Cyklosporín

Cyklosporín - neutrálny, lipofilné, cyklické endecapeptide prvýkrát izolovaný v roku 1970 z dvoch druhov huby Tolypocladium inflatum a Cylindrocarpon lucidum vo vývoji nových antimykotických liečiv.

[1], [2], [3], [4]

Indikácia Cyklosporín

Odporúča sa používať s neúčinnosťou iných BPA.

Nevýhody lieku:

• vysoká frekvencia vedľajších účinkov;
• potreba častého laboratórneho monitorovania počas liečby;
• vysoká frekvencia nežiaducich liekových interakcií.

[5]

Farmakodynamika

Cyklosporín, vzhľadom k jeho lipofilnú vlastnosti, je schopná difúzia do cytoplazmy cez bunkovú membránu, kde sa viaže na špecifický proteín 17kD (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), s názvom "cyklofiliny." Táto skupina enzýmov (ktoré sú tiež známe ako rotamázy) zohráva dôležitú úlohu pri realizácii funkčnej aktivity mnohých buniek. Cyklofiliny prítomnosť nielen v lymfocytoch, ale aj v rôznych buniek, non-imunitný aktivity, umožňuje vysvetliť niektoré toxický vplyv lieku, ale žiadny zvláštny dôvod pre účinok syntézy cyklosporín cytokínov. Okrem toho cyklosporín ovplyvňuje funkčnú aktivitu niekoľkých jadrových proteínov (NF-AT, AP-3, NF-KV), ktoré sa podieľajú na regulácii transkripcie génov, cytokínov. Cyklosporín sa viaže na katalytickú podjednotku serín / treonínfosfatázy (kalcineurín), ktorý funguje ako Ca a calmodulín dependentný komplex.

Hlavnými cieľovými bunkami pre cyklosporín - T CD4 (pomocné) lymfocyty, aktivácia, ktorá je základom vývoj imunitnej odpovede. V tejto vysokej účinnosti a nízkej toxicity cyklosporínu určuje jeho schopnosť selektívne blokovať skoré kroky aktivácie T-buniek, závislým na vápniku sprostredkovaného TCR-komplexu, a tým prerušiť aktiváciu procesu prenosu signálu, bez toho by to ovplyvnilo neskoršie štádia diferenciácie buniek. Cyklosporín selektívne inhibuje expresiu génov (c-myc, SRS), podieľa na aktiváciu T-lymfocytov začiatku a transkripciou mRNA určitých cytokínov vrátane IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Dôležité body aplikácie cyklosporínu - čiastočné blokovanie expresie membránových receptorov IL-2 na T lymfocytoch. To všetko vedie k pomalšiemu proliferáciu CD4 T-lymfocytov sprostredkovanej parakrinný a autokrinný účinky týchto cytokínov. Inhibícia syntézy cytokínov aktivovanými C04 T-lymfocyty, v poradí, vedie k potlačeniu tsitokinzavisimoy proliferáciu cytotoxických T-lymfocytov a vykazuje nepriame účinky na funkčnej aktivity iných buniek imunitného systému hostiteľa na vykonávanie svojej funkčnej aktivity: B-lymfocytov, mononukleárnych fagocytov a ďalšie antigén prezentujúce bunky (APC), žírne bunky, eozinofily. Prirodzené zabíjačské bunky. Okrem toho existuje dôkaz schopnosti cyklosporínu priamo inhibovať aktiváciu B lymfocytov, inhibuje chemotaxiu mononukleárnych fagocytov, TNF-a syntézy, v menšom rozsahu IL-1 a inhibíciu expresie triedy II MHC na membránových antigénov APC. Tá je pravdepodobne z veľkej časti v dôsledku pôsobenia cyklosporínu na syntézu IFN-y, IL-4 a názov ako priame pôsobenie lieku na bunkovej membráne.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetika

Hlavné farmakokinetické parametre cyklosporínu u ľudí.

• Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie je 2 až 4 hodiny.
• Perorálna biologická dostupnosť - 10 - 57%.
• Väzba na plazmatické bielkoviny - viac ako 90%.
• Väzba na erytrocyty - asi 80%.
• Stupeň metabolizmu je asi 99%.
• Polčas eliminácie je 10-27 hodín.
• Hlavným spôsobom vylučovania je žlč.

V súvislosti s variabilitou absorpcie sa odporúča monitorovať koncentráciu cyklosporínu v sére (alebo plnej krvi) pomocou metódy rádioimunologického testu.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dávkovanie a podávanie

Liek cyklosporín sa nemá predpisovať pacientom s poškodením funkcie obličiek, ťažkou arteriálnou hypertenziou, infekčnými ochoreniami a malígnymi novotvarmi.

Pred začatím liečby, sa vykoná podrobné klinické a laboratórne vyšetrenia: Stanovenie aktivity pečeňových enzýmov, bilirubínu, draslíka a horčíka, kyseliny močovej, lipidový profil v sére vyšetrenie moču.

Začnite liečbu s dávkou lieku maximálne 3 mg / kg denne, v dvoch krokoch.

Zvýšte dávku na optimálnu hodnotu 0,5-1,0 mg / kg denne v závislosti od účinnosti (hodnotenej po 6 - 12 týždňoch) a znášanlivosti. Maximálna dávka by nemala presiahnuť 5 mg / kg denne.

Vyhodnoťte krvný tlak a sérový kreatinín (nastavte základnú hodnotu aspoň dvoch stanovení pred liečbou) každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby, potom každé 4 týždne.

Pri zvýšení hladiny kreatinínu o viac ako 30% znížte dávku lieku o 0,5 až 1,0 mg / kg na deň počas 1 mesiaca.

S poklesom hladín kreatínu o 30% pokračujte v liečbe cyklosporínom. Ak sa zachová koncentrácia kreatinínu o 30%, prerušte liečbu. Ak sa obsah kreatinínu zníži o 10% v porovnaní s bazálnou úrovňou, pokračujte v liečbe.

Vyhnite sa kombinácii s liekmi, ktoré ovplyvňujú koncentráciu cyklosporínu v krvi.

[25], [26], [27], [28], [29]

Používajte Cyklosporín počas tehotenstva

Cyklosporín sa neodporúča používať počas tehotenstva a počas laktácie.

Kontraindikácie

Cyklosporín je kontraindikovaný v prítomnosti precitlivenosti, rakoviny, infekčných ochorení, poruchy fungovanie orgánov, ako sú obličky a pečeň, hypertenzia, zvýšených hladín kyseliny močovej a draslíka v krvi v priebehu tehotenstva a dojčenia.

[18], [19], [20], [21], [22]

Vedľajšie účinky Cyklosporín

V porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi cyklosporín vo všeobecnosti spôsobuje menej okamžitých a vzdialených vedľajších účinkov, najmä vo vzťahu k vývoju infekčných komplikácií a malígnych novotvarov. Súčasne sa na pozadí liečby cyklosporínom pozoruje vývoj niektorých špecifických komplikácií, z ktorých najzávažnejší je poškodenie obličiek.

• Kardiovaskulárne: arteriálna hypertenzia.
• CNS: bolesti hlavy, závrat, nespavosť, depresia, migréna, úzkosť, zhoršená schopnosť koncentrácie atď.
• Dermatologické: hirzutizmus, hypertrichóza, purpura, pigmentácie poruchy, angioneurotický edém, celulitída, dermatitída, suchá koža, ekzém, folikulitída, svrbenie, žihľavka, zničenie nechtu.
• Endokrinné / metabolickej: hypertriglyceridémia, nepravidelná menštruácia, bolesť prsníkov, hypertyreóza, návaly tepla, hyperkaliémia, hyperurikémia, hypoglykémia, zvýšené / znížené libido.
• Gastrointestinálny trakt: nevoľnosť, hnačka, hyperplázia ďasien, bolesť brucha, tráviace ťažkosti; zápcha, sucho v ústach, dysfágia, ezofagitída, žalúdočné vredy, gastritída, gastroenteritída.
• Renálna: dysfunkcia / nefropatia, zvýšenie kreatinínu o viac ako 50%.
• Pľúcne: infekcie horných dýchacích ciest, kašeľ, dýchavičnosť, sinusitída, bronchospazmus, hemoptýza.
• Genitourinárne: leukorea, noktúria, polyúria.
• Hematologické: anémia, leukopénia.
• Neuromuskulárne: parestézia, tras, kŕče dolných končatín, artralgia, zlomeniny kostí, myalgia, neuropatia, stuhnutosť, slabosť.
• Oftalmológia: zhoršenie zraku, katarakta, konjunktivitída, bolesť v očiach.
• Infekciu.

[23], [24],

Predávkovať

Príznaky predávkovania cyklosporínom sa zhodujú s vedľajšími účinkami.

[30], [31], [32], [33]