa na liek, a preto je koncentrácia liečiva vyššia.

Kyselina valproová je ďalší antikonvulzívum používané na liečbu mánie po cievnej mozgovej príhode. Neexistujú však žiadne kontrolované štúdie, ktoré by podporovali jej účinnosť v tomto stave. Pred liečbou a počas nej by sa mala vyšetriť funkcia krvi a pečene. Medzi nežiaduce účinky patrí ospalosť, ataxia, kognitívne poruchy, trombocytopénia, zvýšené pečeňové transaminázy, tremor, gastrointestinálne poruchy a vypadávanie vlasov. Možné sú liekové interakcie s inými liekmi, ktoré sa viažu na plazmatické bielkoviny. Alopéciu možno liečiť multivitamínom obsahujúcim zinok a selén. Liek sa môže užívať, pokiaľ počet bielych krviniek neklesne pod 3 000/µl a testy pečeňových funkcií sa nezvýšia viac ako trojnásobok hornej hranice normálu. Kyselina valproová môže inhibovať svoj vlastný metabolizmus a hladiny v krvi sa môžu zvýšiť, kým sa liek užíva v stabilnej dávke. Terapeutické sérové hladiny lieku pri mánii po cievnej mozgovej príhode ešte neboli stanovené. Liečbu, najmä u jedincov citlivých na vedľajšie účinky, možno začať dávkou nižšou ako 100 mg s použitím tekutých liekových foriem. S postupným zvyšovaním dávky sa znižuje pravdepodobnosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Gabapentín. Gabapentín, ktorý zvyšuje GABAergný prenos, sa používa na zvýšenie účinku iných antikonvulzív. Kontrolované štúdie gabapentínu pri mánii po cievnej mozgovej príhode neboli vykonané. Je to relatívne bezpečný liek, jeho hlavným vedľajším účinkom je ospalosť. Gabapentín neinteraguje s inými liekmi a netvorí aktívne metabolity.

Iné lieky. Benzodiazepíny a antipsychotiká sa môžu použiť aj na liečbu mánie po cievnej mozgovej príhode. Tieto lieky sú podrobne rozobraté v častiach o úzkosti po cievnej mozgovej príhode a psychóze po cievnej mozgovej príhode.