Endotelová dysfunkcia u pacientov so psoriázou a statíny

Psoriáza je jedným z najdôležitejších medicínskych a sociálnych problémov modernej dermatológie. Význam tohto ochorenia je spôsobený jeho vysokou populačnou frekvenciou (2 – 3 %), systémovými prejavmi, rezistenciou na tradičnú liečbu a výrazným znížením kvality života pacientov.

Psoriáza je chronická recidivujúca dermatóza multifaktoriálnej povahy, charakterizovaná hyperproliferáciou a zhoršenou diferenciáciou epidermálnych buniek, zápalovou reakciou v derme. Ochorenie sa vyznačuje častým poškodením kĺbov a možným postihnutím iných orgánov do patologického procesu (srdce a cievy, oči, črevá, obličky). Zvýšená pozornosť venovaná tomuto ochoreniu je spôsobená nielen vysokým podielom dermatóz medzi inými kožnými ochoreniami, ale aj nárastom chorobnosti, častejšími prípadmi závažného priebehu, postihnutím mladých ľudí a predčasnou invalidizáciou pacientov.

Psoriáza sa v súčasnosti považuje za imunitne sprostredkované zápalové ochorenie kože. Imunologické mechanizmy vývoja sú typu Th-1, pričom bunková odpoveď je sprevádzaná expresiou interferónu (IFN) γ, faktora nekrózy nádorov (TNF) α, produkciou interleukínov (IL) 1, 2, 6, 8, 17 atď.

Pacienti s rôznymi imunitne sprostredkovanými ochoreniami vrátane psoriázy majú vysoké riziko vzniku „systémových“ komorbidít, ako sú kardiovaskulárne ochorenia (KVO), obezita, cukrovka, lymfóm, skleróza multiplex. Takmer polovica pacientov s psoriázou nad 65 rokov má 2 – 3 komorbidné ochorenia. Pri psoriáze sú sprievodné kardiovaskulárne ochorenia častejšie ako v bežnej populácii (takmer 39 % pacientov) – arteriálna hypertenzia (1,5-krát častejšie), ischemická choroba srdca atď. U 14 % mladých pacientov s psoriázou sa zaznamenáva sprievodná kardiovaskulárna patológia vo forme rôznych porúch rytmu, menších srdcových anomálií (prolaps mitrálnej chlopne, abnormálne umiestnené akordy), arteriálnej hypertenzie.

Rozsiahla štúdia o prevalencii kardiovaskulárnych ochorení zahŕňala 130 000 anamnéz pacientov s psoriázou. Pri ťažkej psoriáze sa arteriálna hypertenzia zistila u 20 % (v kontrolnej skupine - 11,9 %), diabetes mellitus u 7,1 % (v kontrolnej skupine - 3,3 %), obezita u 20,7 % (v kontrolnej skupine - 13,2 %), hyperlipidémia u 6 % pacientov (v kontrolnej skupine - 3,3 %). Pri psoriáze sa zaznamenáva vyššie percento fajčiarov - 30,1 % (v kontrolnej skupine - 21,3 %). Pri miernejšej dermatóze boli rozdiely v porovnaní s kontrolou menej výrazné, ale zachovali si štatistickú významnosť. Podobné údaje sa získali pri analýze pacientov s psoriázou v štúdii EXPRESS-II s infliximabom. Výskyt diabetes mellitus bol 9,9 %, arteriálnej hypertenzie - 21,1 %, hyperlipidémie - 18,4 %, čo výrazne prevyšuje ukazovatele v bežnej populácii. Bolo identifikovaných niekoľko mechanizmov zvýšeného arteriálneho tlaku pri psoriáze. Po prvé, bola zaznamenaná vyššia produkcia endotelínu-1, silného vazokonstrikčného faktora, keratinocytmi. Po druhé, zvýšené hladiny oxidácie voľných radikálov pri psoriáze vedú k zhoršenej endotelovej funkcii a biologickej dostupnosti NO.

Európski vedci na základe retrospektívnych údajov tvrdia, že psoriáza je nezávislým rizikovým faktorom infarktu myokardu. Najväčšie riziko infarktu myokardu je navyše u mladých pacientov so závažnými prejavmi psoriázy. U mladých ľudí trpiacich psoriázou sa zaznamenalo 50 % zvýšenie rizika úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov je kratšia ako u zdravých ľudí: o 3,5 roka u mužov a o 4,4 roka u žien.

Psoriáza je sprevádzaná zvýšením srdcovej frekvencie počas dňa aj v noci podľa Holterovho monitorovania, supraventrikulárnou arytmiou. V závažných prípadoch psoriázy sa vyvíja hyperkoagulačný stav.

Krvné doštičky priľnú k aktivovaným endotelovým bunkám, vylučujú množstvo prozápalových cytokínov, čím vytvárajú základ pre skorú tvorbu aterosklerotického plaku pri psoriáze.

Predpokladá sa, že rozvoj komorbidít je s najväčšou pravdepodobnosťou založený na spoločnej patogenéze pridružených ochorení a nezávisí od ekonomických faktorov, dostupnosti lekárskej starostlivosti atď. Zápal zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze mnohých chronických zápalových systémových ochorení vrátane psoriázy, reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematosus a vo vývoji aterosklerózy. V modernej doktríne psoriázy sa významná patogenetická úloha pripisuje chronickému zápalu, ktorý spolu s imunopatologickou patogenetickou „zložkou“ (imunopatologická povaha zápalu) vedie k metabolickým a cievnym poruchám.

Podľa klinických štúdií môže byť samotná psoriáza rizikovým faktorom aterosklerózy, čo je v súlade so známou myšlienkou o úlohe chronického systémového zápalu pri rozvoji ochorení. Klinické a experimentálne štúdie ukázali, že kľúčovú úlohu pri rozvoji aterosklerózy a psoriázy zohrávajú prevažne tie isté cytokíny (IL-1, -6, TNF a atď.). Dôvod súvislosti psoriázy s aterosklerózou zostáva predmetom vedeckej diskusie, ale pri týchto patologických stavoch môže dôjsť k aktivácii generalizovaného nešpecifického zápalu a poškodeniu endotelu reaktívnymi voľnými radikálmi, oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL), vysokým hydrostatickým tlakom, hyperglykémiou atď. Dysfunkcia endotelu je jedným z univerzálnych mechanizmov patogenézy mnohých ochorení, čo vedie k zrýchlenému rozvoju angiopatií, aterosklerózy atď.

V literatúre je málo informácií o funkčnom stave cievneho endotelu pri psoriáze. U mužských pacientov s psoriázou sa zistila zvýšená aktivita von Willebrandovho faktora, endotelínu I, najmä pri rozšírenom procese a v kombinácii s metabolickým syndrómom. Dysfunkcia endotelu u pacientov s psoriázou a arteriálnou hypertenziou je pravdepodobne spôsobená porušením aktivity oxidačného metabolizmu L-arginínu a prejavuje sa znížením biologickej dostupnosti NO a vysokou úrovňou jeho inaktivácie, stavom oxidačného stresu a porušením antioxidačného stavu. U pacientov s psoriázou je podľa ultrasonografie endotelová funkcia narušená, vrstva intima-media je v porovnaní so zdravými jedincami zhrubnutá, čo nám umožňuje považovať psoriázu za nezávislý faktor subklinickej aterosklerózy.

Poškodenie endotelu môže byť spôsobené rôznymi faktormi, vrátane zvýšeného homocysteínu, LDL, inzulínovej rezistencie atď., ich hladina koreluje s endotelovou dysfunkciou. Nahromadené klinické a štatistické údaje zo štúdií potvrdzujú fakty o poruchách metabolizmu lipidov pri psoriáze, ktoré sú charakteristické pre aterosklerotický proces. Dyslipidémia typu IIb, ktorá bola kombinovaná s ťažkou psoriázou, bola zistená u 72,3 % pacientov s psoriázou a s kardiovaskulárnymi ochoreniami u 60 % pacientov. Aterogénny sérový profil bol pozorovaný u mužských pacientov s psoriázou so sprievodnou arteriálnou hypertenziou. Hlavnými mechanizmami aterogenézy sú opakované poškodenie endotelu (mechanický tlak na steny ciev pri arteriálnej hypertenzii atď.) a zvýšený fokálny prítok plazmatických lipoproteínov.

U pacientov s bežnou psoriázou sme preukázali prítomnosť endotelovej dysfunkcie v krvnom sére na základe štúdie obsahu niektorých faktorov poškodzujúcich endotel a látok, ktorými endotel reguluje rast ciev. Jedným z mnohých biochemických markerov zameraných na identifikáciu endotelovej dysfunkcie je C-reaktívny proteín (CRP). U pacientov s psoriázou sa zistil významný nárast obsahu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v krvi. U 83,9 % pacientov hladina VEGF prekročila 200 pg/ml (viac ako 3-krát v porovnaní s kontrolnou skupinou). Stupeň zmeny tohto ukazovateľa závisel od štádia a prevalencie dermatózy, prítomnosti sprievodnej (kardiovaskulárnej) patológie a porúch metabolizmu lipidov. U pacientov s bežnou psoriázou sa zaznamenal významný nárast obsahu CRP. Zistila sa priama korelácia medzi hladinou CRP a indexom PASI. Štúdium parametrov lipidového spektra krvného séra nám umožnilo stanoviť poruchy metabolizmu lipidov u 68 % pacientov, spoľahlivé rozdiely v TC, LDL-C, VLDL-C a TG u pacientov mladších a starších ako 45 rokov v porovnaní so zdravými jedincami (p < 0,05). Hypercholesterolémia bola zistená u 30,8 % pacientov mladších ako 45 rokov a u 75,0 % pacientov starších ako 45 rokov. U 68 % pacientov bola hladina LDL-C vyššia ako normálna hodnota a u väčšiny subjektov bola zistená hypertriglyceridémia. Obsah HDL-C bol nižší ako u zdravých jedincov v 56 % prípadov, častejšie u pacientov starších ako 45 rokov.

Voľba liečby pacienta s psoriázou je zvyčajne určená závažnosťou ochorenia. Podľa niektorých odhadov je lokálna liečba účinná u 60 – 75 % pacientov, ale v prípade rozsiahlej psoriázy je potrebné dodatočné použitie fototerapie, systémovej liečby alebo kombinácie oboch. Všetky systémové metódy liečby psoriázy sú určené na krátke kúry kvôli významnému rozsahu klinicky významných vedľajších účinkov používaných liekov. Systémová terapia neumožňuje dlhodobo kontrolovať priebeh ochorenia; pacienti s ťažkými formami psoriázy sú často sklamaní nízkou účinnosťou liečby. Je potrebné poznamenať, že systémová terapia (cytostatiká) psoriázy má vplyv na stav cievneho endotelu a v dôsledku toho zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií. Liečba metotrexátom je teda spolu s hepatotoxickým účinkom sprevádzaná významným zvýšením hladiny homocysteínu, jedného z markerov rizika vzniku kardiovaskulárnych ochorení. Pre liečbu acitretínom sú charakteristické aj nepriaznivé zmeny v metabolizme lipidov. Cyklosporín má nefrotoxický účinok, spôsobuje metabolické poruchy vo forme hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. V posledných rokoch sa čoraz väčšia pozornosť venuje použitiu inhibítorov HMG-CoA reduktázy - statínov pri rôznych chronických zápalových ochoreniach. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa zistila priaznivá súvislosť medzi užívaním statínov (simvastatín, atorvastatín), aktivitou ochorenia a hladinami zápalových markerov - CRP, IL-6 atď. Existuje názor, že statíny, ktoré sú látkami znižujúcimi hladinu lipidov, majú aj množstvo ďalších nelipidových, pleiotropných účinkov a možno ich použiť u pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami kože (obmedzená sklerodermia, chronický lupus erythematosus). Organoprotektívne účinky statínov - zlepšená endotelová funkcia, znížené hladiny zápalových markerov, deštrukcia tkaniva - sa rozvíjajú oveľa rýchlejšie ako pokles obsahu TC v krvi. U pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami kože je jedným z najdôležitejších pri realizácii mechanizmov účinku statínov ich imunomodulačné vlastnosti. Statíny majú schopnosť znižovať expresiu a pôsobenie rôznych molekúl na povrchu leukocytov, sú schopné blokovať transendoteliálnu migráciu a chemotaxiu neutrofilov, sekréciu niektorých prozápalových cytokínov, ako sú TNF a, INF y.

V roku 2007 boli prezentované výsledky prvej štúdie simvastatínu u pacientov s psoriázou. Terapia simvastatínom u 7 pacientov počas 8 týždňov viedla k spoľahlivému zníženiu indexu PASI o 47,3 %, ako aj k zlepšeniu kvality života podľa stupnice DLQJ. Liečba 48 pacientov s rozsiahlou psoriázou a arteriálnou hypertenziou atorvastatínom v kombinácii so štandardnou liečbou významne znížila obsah TC, TG a LDL a index PASI do konca 1. mesiaca liečby. Do 6. mesiaca liečby sa zaznamenal ďalší nárast klinického účinku.

Rosuvastatín je statín najnovšej generácie, plne syntetický inhibítor HMG-CoA reduktázy. Liek má najdlhší polčas rozpadu spomedzi všetkých statínov a je jediným statínom, ktorý je minimálne metabolizovaný systémom cytochrómu P450, a preto je pravdepodobnosť jeho interakcie s mnohými liekmi nízka. Táto vlastnosť rosuvastatínu uľahčuje jeho podávanie ako súčasť komplexnej terapie u pacientov. Molekuly rosuvastatínu sú hydrofilnejšie ako molekuly väčšiny ostatných statínov, vysoko selektívne pre membrány hepatocytov a majú výraznejší inhibičný účinok na syntézu LDL-C ako iné statíny. Jednou z hlavných vlastností rosuvastatínu je jeho účinnosť znižovania lipidov už pri počiatočnej dávke (10 mg denne), ktorá sa zvyšuje so zvyšovaním dávky na maximum. Bolo tiež zistené, že liek je schopný spoľahlivo zvýšiť hladinu HDL-C, čo je nezávislý marker kardiovaskulárneho rizika, a v tomto účinku je lepší ako atorvastatín. Silný protizápalový potenciál rosuvastatínu možno vysvetliť jeho schopnosťou vstúpiť do systémového obehu vo veľmi vysokých koncentráciách, zatiaľ čo iné statíny „fungujú“ iba v pečeni.

Skúsenosti s použitím rosuvastatínu (v dávke 10 mg) v kombinovanej liečbe u 24 pacientov s bežnou psoriázou vo veku 47 – 65 rokov naznačujú nielen hypolipidemický, ale aj protizápalový účinok lieku do konca 4. týždňa. Počas liečby rosuvastatínom sa dosiahol spoľahlivý pokles hladín VEGF (o 36,2 %) a CRP (o 54,4 %), TC (o 25,3 %), TG (o 32,6 %), LDL-C (o 36,4 %) v porovnaní s hodnotami pred liečbou. Zaznamenal sa spoľahlivý pokles hodnoty indexu PASI (z 19,3 ± 2,3 na 11,4 ± 1,1 bodu).

Treba poznamenať, že počas užívania rosuvastatínu sa nezistili žiadne vedľajšie účinky, ani zmeny hladiny pečeňových transamináz, bilirubínu a glukózy v krvi.

Terapia rosuvastatínom teda viedla nielen k zníženiu aterogénnych lipidových frakcií a zápalových faktorov, ale aj k zníženiu hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora. Absencia korelácie medzi CRP a VEGF naznačuje, že zníženie VEGF je priamym účinkom lieku, nie účinkom sprostredkovaným účinkom na krvné lipidy a zápalové faktory. V súčasnosti sa dokázalo, že účinky statínov sú mnohostranné – majú pozitívny vplyv na lipidové spektrum, rast nádoru, inhibujú rozvoj tohto procesu a majú priaznivý pleiotropný účinok (vrátane zlepšenej endotelovej funkcie, zvýšenej bioaktivity oxidu dusnatého a pravdepodobne stabilizácie psoriatických a aterosklerotických plakov v dôsledku inhibície angiogenézy v nich). Vzhľadom na vyššie opísané účinky statínov, ako aj bezpečnosť ich použitia, možnosť perorálneho podávania a relatívne nízke náklady, sa javí ako vhodné ich použitie pri psoriáze.

EI Sarian. Endotelová dysfunkcia u pacientov s psoriázou a statínmi // International Medical Journal - č. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]