Demencia pri Alzheimerovej chorobe - liečba

FDA doteraz schválila štyri inhibítory acetylcholínesterázy – takrín, donepezil, rivastigmín a galantamín – na liečbu miernej až stredne závažnej Alzheimerovej choroby a antagonistu glutamátového receptora NMDA memantín na liečbu ťažkej demencie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrín (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridín) bol prvým inhibítorom cholínesterázy schváleným na použitie pri Alzheimerovej chorobe. Je to centrálne pôsobiaci, nekompetitívny, reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy. Hoci bol liek syntetizovaný v roku 1945, jeho schopnosť inhibovať acetylcholínesterázu nebola rozpoznaná až do roku 1953. Takrín spomaľuje progresiu symptómov u niektorých pacientov s Alzheimerovou chorobou, ale na dosiahnutie terapeutickej dávky je potrebných niekoľko mesiacov titrácie. Použitie takrínu pri Alzheimerovej chorobe je obmedzené potrebou štvornásobného denného dávkovania a častého monitorovania hladín lieku v sére, ako aj rizikom hepatotoxicity a gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Farmakokinetika

Takrín sa dobre vstrebáva z čriev, ale jeho biologická dostupnosť sa môže znížiť o 30 – 40 % pri užívaní s jedlom. Koncentrácia liečiva v plazme dosahuje vrchol 1 – 2 hodiny po perorálnom podaní. Rovnovážne koncentrácie sa dosiahnu 24 – 36 hodín po začatí pravidelného podávania. Distribučný objem takrínu je 300 l/kg a polčas rozpadu je 2 až 3 hodiny. Liek sa metabolizuje v pečeni izoenzýmami CYP1A2 HCYP2D6. Podlieha hydroxylácii a konjugácii za vzniku 1-hydroxytakrínu. Keďže obličkami sa vylučuje len veľmi malé množstvo takrínu, u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Farmakodynamika

Na základe farmakologického účinku takrínu sa dá predpokladať, že jeho terapeutický účinok je spojený so zvýšením koncentrácie acetylcholínu v mozgu. Vzťah medzi plazmatickou koncentráciou takrínu a požitou dávkou lieku je nelineárny. Plazmatické koncentrácie takrínu sú u žien dvakrát vyššie ako u mužov, pravdepodobne v dôsledku nižšej aktivity CYP1A2. Keďže zložky tabakového dymu indukujú CYP1A2, sérová hladina takrínu u fajčiarov je o tretinu nižšia ako u nefajčiarov. Klírens takrínu nie je ovplyvnený vekom.

Klinické skúšky

Za zmienku stojí významná variabilita v metodologickej správnosti rôznych klinických štúdií hodnotiacich účinnosť takrínu pri Alzheimerovej chorobe. Prvé štúdie preukázali sľubné výsledky, ale neboli kontrolované. Výsledky následných štúdií v 80. rokoch 20. storočia boli zmiešané kvôli metodologickým nedostatkom vrátane nedostatočných dávok alebo nedostatočného trvania liečby. Až po dvoch dobre navrhnutých 12- a 30-týždňových štúdiách, ktoré preukázali účinnosť takrínu, bol liek schválený na použitie.

Problémy spojené s užívaním lieku

Na dosiahnutie terapeutického účinku by denná dávka takrínu mala byť najmenej 80 mg a zvyčajne viac ako 120 mg. Minimálna titračná doba potrebná na dosiahnutie dávky 120 mg/deň by mala byť najmenej 12 týždňov. Ak sa vyskytnú gastrointestinálne vedľajšie účinky alebo zvýšená aktivita transamináz, titračná doba sa môže predĺžiť. Takrín sa má vysadiť, ak aktivita pečeňových transamináz prekročí hornú hranicu normálu 5-krát. Liek sa však môže obnoviť po normalizácii hladín transamináz, pretože v tomto prípade môže významný počet pacientov dosiahnuť dávku vyššiu ako je počiatočná dávka pri pomalšej titrácii. Počas klinických štúdií neboli zaznamenané žiadne fatálne následky v dôsledku hepatitídy. Takrín sa má používať s opatrnosťou pri supraventrikulárnych srdcových arytmiách a žalúdočných vredoch, pretože liek zvyšuje parasympatickú aktivitu.

Vedľajšie účinky

Takrín najčastejšie spôsobuje vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu. Patria sem dyspepsia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, anorexia a bolesti brucha. Pri užívaní lieku je potrebné pravidelne sledovať aktivitu transamináz, aby sa včas odhalila patológia pečene, ktorá však často zostáva asymptomatická. Hoci frekvencia mnohých vedľajších účinkov u pacientov užívajúcich takrín bola podobná ich frekvencii v kontrolnej skupine užívajúcej placebo, v skupine užívajúcej testovaný liek bolo vysadenie zo štúdie výrazne častejšie pozorované.

Liekové interakcie

Keď sa takrín kombinuje s teofylínom alebo cimetidínom, sérová koncentrácia oboch liečiv sa zvyšuje, pretože sú metabolizované enzýmom CYP1A2. Takrín inhibuje aktivitu butylcholínesterázy, enzýmu, ktorý zabezpečuje degradáciu sukcinylcholínu, vďaka čomu sa môže účinok svalových relaxancií predĺžiť.

[ 4 ]

Dávkovanie

Takrín sa má predpisovať až po dôkladnom fyzikálnom vyšetrení a stanovení aktivity pečeňových transamináz. Liečba sa začína dávkou 10 mg 4-krát denne, potom sa zvyšuje každých 6 týždňov o 10 mg na dávku 40 mg 4-krát denne. Titráciu môžu obmedziť gastrointestinálne vedľajšie účinky, zvýšené hladiny transamináz alebo iné nežiaduce účinky. Toleranciu možno zlepšiť užívaním lieku s jedlom, ale biologická dostupnosť sa znižuje o 30 – 40 %. Ak sa hladiny transamináz zvýšia, dávka sa nemá opäť zvyšovať a môže byť potrebné zníženie dávky. Ak sa užívanie takrónu preruší na viac ako 4 týždne, liečba sa obnovuje dávkou 10 mg 4-krát denne.

Monitorovanie pečene a opätovné podanie

Ak pacient dobre toleruje takrín bez významného zvýšenia hladín pečeňových transamináz (hladiny alanínaminotransferázy (ALT) neprekročia hornú hranicu normálu viac ako 2-krát), odporúča sa stanoviť aktivitu ALT raz za 2 týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne počas 2 mesiacov a nakoniec raz za 3 mesiace. Ak hladina ALT prekročí hornú hranicu normálu 2-3-krát, odporúča sa vykonávať túto štúdiu týždenne. Ak hladina ALT prekročí hornú hranicu normálu 3-5-krát, dávka takrínu sa má znížiť na 40 mg denne a aktivita enzýmov sa má monitorovať týždenne. Po normalizácii hladiny ALT sa môže obnoviť titrácia dávky, pričom aktivita transamináz sa má stanovovať raz za 2 týždne. Ak hladina ALT prekročí hornú hranicu normálu 5-krát, liek sa má vysadiť a pokračovať v monitorovaní možných príznakov toxickej hepatitídy. Ak sa vyvinie žltačka (s hladinami celkového bilirubínu zvyčajne presahujúcimi 3 mg/dl) alebo príznaky precitlivenosti (napr. horúčka), liečba takrínom sa má natrvalo ukončiť bez ďalšieho opätovného začatia liečby. V štúdiách hepatotoxického účinku takrínu bolo 88 % pacientov schopných obnoviť liečbu liekom a v 72 % prípadov sa dosiahla vyššia dávka, ako bola tá, pri ktorej sa musel liek ukončiť.

Pri obnovení liečby takrínom sa majú hladiny sérových enzýmov merať týždenne. Po návrate aktivity transamináz do normálu sa takrín obnovuje v dávke 10 mg 4-krát denne. Po 6 týždňoch sa dávka môže zvýšiť, ak sa neprejavia žiadne závažné vedľajšie účinky a hladiny transamináz neprekročia trojnásobok alebo viacnásobok hornej hranice normálu. Po návrate hladín transamináz do normálu sa liečba môže obnoviť, aj keď hladiny ALT boli až 10-násobok hornej hranice normálu. Avšak v prípadoch precitlivenosti na takrín, ktorá sa prejavuje eozinofíliou alebo granulomatóznou hepatitídou, nie je opätovné podanie lieku povolené.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapeutický účinok takrínu

Takrín môže predĺžiť prežitie pacientov s Alzheimerovou chorobou a znížiť potrebu inštitucionalizácie. Dvojročné sledovanie 90 % zo 663 pacientov v 30-týždňovej klinickej štúdii s takrínom ukázalo, že tí, ktorí užívali viac ako 80 mg takrínu denne, mali menšiu pravdepodobnosť úmrtia alebo inštitucionalizácie ako tí, ktorí užívali nižšie dávky lieku (pomer šancí > 2,7). Hoci nedostatok kontrolnej skupiny sťažuje zovšeobecnenie výsledkov, vzťah medzi dávkou a odpoveďou ich robí sľubnými.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezil hydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demetoxy-2[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-1H-indén-1-monohydrochlorid) je druhý inhibítor acetylcholínesterázy schválený v Spojených štátoch na použitie pri Alzheimerovej chorobe. Medzi jeho výhody oproti takrínu patrí možnosť podávať raz denne, absencia významnej hepatotoxicity a potreba pravidelného monitorovania aktivity sérových enzýmov. Okrem toho nie je potrebná zdĺhavá titrácia dávky a liečbu možno začať okamžite v terapeutickej dávke. In vitro je donepezil relatívne selektívny pri blokovaní acetylcholínesterázy a má menší účinok na butylcholínesterázu.

Farmakokinetika

Pri perorálnom podaní dosahuje biologická dostupnosť donepezilu 100 % a nie je ovplyvnená príjmom potravy. Koncentrácia liečiva v plazme dosahuje vrchol 3 – 4 hodiny po perorálnom podaní s distribučným objemom v rovnovážnom stave 12 l/kg. Donepezil sa viaže na 96 % plazmatické bielkoviny, najmä na albumín (75 %) a kyslý alfa1-glykoproteín (21 %). Rovnovážne plazmatické hladiny sa dosiahnu po 15 dňoch, pričom je možné 4 – 7-násobné zvýšenie koncentrácií donepezilu. Polčas eliminácie je 70 hodín. Donepezil sa metabolizuje v pečeni enzýmami CYP3D4 a CYP2D6 a podlieha glukuronidácii. V dôsledku toho sa tvoria dva aktívne metabolity, dva neaktívne metabolity a mnoho malých metabolitov – všetky sa vylučujú močom. Podľa údajov výrobcu je pri ochoreniach pečene (napr. neprogresívna alkoholická cirhóza) pečeňový klírens liečiva znížený o 20 % v porovnaní so zdravými jedincami. Pri ochoreniach obličiek sa klírens donepezilu nemení.

Farmakodynamika

Donepezil je nekompetitívny, reverzibilný inhibítor hydrolýzy acetylcholínu. Zvyšuje teda najmä synaptickú koncentráciu tohto neurotransmiteru v mozgu. Donepezil je aktívnejším inhibítorom acetylcholínesterázy ako takrín a 1250-krát účinnejším pri blokovaní acetylcholínesterázy ako butylcholínesterázy. Medzi perorálnou dávkou (1 – 10 mg/deň) a plazmatickou koncentráciou liečiva existuje lineárna korelácia.

Klinické skúšky

Účinnosť pri spomalení progresie symptómov Alzheimerovej choroby bola preukázaná v niekoľkých klinických štúdiách. V 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s pravdepodobnou diagnózou Alzheimerovej choroby spôsobil donepezil 5 mg/deň významné zlepšenie ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) v porovnaní s placebom. Pri nižších dávkach (1 mg a 3 mg denne) sa nepozoroval žiadny významný účinok. V ďalšej 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii spôsobil donepezil 5 mg a 10 mg významné zlepšenie ADAS-Cog v porovnaní s placebom. Rozdiely medzi skupinami s dávkou 5 mg a 10 mg neboli štatisticky významné. Pri následnom vyšetrení po 3-týždňovom vymývacom období sa nezistil žiadny terapeutický účinok donepezilu. Do konca 12. týždňa pacienti užívajúci donepezil tiež preukázali štatisticky významné (v porovnaní so skupinou s placebom) zlepšenie na škále CIВIC-Plus, ktorá umožňuje posúdiť klinický dojem lekára na základe výsledkov rozhovoru s pacientom a jeho/jej opatrovateľom.

Účinnosť donepezilu bola preukázaná aj v 30-týždňovej štúdii hodnotiacej stav pacientov pomocou škál ADAS a CIВIC-Plus. Prvých 24 týždňov štúdie zahŕňalo aktívnu liečbu a bolo organizovaných podľa dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného princípu; posledných 6 týždňov bolo obdobím vymývania organizovaným podľa zaslepeného, placebom kontrolovaného princípu. Pacienti boli náhodne rozdelení do troch skupín, z ktorých jedna dostávala donepezil v dávke 5 mg/deň, ďalšia - 10 mg/deň (po týždni užívania 5 mg/deň) a tretia - placebo. Do konca 24 týždňov bolo zaznamenané štatisticky významné (v porovnaní s placebom) zlepšenie podľa škál ADAS-Cog a CIВIC-Plus v oboch skupinách pacientov užívajúcich donepezil. Medzi pacientmi užívajúcimi 5 mg a 10 mg donepezilu neboli žiadne významné rozdiely. Avšak do konca 6-týždňového obdobia zaslepeného vymývania neboli žiadne významné rozdiely v ADAS-Cog medzi pacientmi užívajúcimi donepezil a placebo. To naznačuje, že donepezil neovplyvňuje priebeh ochorenia. Neboli vykonané žiadne priame porovnávacie štúdie takrínu a donepezilu, ale najvyšší stupeň zlepšenia ADAS-Cog pri donepezile bol nižší ako pri takríne.

Problémy spojené s užívaním lieku

Donepezil nemá hepatotoxický účinok. Keďže donepezil zvyšuje aktivitu parasympatického systému, pri predpisovaní lieku pacientom so supraventrikulárnou srdcovou arytmiou vrátane syndrómu chorého sínusu je potrebná opatrnosť. Vzhľadom na parasympatomimetický účinok môže donepezil spôsobiť gastrointestinálnu dysfunkciu a zvýšiť kyslosť žalúdočnej šťavy. Počas liečby donepezilom majú byť pacienti užívajúci nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a s anamnézou peptického vredu starostlivo sledovaní kvôli riziku gastrointestinálneho krvácania. Pri užívaní 10 mg denne sa nevoľnosť, hnačka a vracanie pozorujú častejšie ako pri užívaní 5 mg denne.

Vedľajšie účinky

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky donepezilu patrí hnačka, nevoľnosť, nespavosť, vracanie, kŕče, únava a anorexia (tabuľka 9.6). Zvyčajne sú mierne a s pokračujúcou liečbou ustúpia. Nežiaduce účinky sú častejšie u žien a u starších ľudí. Nevoľnosť, hnačka a vracanie sú najčastejšie nežiaduce účinky donepezilu, ktoré vedú k ukončeniu liečby. V jednej z citovaných štúdií pacienti užívajúci 10 mg denne (po týždni užívania 5 mg denne) s väčšou pravdepodobnosťou ukončili liečbu ako tí, ktorí užívali 5 mg denne. V otvorenej fáze štúdie, keď sa dávka po 6 týždňoch zvýšila na 10 mg denne, boli tieto nežiaduce účinky menej časté ako pri rýchlejšej titrácii; ich výskyt bol rovnaký ako u pacientov užívajúcich 5 mg denne.

Liekové interakcie

Štúdie in vitro ukazujú, že významná časť užitého lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže vytesniť iné lieky (furosemid, warfarín, digoxín) z ich väzby na bielkoviny. Či má tento jav klinický význam, však zostáva nejasné. Táto otázka je veľmi dôležitá, pretože mnohí pacienti s Alzheimerovou chorobou užívajú viacero liekov súčasne. Hoci výrobca uvádza, že väzba donepezilu na albumín nie je ovplyvnená furosemidom, warfarínom ani digoxínom, zostáva nejasné, ako sa účinok donepezilu mení u pacientov s nutričným deficitom alebo kachexiou. Výrobca tiež uvádza, že donepezil nemá významný farmakokinetický účinok na účinok warfarínu, teofylínu, cimetidínu, digoxínu, hoci nie sú poskytnuté žiadne údaje, ktoré by to potvrdzovali. V dôsledku blokády butylcholínesterázy môže byť účinok sukcinylcholínu zosilnený. Lieky, ktoré inhibujú CYP2D6 alebo CYP3A4, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu, čo vedie k zvýšeným hladinám oboch zlúčenín v sére. Naopak, induktory CYP2D6 alebo CYP3A4 môžu zvýšiť elimináciu donepezilu.

Dávkovanie a spôsob podávania

Donepezil je dostupný vo forme tabliet obsahujúcich 5 mg a 10 mg donepezil hydrochloridu. Odporúča sa začať liečbu dávkou 5 mg jedenkrát denne. Aby sa minimalizovali nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú počas maximálnych koncentrácií lieku, liek sa zvyčajne podáva večer, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú počas spánku. Výsledky klinických štúdií neumožňujú definitívnu odpoveď na otázku, či je vhodné zvýšiť dávku donepezilu z 5 na 10 mg denne. Hoci sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely v účinnosti týchto dvoch dávok, bol zaznamenaný trend smerom k vyššej účinnosti dávky 10 mg/deň v porovnaní s dávkou 5 mg/deň. Pacient a lekár by mali spoločne rozhodnúť, či je vhodné zvýšiť dávku na 10 mg/deň. Polčas rozpadu je 70 hodín, ale tento ukazovateľ bol stanovený u mladých ľudí a podobné štúdie sa u starších pacientov nevykonali. Keďže farmakokinetické a farmakodynamické zmeny u starších pacientov môžu viesť k predĺženiu polčasu eliminácie lieku, u pacientov tejto vekovej kategórie je vhodnejšie použiť dávku 5 mg/deň. Skúsenosti ukazujú, že zvýšenie dávky z 5 mg na 10 mg denne by sa malo vykonať najskôr po 4-6 týždňoch, pričom sa starostlivo monitorujú terapeutické a možné vedľajšie účinky.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamín

Kompetitívny reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, ktorý neovplyvňuje butyrylcholínesterázu. Okrem toho je vďaka alosterickému účinku schopný zvýšiť citlivosť nikotínových cholinergných receptorov. Multicentrické štúdie vykonané v Spojených štátoch a Európe ukázali, že liek v dávkach 16 mg/deň a 24 mg/deň zlepšuje skóre ADAS odrážajúce stav reči, pamäte a motorických funkcií. Vedľajšie účinky boli zaznamenané u 13 % pacientov užívajúcich 16 mg/deň a u 17 % pacientov užívajúcich 24 mg/deň. V súčasnosti je použitie lieku pri Alzheimerovej chorobe schválené FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmín

„Pseudo-ireverzibilný“ inhibítor karbamátcholínesterázy so selektívnym účinkom v hipokampe a mozgovej kôre. V 26-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bol liek účinnejší ako placebo, pričom mal priaznivý vplyv na pamäť a ďalšie kognitívne funkcie, ako aj na denné aktivity pacienta. Vyššie dávky (6 – 12 mg/deň) mali výraznejší účinok ako nižšie dávky (1 – 4 mg). Účinnosť placeba sa v jednej štúdii nelíšila od placeba. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 1,5 mg dvakrát denne, potom sa s ohľadom na účinok môže postupne zvýšiť na 3 mg dvakrát denne, 4,5 mg dvakrát denne, 6 mg dvakrát denne. Interval medzi zvyšovaním dávky by mal byť aspoň 2 – 4 týždne. Vedľajšie účinky (vrátane úbytku hmotnosti) sa vyskytujú približne u polovice pacientov užívajúcich vysoké dávky lieku a v 25 % prípadov je potrebné jeho vysadenie.

Memantín je derivát amantadínu, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov s nízkou afinitou a modulátor glutamátergického prenosu. Dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie preukázali, že u pacientov s Alzheimerovou chorobou so stredne ťažkou až ťažkou demenciou liečba memantínom spomaľuje progresiu kognitívneho poškodenia, zvyšuje motiváciu, motorickú aktivitu a nezávislosť v každodennom živote a znižuje záťaž opatrovateľov. Počiatočná dávka memantínu je 5 mg/deň, ktorá sa po týždni zvyšuje na 10 mg/deň a po 2 – 3 týždňoch na 20 mg/deň, ak je účinok nedostatočný. Následne sa dávka môže v prípade potreby zvýšiť na 30 mg/deň.

Experimentálne farmakologické prístupy k liečbe Alzheimerovej choroby

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibítory cholínesterázy

Fyzostigmín je krátkodobo pôsobiaci, reverzibilný inhibítor cholínesterázy, ktorý vyžaduje časté dávkovanie. Jeho použitie je obmedzené častými periférnymi cholinergnými účinkami, ako je nevoľnosť a vracanie. Bola vyvinutá dlhodobo pôsobiaca perorálna formulácia fyzostigmínu, ktorej účinnosť sa preukázala v klinických štúdiách fázy III, ale už sa nepoužíva kvôli častým vedľajším účinkom.

Eptastigmín je dlhodobo pôsobiaca forma fyzostigmínu (heptylfyzostigmínu), ktorá preukázala určitý úžitok pri Alzheimerovej chorobe, hoci krivka závislosti odpovede od dávky mala tvar obráteného písmena U. Vzhľadom na časté gastrointestinálne vedľajšie účinky a hlásený prípad agranulocytózy sa liek neodporúča používať pri Alzheimerovej chorobe.

Metrifonát je ireverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, chemickou štruktúrou podobný jedovatým plynom. Metrifonát blokuje acetylcholínesterázu v oveľa väčšej miere ako butylcholínesteráza. V súčasnosti sa používa na liečbu schistosomiázy. In vivo sa liek premieňa na dichlorvos, dlhodobo pôsobiaci organický inhibítor cholínesterázy. Štúdie na zvieratách a skoré klinické skúšky preukázali sľubné výsledky, ale kvôli toxicite nie je liek v súčasnosti schválený na použitie pri Alzheimerovej chorobe.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonisty muskarínových receptorov

Doteraz bolo identifikovaných päť typov muskarínových receptorov (M1–M5), ktoré sa podieľajú na kontrole kognitívnych a posturálnych funkcií. Tieto receptory sú spriahnuté s G-proteínom a nachádzajú sa v mozgu a autonómnom nervovom systéme. Receptory M1 sa najčastejšie vyskytujú v oblastiach mozgu zodpovedných za pamäť a učenie a nie sú ovplyvnené progresiou Alzheimerovej choroby. Receptory M4 sú obzvlášť zaujímavé, pretože ich hustota v mozgovej kôre sa pri Alzheimerovej chorobe zvyšuje. Pri systémovom podávaní nie sú agonisty muskarínových receptorov schopné napodobniť normálnu pulznú stimuláciu receptorov, čo je pravdepodobne dôvodom ich zníženej citlivosti (desenzibilizácia). Podľa niektorých údajov však môže byť tonická stimulácia receptorov dôležitá v procesoch pozornosti a udržiavania bdelosti. Klinické štúdie agonistov muskarínových receptorov ukázali, že môžu mať pozitívny účinok. Je možné, že tieto lieky môžu byť užitočnejšie v neskorom štádiu ochorenia, keď je počet presynaptických cholinergných neurónov výrazne znížený, alebo v kombinácii s inhibítormi cholínesterázy.

Milamelín. Nešpecifický čiastočný agonista muskarínových receptorov, ktorý zlepšuje kognitívne funkcie v laboratórnom modeli. Liek je dobre tolerovaný zdravými ľuďmi aj pacientmi s Alzheimerovou chorobou. Hoci dávka milamelínu potrebná na stimuláciu centrálnych cholinergných systémov je nižšia ako dávka, ktorá zabezpečuje aktiváciu periférneho cholinergného systému, pri užívaní lieku sú možné vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť, vracanie a bolestivé kŕče v bruchu. V súčasnosti prebieha multicentrická štúdia milamelínu pri Alzheimerovej chorobe.

Xanomelín. Čiastočný agonista receptorov M1 a M4. Štúdie preukázali vo všeobecnosti uspokojivú znášanlivosť lieku, ale v niektorých prípadoch musel byť liek vysadený kvôli vedľajším účinkom z gastrointestinálneho traktu a arteriálnej hypotenzii. Štúdia fázy III preukázala určitý pozitívny účinok xanomelínu na „nekognitívne“ symptómy. Skúmala sa aj transdermálna forma lieku.

Nikotín

Nikotínové acetylcholínové receptory zohrávajú dôležitú úlohu aj v kognitívnych funkciách. Väzbou na presynaptické receptory nikotín uľahčuje uvoľňovanie acetylcholínu a ďalších neurotransmiterov zapojených do učenia a pamäte. Na základe toho sa dá predpokladať, že agonisty nikotínových receptorov môžu byť účinné pri Alzheimerovej chorobe.

Patomorfologické štúdie a funkčné neurozobrazovanie odhalili pokles počtu nikotínových receptorov u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Pri predpisovaní nikotínu pacientom s Alzheimerovou chorobou sa znižuje počet chýb pri vniknutí. Pri liečbe nikotínom sa zaznamenáva jeho vedľajší účinok na afektívny stav. Nikotín sa môže podávať transdermálne alebo intravenózne. Dá sa predpokladať, že s progresiou ochorenia sa účinnosť nikotínu bude znižovať - súbežne so znižovaním počtu a citlivosti nikotínových receptorov.

Mechanizmy neuronálnej smrti. Perspektívy liečby Alzheimerovej choroby sú spojené s vývojom liekov, ktoré môžu ovplyvniť mechanizmy poškodenia a smrti neurónov.

Iné látky ovplyvňujúce prenos glutamátu

Ako už bolo spomenuté, zvýšený glutamatergický prenos môže podporovať apoptózu a bunkovú smrť. Z tohto dôvodu môžu byť aniracetam a ampakíny užitočné pri Alzheimerovej chorobe.

Aniracetam je derivát pyrolidínu, ktorý ovplyvňuje metabotropné a AMPA-senzitívne glutamátové receptory. Pozitívna modulácia týchto receptorov môže uľahčiť cholinergný prenos. U laboratórnych zvierat a ľudí s experimentálne vyvolanou kognitívnou poruchou aniracetam zlepšil výkonnosť v testoch. Schopnosť aniracetamu pozitívne ovplyvňovať kognitívne funkcie bola preukázaná aj v niektorých klinických štúdiách, ale tieto výsledky neboli potvrdené inými autormi. Pri užívaní lieku sa zaznamenala zmätenosť, únava, úzkosť, nepokoj, nespavosť a niektoré ďalšie vedľajšie účinky, ktoré si však nevyžadovali vysadenie lieku. Liek nemal významný vplyv na funkciu pečene.

Ampakíny. Zníženie počtu glutamátových AMPA receptorov nachádzajúcich sa v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou môže viesť k narušeniu homeostázy vápnika a poškodeniu neurónov. Ampakíny môžu zvýšiť aktivitu AMPA receptorov a uľahčiť procesy učenia a pamäte zvýšením dlhodobej potenciácie. Placebom kontrolované klinické štúdie fázy II s ampakínmi vykonané na zdravých dospelých mužoch odhalili schopnosť liekov zlepšiť okamžité spomínanie. V súčasnosti sa skúma bezpečnosť a účinnosť ampakínu CX-516.

Činidlá znižujúce oxidačný stres

Oxidácia voľnými radikálmi môže byť príčinou poškodenia neurónov pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych ochoreniach. Okrem toho môžu voľné radikály sprostredkovať toxický účinok beta-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe (Pike, Cotman, 1996). Preto môžu byť antioxidačné lieky účinné pri Alzheimerovej chorobe.

Vitamín E a selegilín. Vitamín E a selegilín majú antioxidačné účinky. Dvojročná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia ukázala, že u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Alzheimerovou chorobou (meranou pomocou klinickej stupnice hodnotenia demencie) vitamín E (2000 IU/deň) a selegilín (10 mg/deň), samostatne aj v kombinácii, oddialili niektoré udalosti, ktoré slúžili ako referenčné hodnoty pre hodnotenie účinnosti: úmrtie, umiestnenie v opatrovateľskom dome a strata funkcií sebaobsluhy. Pri kombinácii selegilínu a vitamínu E sa však nepozorovalo žiadne zvýšenie účinku. Ani liek, ani kombinácia liekov nezlepšili kognitívne funkcie v porovnaní s východiskovým stavom alebo placebom.

Idebenón. Idebenón je chemicky podobný ubichinónu, medziproduktu oxidačnej fosforylácie. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii mal idebenón v dávkach až do 360 mg/deň pozitívny účinok u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Pacienti užívajúci idebenón vykazovali priaznivejšie skóre ADAS (vrátane kognitívnej subškály ADAS-Cog) a vyššie skóre Clinical Global Impression po 6 a 12 mesiacoch liečby ako pacienti užívajúci placebo. V Spojených štátoch v súčasnosti prebiehajú klinické skúšky fázy III s idebenónom.

Extrakty z rastliny Ginkgo biloba, ktoré pravdepodobne majú antioxidačnú a anticholesterolovú aktivitu, boli široko testované pri Alzheimerovej chorobe. Niekoľko štúdií preukázalo, že môžu mať mierny pozitívny vplyv na niektoré kognitívne funkcie, ale majú relatívne malý vplyv na celkový stav. Sú potrebné ďalšie štúdie účinnosti týchto liekov. Blokátory kalciových kanálov. Keďže narušenie kalciovej homeostázy môže byť jedným z mechanizmov poškodenia a smrti neurónov, vykonali sa klinické skúšky blokátorov kalciových kanálov (antagonistov vápnika) pri Alzheimerovej chorobe.

Nimodipín. Bolo hlásené, že nimodipín zlepšuje učenie a pamäť u ľudí a laboratórnych zvierat, hoci tieto výsledky neboli potvrdené inými autormi. Je možné, že neuróny sú selektívne citlivé na danú dávku nimodipínu v závislosti od optimálnej hladiny vápnika v bunkách. V jednej štúdii u pacientov s Alzheimerovou chorobou sa teda zlepšila pamäť (ale nie iné kognitívne funkcie) pri užívaní nimodipínu v relatívne nízkej dávke (90 mg/deň), zatiaľ čo pri vyššej dávke (180 mg/deň) sa účinok lieku nelíšil od účinku placeba.

Faktor rastu nervov

Nervový rastový faktor (NGF) je látka nevyhnutná pre prežitie, regeneráciu a fungovanie cholinergných neurónov. NGF je transportovaný neurónmi retrográdnym smerom a viaže sa na receptory v prednej bazálnej oblasti mozgu, hipokampe a mozgovej kôre. To vedie k zvýšeniu syntézy acetylcholínu v dôsledku zvýšenej produkcie acetylcholíntransferázy, enzýmu, ktorý zabezpečuje syntézu tohto neurotransmiteru. Neuroprotektívne vlastnosti NGF boli odhalené u primátov v experimente s poškodením neurónov. V jednej z klinických štúdií bolo u 3 pacientov, ktorí intraventrikulárne dostávali NGF, zaznamenané zvýšenie prietoku krvi mozgom, zlepšenie verbálnej pamäte a zvýšenie hustoty nikotínových receptorov. NGF zrejme reguluje stav nikotínových receptorov a je schopný zvýšiť metabolizmus glukózy v mozgu. Keďže však nie je schopný preniknúť hematoencefalickou bariérou, jeho klinické použitie je obmedzené. Použitie látok, ktoré môžu preniknúť hematoencefalickou bariérou a zosilniť účinok endogénneho NGF, môže byť účinné pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych ochoreniach.

Estrogény

Estrogény môžu zabrániť ukladaniu amyloidu v mozgu a podporiť prežitie a rast cholinergných neurónov. Malá placebom kontrolovaná štúdia ukázala, že užívanie 17-P-estradiolu počas 5 týždňov zlepšilo pozornosť a verbálnu pamäť. Epidemiologické údaje nepriamo potvrdzujú, že estrogény môžu oddialiť nástup Alzheimerovej choroby. V prospektívnej štúdii veľkej skupiny žien, z ktorých 12,5 % užívalo estrogény ako substitučnú liečbu po menopauze, sa zistilo, že u žien užívajúcich estrogény sa Alzheimerova choroba vyvinula v neskoršom veku ako u žien, ktoré neužívali hormóny. Relatívne riziko vzniku Alzheimerovej choroby u žien, ktoré neužívali estrogény po menopauze, bolo trikrát vyššie ako u žien, ktoré užívali estrogény ako substitučnú liečbu, a to aj po zohľadnení etnickej príslušnosti, vzdelania a genotypu ALOE. Ďalšie potvrdenie pozitívneho účinku estrogénov sa získalo v štúdii žien v dôchodku: zistilo sa, že ženy, ktoré užívali estrogény, mali nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby ako tie, ktoré nedostávali hormonálnu substitučnú liečbu. Pozitívny výsledok závisel od trvania užívania a dávky estrogénu. U žien s Alzheimerovou chorobou sa počas užívania estrogénov podľa údajov SPECT pozoroval pokles závažnosti aktivity pomalých vĺn v EEG a zvýšenie prietoku krvi mozgom v motorickej kôre a bazálnej frontálnej kôre. U žien s Alzheimerovou chorobou sa skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) zvýšilo 3 a 6 týždňov po začatí liečby estrogénom. Dve nedávne dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie však nepotvrdili, že estrogén spomaľuje progresiu Alzheimerovej choroby.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinovaná liečba

Keďže patogenéza Alzheimerovej choroby je zjavne multifaktoriálna, zdá sa logické použiť na jej liečbu kombináciu viacerých liekov. Je možné, že v budúcnosti sa na liečbu Alzheimerovej choroby použije kombinovaný (multimodálny) prístup, podobný tomu, ktorý sa v súčasnosti používa pri liečbe arteriálnej hypertenzie, srdcových chorôb, rakoviny a AIDS. Retrospektívna analýza výsledkov 30-týždňovej štúdie s takrínom ukázala, že u žien, ktoré súčasne užívali estrogény, sa zaznamenalo výraznejšie zlepšenie funkčných a kognitívnych ukazovateľov. Existujú dôkazy o pozitívnom účinku kombinácie inhibítorov cholínesterázy a glutamatergického lieku memantínu. Avšak iba prospektívna štúdia kombinácií inhibítorov cholínesterázy s estrogénmi, memantínom alebo inými liekmi nám umožní stanoviť ich účinnosť a odporučiť ich ako štandardnú terapiu. Kombinácia dvoch alebo viacerých liekov nie vždy vedie k zvýšenému účinku. Napríklad štúdia s vitamínom E a selegilínom ukázala, že každý liek bol lepší ako placebo v mnohých „nekognitívnych“ ukazovateľoch, ale pri kombinácii liekov sa nepozoroval žiadny ďalší prínos. Kombinovaná terapia Alzheimerovej choroby zahŕňa nielen kombináciu viacerých liekov, ale aj kombináciu liekovej terapie s psychosociálnymi intervenciami na korekciu kognitívnych a behaviorálnych porúch, ktoré sa pri Alzheimerovej chorobe vyskytujú.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]