Demencia pri Alzheimerovej chorobe - Čo sa deje?

Makroskopické zmeny pri Alzheimerovej chorobe zahŕňajú difúznu atrofiu mozgu so znížením objemu závitov a rozšírením sulkusov. Patohistologické vyšetrenie pacientov s Alzheimerovou chorobou odhaľuje senilné plaky, neurofibrilárne spleti a pokles počtu neurónov. Podobné zmeny sú možné aj pri normálnom starnutí mozgu, ale Alzheimerova choroba sa vyznačuje ich kvantitatívnou expresiou a lokalizáciou, ktoré majú diagnostický význam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cholinergné systémy

Pri Alzheimerovej chorobe je narušená funkcia cholinergných systémov v mozgu. Zistila sa negatívna korelácia medzi posmrtnou aktivitou acetylcholíntransferázy (enzýmu zodpovedného za syntézu acetylcholínu) a závažnosťou demencie stanovenou pomocou špeciálnych škál krátko pred smrťou. Pri Alzheimerovej chorobe bola zaznamenaná selektívna smrť cholinergných neurónov. Negatívny vplyv anticholinergných liekov na výkon pamäťových testov bol zistený u laboratórnych zvierat aj u ľudí. Zároveň podávanie liekov, ktoré zvyšujú cholinergnú aktivitu, viedlo k zlepšeniu výkonnosti testov u laboratórnych zvierat a ľudí so štrukturálnymi zmenami v mozgu alebo vystavených anticholinergným liekom. Úlohu oslabenej aktivity cholinergného systému v patogenéze Alzheimerovej choroby potvrdzujú aj pozitívne výsledky klinických štúdií inhibítorov cholínesterázy, enzýmu, ktorý zabezpečuje metabolickú degradáciu acetylcholínu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergné systémy

Neurochemické zmeny pri Alzheimerovej chorobe sú komplexné. Zmeny cholinergnej aktivity môžu byť zosilnené dysfunkciou iných neurotransmiterových systémov. Klonidín, ako agonista presynaptických alfa2-adrenergných receptorov, môže narušiť funkciu frontálneho kortexu. Antagonisty alfa2-adrenergných receptorov (napr. idazoxán) zvyšujú uvoľňovanie norepinefrínu blokovaním presynaptických receptorov. Štúdie na zvieratách ukázali, že inhibítory cholínesterázy zvyšujú schopnosť učenia a blokáda presynaptických alfa2-adrenergných receptorov môže tento účinok zosilniť. U laboratórnych zvierat, ktorým bola podávaná subprahová dávka inhibítorov acetylcholínesterázy v kombinácii s antagonistami alfa2-adrenergných receptorov, sa teda pozorovalo zvýšenie schopnosti učenia. Klinické skúšky tejto kombinácie liekov v súčasnosti prebiehajú.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mechanizmy neuronálnej smrti

Excitačné aminokyseliny

Excitačné aminokyseliny (EAA) môžu zohrávať dôležitú úlohu v patogenéze Alzheimerovej choroby. Bolo zistené, že apoptóza (programovaná bunková smrť) môže byť výsledkom zvýšenej aktivity glutamátergických systémov mozgu. Vysoké koncentrácie glutamátu a aspartátu sa detegujú v hipokampe, kortikokortikálnych a kortikostriatálnych projekciách. Aktivácia glutamátových receptorov vedie k dlhodobej potenciácii, ktorá môže byť základom tvorby pamäťových stôp. Hyperstimulácia týchto receptorov môže spôsobiť neurotoxický účinok. Boli identifikované tri typy ionotropných EAA receptorov: NMDA, AMPA a ikainát. NMDA receptory, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v procesoch pamäte a učenia, môžu byť stimulované glutamátom a aspartátom, zatiaľ čo samotný NMDA je chemickým analógom kyseliny glutámovej. Účinok glutamátovej stimulácie NMDA receptora je alostericky modulovaný receptorovými miestami, ktoré interagujú s polyamínom a glycínom. Vápnikový kanál spojený s NMDA receptorom je blokovaný horčíkovými iónmi napäťovo závislým spôsobom. Antagonisty NMDA receptorov, ktoré účinkujú až po aktivácii receptora, majú tiež väzbové miesto v iónovom kanáli. Neuroprotektívne vlastnosti antagonistov NMDA aj AMPA receptorov boli preukázané u laboratórnych zvierat.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidačný stres

Oxidácia s tvorbou voľných radikálov môže byť aspoň čiastočne zodpovedná za poškodenie neurónov pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych ochoreniach. Predpokladá sa, že toxický účinok B-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe je sprostredkovaný voľnými radikálmi. Lieky lapače voľných radikálov a iné lieky, ktoré inhibujú oxidačné poškodenie neurónov (napr. imunosupresíva, ktoré inhibujú transkripciu faktorov zapojených do neurodegeneratívneho procesu), môžu v budúcnosti zohrávať úlohu v liečbe Alzheimerovej choroby.

Vápnik

Vápnik je chemický posol, ktorý hrá dôležitú úlohu v neuronálnych funkciách. Okrem toho môže byť poškodenie neurónov spôsobené narušením homeostázy vápnika. V štúdiách vykonaných na laboratórnych zvieratách aj ľuďoch sa preukázalo, že nimodipín (ale nie iné blokátory kalciových kanálov) zlepšuje pamäť a učenie.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Zápal

Účasť zápalových mechanizmov na patogenéze Alzheimerovej choroby dokazujú epidemiologické údaje, detekcia zápalových faktorov v oblastiach neurodegenerácie, ako aj údaje získané in vitro a na laboratórnych zvieratách. Bolo teda zistené, že Alzheimerova choroba je menej častá u pacientov, ktorí dlhodobo užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako aj u pacientov liečených na reumatoidnú artritídu. Prospektívna štúdia v Baltimore (USA) odhalila nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby u jedincov užívajúcich NSAID dlhšie ako 2 roky v porovnaní s kontrolnou skupinou rovnakého veku a čím dlhšie užívali NSAID, tým nižšie bolo riziko ochorenia. Okrem toho u nesúrodých párov dvojčiat s rizikom Alzheimerovej choroby užívanie NSAID znížilo riziko vzniku ochorenia a oddialilo okamih jeho prejavu.

Medzi markermi zápalového procesu v oblastiach neurodegenerácie pri Alzheimerovej chorobe sa detegujú interleukíny IL-1 a IL-6, aktivované mikroglie, Clq (skorá zložka kaskády komplementu) a reaktanty akútnej fázy. Štúdie na tkanivových kultúrach in vitro a na laboratórnych zvieratách potvrdzujú koncepciu, že zápalové faktory sa môžu podieľať na patogenéze Alzheimerovej choroby. Napríklad v transgénnom myšom modeli sa ukázalo, že zvýšená produkcia IL-6 je spojená s rozvojom neurodegenerácie a toxicita β-amyloidu je zosilnená Clq, ktorý s ním interaguje a podporuje jeho agregáciu. V rôznych bunkových kultúrach IL-2 zvyšuje produkciu amyloidného prekurzorového proteínu a zvyšuje toxický účinok β-amyloidu 1-42.

Metabolizmus amyloidných proteínov

Podľa hypotézy amyloidnej kaskády, ktorú navrhol Selkoe, je tvorba amyloidu iniciačným štádiom patogenézy Alzheimerovej choroby. Neuritické plaky obsahujúce amyloid sú pri Alzheimerovej chorobe prítomné v tých oblastiach mozgu, ktoré sú zapojené do pamäťových procesov, a hustota týchto plakov je úmerná závažnosti kognitívneho poškodenia. Okrem toho, genetické mutácie, ktoré sú základom Alzheimerovej choroby, sú spojené so zvýšenou produkciou a ukladaním amyloidu. Okrem toho, pacienti s Downovým syndrómom, u ktorých sa Alzheimerova choroba vyvinie do 50. roku života, majú amyloidné usadeniny v mozgu už v ranom veku - dlho pred rozvojom iných patomorfologických zmien charakteristických pre Alzheimerovu chorobu. In vitro beta-amyloid poškodzuje neuróny, aktivuje mikroglie a zápalové procesy a blokáda tvorby β-amyloidu zabraňuje toxickému účinku. Transgénne myši, ktorým bol podaný mutantný ľudský gén pre amyloidný prekurzorový proteín, si vyvinú mnohé patologické znaky Alzheimerovej choroby. Z farmakologického hľadiska je počiatočný krok amyloidnej kaskády potenciálnym cieľom terapeutickej intervencie pri Alzheimerovej chorobe.

Metabolizmus tau proteínu

Neurofibrilárne spleti sú ďalším charakteristickým histopatologickým markerom Alzheimerovej choroby, ale vyskytujú sa aj pri mnohých iných neurodegeneratívnych ochoreniach. Spleti pozostávajú z párových filamentov vytvorených v dôsledku patologickej agregácie tau proteínu. Nachádzajú sa prevažne v axónoch. Patologická fosforylácia tau proteínu môže narušiť stabilitu mikrotubulového systému a podieľať sa na tvorbe spleti. Fosforylovaný tau proteín sa deteguje v hipokampe, parietálnej a frontálnej kôre, teda v oblastiach postihnutých Alzheimerovou chorobou. Lieky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus tau proteínu, môžu chrániť neuróny pred deštrukciou spojenou s tvorbou spleti.

Genetika a molekulárna biológia

Niektoré prípady Alzheimerovej choroby sú spojené s mutáciami v génoch kódujúcich presenilín-1, presenilín-2 a prekurzorový proteín amyloidu. Iné genotypy, ako napríklad APOE-e4, sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku Alzheimerovej choroby. Existujú tri alely génu apolipoproteínu E (APOE), ktoré sa nachádzajú na chromozóme 19: APOE-e2, APOE-e3 a APOE-e4. Alela APOE-e4 sa vyskytuje so zvýšenou frekvenciou u starších ľudí umiestnených v domovoch dôchodcov. V niektorých štúdiách bola prítomnosť alely APOE-e4 u pacientov s neskorým nástupom Alzheimerovej choroby spojená so zvýšeným rizikom vzniku ochorenia, skorším vekom úmrtia a závažnejším priebehom ochorenia, ale tieto údaje neboli potvrdené inými výskumníkmi.