Diagnostika syndrómov spôsobených aberáciami pohlavných chromozómov

Pohlavie u ľudí je určené párom chromozómov, X a Y. Ženské bunky obsahujú dva chromozómy X, zatiaľ čo mužské bunky obsahujú jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. Chromozóm Y je jeden z najmenších v karyotype a obsahuje len niekoľko génov, ktoré sa nepodieľajú na regulácii pohlavia. Chromozóm X je na druhej strane jeden z najväčších v skupine C a obsahuje stovky génov, z ktorých väčšina sa nepodieľa na určovaní pohlavia.

Pretože jeden z dvoch chromozómov X v každej somatickej bunke ženy je geneticky inaktivovaný v raných embryonálnych štádiách vývoja (Barrove telieska), ženské a mužské organizmy sú v počte funkčných génov viazaných na pohlavie vyrovnané, keďže muži majú jeden chromozóm X a podľa toho aj jednu sadu génov chromozómu X. U žien, bez ohľadu na počet chromozómov X v genóme, jeden zostáva aktívny a ostatné sú inaktivované. Počet Barrových teliesok je vždy o jedno menší ako počet chromozómov X.

Inaktivácia chromozómu X má pre klinickú prax veľký význam. Práve tento faktor určuje, že anomálie v počte chromozómov X sú klinicky relatívne benígnejšie ako anomálie v autozómoch. Žena s tromi chromozómami X môže mať normálny duševný a fyzický vývoj, na rozdiel od pacientok s autozómovými aberáciami (Downov syndróm, trizómie 13 a 18), ktoré prejavujú veľmi závažné klinické príznaky. Podobne je absencia jedného z autozómov letálna, zatiaľ čo absencia jedného z chromozómov X, hoci je sprevádzaná rozvojom špecifického syndrómu (Šereševského-Turnerov syndróm), sa môže považovať za relatívne benígny stav.

Inaktivácia chromozómu X môže tiež vysvetliť heterogenitu klinického obrazu u heterozygotov pre recesívne ochorenia viazané na X. Ženy heterozygotné pre gény hemofílie alebo svalovej dystrofie majú niekedy sklon ku krvácaniu, respektíve svalovej slabosti. Podľa Lyonovej hypotézy je inaktivácia chromozómu X náhodná udalosť, takže u každej ženy je v priemere inaktivovaných 50 % materských a 50 % otcovských chromozómov X. Náhodný proces podlieha normálnemu rozdeleniu, takže v zriedkavých prípadoch môžu byť inaktivované takmer všetky materské alebo naopak takmer všetky otcovské chromozómy X. Ak je normálna alela náhodne inaktivovaná vo väčšine buniek určitého tkaniva heterozygotnej ženy, potom bude príznak ochorenia u nej rovnaký ako u homozygotného muža.

Turnerov syndróm (gonádová dysgenéza). Ochorenie je spôsobené porušením divergencie pohlavných chromozómov, čo vedie k úplnej alebo čiastočnej monozómii chromozómu X. Typické klinické prejavy sú spojené s karyotypom 45, X0. Mnoho novorodencov má výrazný lymfatický edém chrbta rúk a nôh, ako aj zadnej časti krku, pričom posledný je takmer patognomický pre Turnerov syndróm. Staršie dievčatá a dospelí sa vyznačujú nízkym vzrastom, pterygoidnými záhybmi na krku, hlaveňovitým hrudníkom, viacnásobnými névmi, koarktáciou aorty, amenoreou, nedostatočným vývojom mliečnych žliaz a vonkajších genitálií.

V niektorých prípadoch sa zistí mozaikový variant Šereshevského-Turnerovho syndrómu, t. j. niektoré bunky tela obsahujú sadu chromozómov 45, X0, druhá časť - 46, XX alebo 45, X0/47, XXX. Fenotyp sa v takýchto prípadoch líši od typického pre Šereshevského-Turnerov syndróm až po takmer normálny, mnohé ženy sú plodné. Karyotypizácia umožňuje diagnostikovať ochorenie.

U pacientov so Šeresevského-Turnerovým syndrómom niekedy karyotypizácia odhalí, že jeden z chromozómov X má normálny tvar, zatiaľ čo druhý tvorí kruh. Tento variant sa vyvíja v dôsledku straty fragmentov krátkych a dlhých ramien.

U niektorých pacientov je jeden chromozóm X normálny a druhý je izochromozóm s dlhým ramenom. Ten vzniká stratou krátkych ramienok, po ktorej nasleduje vytvorenie nového chromozómu obsahujúceho iba dlhé ramená.

V niekoľkých rodinách mali chlapci mnoho znakov Šereshevského-Turnerovho syndrómu, ale karyotypy týchto detí boli normálne, teda 46, XY. Fenotyp Šereshevského-Turnerovho syndrómu u chlapcov s normálnym karyotypom sa nazýval Noonanov syndróm. Tento syndróm sa vyznačuje niektorými fenotypovými rozdielmi od Šereshevského-Turnerovho syndrómu: pacienti sú vyšší, ich sexuálny vývoj je normálny, sú plodní, stenóza pľúcnej artérie sa zisťuje častejšie ako koarktácia aorty, mentálna retardácia zvyčajne nie je závažná.

Všetci pacienti so Šereševského-Turnerovým syndrómom potrebujú karyotypizáciu, aby sa vylúčila mozaika s prítomnosťou bunkovej línie s chromozómom Y, teda karyotyp 46, XY/45, X0. V takýchto prípadoch sa u niektorých pacientov zistí intersexualita. Vzhľadom na vysoké riziko vzniku gonadoblastómu u takýchto pacientov sa im odporúča podstúpiť profylaktické odstránenie pohlavných žliaz v detstve.

Syndróm trizómie X (47, XXX). U žien s týmto syndrómom sa počas karyotypizácie detegujú tri chromozómy X a počas štúdie pohlavného chromatínu sa v bunkách cervikálneho epitelu nachádzajú dve Barrove telieska. Pacientky sa vyznačujú miernym znížením inteligencie, plodnosť je často zachovaná (je možné porodiť zdravé deti s normálnym karyotypom), v niektorých prípadoch sa zistí porucha reči.

V klinickej praxi sa u žien vyskytujú aj zriedkavejšie anomálie chromozómov X: 48, XXXX a 49, XXXXX. Takéto pacientky nemajú špecifický fenotyp a riziko mentálnej retardácie a vrodených malformácií sa zvyšuje so zvyšujúcim sa počtom chromozómov X.

Klinefelterov syndróm (47,XXY) je pomerne častý typ chromozómovej abnormality (pozoruje sa u 1 zo 700 novorodených chlapcov). Pacienti sú zvyčajne vysokí, majú eunuchoidný typ postavy a gynekomastiu. Puberta nastáva v obvyklom čase. Väčšina mužov má normálnu inteligenciu, ale je neplodná (pravdepodobne všetci pacienti s 47,XXY sú sterilní).

Možné sú varianty Klinefelterovho syndrómu s 3, 4 a dokonca 5 chromozómami X (inteligencia klesá s ich zvyšujúcim sa počtom). Niektorí pacienti majú karyotyp 46, XX, v takom prípade je malá časť chromozómu Y prenesená na jeden z chromozómov X alebo na autozóm. Translokácia nie je vždy detekovateľná karyotypizáciou; diagnóza sa potvrdí pomocou DNA sond špecifických pre chromozóm Y. Mozaicizmus pri Klinefelterovom syndróme je veľmi zriedkavý.

Syndróm 47, XYY. Klinické prejavy syndrómu sú mierne, možné sú poruchy reči. Karyotypizácia u pacientov odhalí dva chromozómy Y.

X-viazaná mentálna retardácia (fragilný X syndróm). Existuje mnoho X-viazaných mutantných génov, ktoré spôsobujú mentálnu retardáciu bez vrodených malformácií (väčšinou u mužov). U niektorých z týchto pacientov má chromozóm X počas karyotypizácie štrukturálny znak: dlhé rameno sa ku koncu prudko zužuje a potom sa prudko rozširuje, v dôsledku čoho je koniec dlhého ramena spojený so zvyškom chromozómu tenkou „stonkou“. Pri príprave chromozómových preparátov sa táto „stonka“ často láme, preto sa na jej detekciu musí použiť špeciálna metóda kultivácie buniek.

Intersexualita. Intersexualita je určená geneticky. V prípade duality štruktúry vonkajších genitálií je potrebné vykonať karyotypizáciu. Pomocou cytogenetickej metódy je možné identifikovať tri hlavné príčiny intersexuality.

• Chromozomálne abnormality.
• Maskulinizácia 46, XX (ženský pseudohermafroditizmus).
• Nedostatočná maskulinizácia 46, XY (mužský pseudohermafroditizmus).

Medzi abnormality pohlavných chromozómov patria rôzne formy mozaiky (s chromozómom Y alebo bez neho), syndrómy gonádovej dysgenézy (karyotyp 46,XX a 46,XY) a skutočný hermafroditizmus (karyotyp lymfocytov je často 46,XX a v gonádových bunkách je mozaikový). Dualita genitálií je možná aj pri trizómiách 13 a 18 a abnormalitách iných autozómov.

Najčastejšou príčinou ženského pseudohermafroditizmu je vrodená virilizujúca forma hyperplázie kôry nadobličiek (adrenogenitálny syndróm). Adrenogenitálny syndróm je skupina porúch spôsobených nedostatkom enzýmov biosyntézy hormónov v kôre nadobličiek, dedičných autozomálne recesívne. Exogénne androgény (napríklad ak má tehotná žena nádor, ktorý vylučuje androgény) môžu tiež spôsobiť maskulinizáciu plodu.

Príčinou mužského pseudohermafroditizmu môže byť nedostatok niektorých enzýmov pri vrodenej hyperplázii kôry nadobličiek, čo vedie k tvorbe neaktívnych androgénov, ktoré nie sú schopné poskytnúť mužský fenotyp u mužského plodu. Okrem toho existuje skupina syndrómov androgénnej rezistencie, ktoré vznikajú v dôsledku defektov v génoch (zvyčajne viazaných na chromozóm X) kódujúcich androgénne receptory (napríklad syndróm testikulárnej feminizácie).

[ 1 ], [ 2 ]