Hemofília: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Hemofília je zvyčajne vrodená porucha spôsobená nedostatkom faktorov VIII alebo IX. Závažnosť nedostatku faktora určuje pravdepodobnosť a závažnosť krvácania. Krvácanie do mäkkých tkanív alebo kĺbov sa zvyčajne vyskytuje v priebehu niekoľkých hodín po poranení. Diagnóza sa predpokladá u pacientov s predĺženým parciálnym tromboplastínovým časom, normálnym protrombínovým časom a normálnym počtom krvných doštičiek a potvrdzujú sa meraním jednotlivých faktorov. Liečba spočíva v nahradení deficitného faktora, ak existuje podozrenie na akútne krvácanie, je potvrdené alebo je pravdepodobné, že sa vyskytne (napr. pred operáciou).

[ 1 ], [ 2 ]

Príčiny hemofilici

Hemofília A (nedostatok faktora VIII), ktorá je diagnostikovaná u 80 % pacientov, a hemofília B (nedostatok faktora IX) majú identické klinické prejavy, abnormálne skríningové testy a dedičný vzorec viazaný na chromozóm X. Na rozlíšenie týchto ochorení je potrebné stanovenie obsahu jednotlivých koagulačných faktorov.

Hemofília je vrodená porucha, ktorá vzniká v dôsledku mutácií, delécií alebo inverzií génu faktora VIII alebo IX. Keďže sa tieto gény nachádzajú na chromozóme X, hemofília postihuje prevažne mužov. Dcéry mužov s hemofíliou sú obligátnymi nositeľmi, ale synovia sú zdraví. Každý syn nositeľa génu hemofílie má 50 % riziko, že bude hemofilik, a každá dcéra má 50 % riziko, že sa stane nositeľkou génu hemofílie.

Na zabezpečenie normálnej hemostázy je potrebných viac ako 30 % faktorov VIII a IX. Väčšina pacientov s hemofíliou má hladiny týchto faktorov nižšie ako 5 %. Nosiči majú zvyčajne hladiny faktorov približne 50 %; občas náhodná inaktivácia normálneho chromozómu X počas raného embryonálneho života vedie k tomu, že nosič má hladiny faktorov VIII a IX nižšie ako 30 %.

Veľký počet hemofilikov liečených plazmatickými koncentrátmi začiatkom 80. rokov 20. storočia bol infikovaný HIV v dôsledku vírusovej kontaminácie koncentrátov faktorov. U niektorých pacientov sa v kontexte HIV infekcie vyvinie imunitná trombocytopénia, ktorá môže zvýšiť krvácanie.

[ 3 ]

Príznaky hemofilici

U pacientov s hemofíliou dochádza ku krvácaniu do tkaniva (napr. hemartróza, svalové hematómy, retroperitoneálne krvácanie), pričom nástup krvácania po poranení môže byť oneskorený. Bolesť často sprevádza rozvoj krvácania, niekedy predchádza prejavom akýchkoľvek iných príznakov krvácania. Chronická, opakujúca sa hemartróza môže viesť k rozvoju synovitídy a artropatie. Aj malý úder do hlavy môže spôsobiť intrakraniálne krvácanie. Krvácanie v oblasti koreňa jazyka môže spôsobiť život ohrozujúce stlačenie dýchacích ciest.

Závažná hemofília (hladiny faktorov VIII a IX nižšie ako 1 % normálu) vedie k závažnému krvácaniu počas celého života, ktoré začína krátko po narodení (napr. hematóm na pokožke hlavy po pôrode alebo závažné krvácanie po obriezke). Stredne závažná hemofília (hladiny faktorov od 1 do 5 % normálu) zvyčajne vedie ku krvácaniu po menšej traume. Mierna hemofília (hladiny faktorov od 5 do 25 %) môže viesť k závažnému krvácaniu po operácii alebo extrakcii zuba.

[ 4 ], [ 5 ]

Diagnostika hemofilici

Hemofília je podozrenie u pacientov s opakovaným krvácaním, nevysvetliteľnou hemartrózou alebo predĺženým PTT. Ak existuje podozrenie na hemofíliu, mal by sa merať počet krvných doštičiek a hladiny faktora VIII a IX. Pacienti s hemofíliou majú predĺžené PTT, ale normálne PT a počet krvných doštičiek. Hladiny faktora VIII a IX určujú typ a závažnosť hemofílie. Keďže hladiny faktora VIII môžu byť pri von Willebrandovej chorobe (VWD) znížené, u pacientov s novodiagnostikovanou hemofíliou by sa mala merať aktivita von Willebrandovho faktora (VWF), antigén VWF a hladiny multimérov VWF, najmä ak je ochorenie mierne a v rodinnej anamnéze sa vyskytuje hemofília u mužov aj žien. Hladiny faktora VIII a IX sa niekedy dajú merať na určenie, či je žena skutočným nositeľom génu hemofílie A alebo B. PCR analýza DNA obsahujúcej gén faktora VIII je dostupná v špecializovaných centrách a môže sa použiť na diagnostiku nosičstva hemofílie A a na prenatálnu diagnostiku hemofílie A pri odbere choriových klkov v 12. týždni alebo pri amniocentéze v 16. týždni. Riziko získania chybného výsledku pri tomto postupe je 0,5 až 1 %.

Po častej substitučnej terapii faktorom VIII sa u 15 – 35 % pacientov s hemofíliou A vyvinú izoprotilátky (aloprotilátky) proti faktoru VIII, ktoré inhibujú aktivitu ďalších infúzií faktora VIII. Pacienti by mali byť vyšetrení na prítomnosť izoprotilátok (napr. stanovením stupňa skrátenia ART bezprostredne po zmiešaní rovnakých objemov plazmy pacienta a normálnej plazmy a následným opakovaním testu po 1 hodine inkubácie zmesi), najmä pred zákrokmi vyžadujúcimi substitučnú terapiu. Ak sú prítomné izoprotilátky, ich titer by sa mal stanoviť meraním stupňa inhibície faktora VIII v sériových riedeniach plazmy pacienta.

[ 6 ], [ 7 ]

Liečba hemofilici

Ak sú prítomné príznaky krvácania, liečba by sa mala začať okamžite, ešte pred ukončením diagnostických testov. Napríklad, ak má osoba bolesť hlavy, ktorá môže naznačovať intrakraniálne krvácanie, liečba by sa mala začať pred vykonaním CT vyšetrenia.

Nahradenie deficitného faktora je základom liečby. Pri hemofílii A by sa mala hladina faktora VIII zvýšiť na 30 %, aby sa zabránilo krvácaniu počas extrakcie zuba alebo aby sa zastavilo začínajúce intraartikulárne krvácanie; na 50 %, ak sú prítomné príznaky krvácania do veľkého kĺbu alebo intramuskulárneho krvácania; na 100 % pred rozsiahlym chirurgickým zákrokom alebo v prípade intrakraniálneho, intrakardiálneho alebo život ohrozujúceho krvácania.

Opakované transfúzie 50 % počiatočnej dávky sa majú podať s odstupom 8 až 12 hodín, aby sa hladiny faktora udržali nad 50 % počas 7 až 10 dní po rozsiahlej operácii alebo život ohrozujúcom krvácaní. Každá podaná jednotka/kg faktora VIII zvyšuje hladinu faktora VIII v krvi približne o 2 %. Na zvýšenie hladiny z 0 na 50 % je teda potrebné podať približne 25 jednotiek/kg faktora VIII.

Faktor VIII sa môže podávať ako purifikovaný koncentrát faktora VIII, ktorý sa pripravuje z krvi mnohých darcov. Prípravok podlieha vírusovej inaktivácii, ale nemusí eliminovať parvovírus alebo vírus hepatitídy A. Rekombinantný faktor VIII neobsahuje vírusy, ale je drahý a má zvýšenú tendenciu indukovať tvorbu izoprotilátok. Zvyčajne sa uprednostňuje, kým pacient nie je séropozitívny na HIV alebo vírusy hepatitídy B alebo C.

Pri hemofílii B sa faktor IX môže podávať ako purifikovaný alebo rekombinantný produkt s inaktivovaným vírusom každých 24 hodín. Požadované počiatočné a udržiavacie hladiny sú podobné ako pri hemofílii A; na dosiahnutie rovnakých hladín však musí byť dávka faktora IX vyššia ako pri hemofílii A, pretože faktor IX je menší ako faktor VIII a na rozdiel od faktora VIII má rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu.

Čerstvo zmrazená plazma obsahuje faktory VIII a IX. Pokiaľ však nie je potrebná výmena plazmy, pacientom s ťažkou hemofíliou sa bežne nepodáva celá plazma na zvýšenie hladín faktorov VIII a IX s cieľom zastaviť krvácanie. Čerstvo zmrazená plazma sa má podať, keď je potrebná okamžitá substitučná liečba, keď nie je k dispozícii koncentrovaný faktor alebo keď je príčina koagulopatie neistá.

Ak sa vyvinie inhibítor faktora VIII, je lepšie použiť na liečbu rekombinantný faktor VIII v následných dávkach (90 mcg/kg).

Na liečbu sa môže použiť desmopresín alebo antifibrinolytické lieky. Ako je popísané pri von Willebrandovej chorobe, desmopresín môže dočasne zvýšiť hladiny faktora VIII. Pri terapeutickom použití sa má pred použitím posúdiť odpoveď pacienta na desmopresín. Liek sa používa po menších úrazoch alebo pred určitými typmi zubnej starostlivosti, keď sa možno vyhnúť substitučnej liečbe. Desmopresín sa má používať iba u pacientov s hemofíliou A (východisková hladina faktora VIII > 5 %), ktorí mali dobrú odpoveď na liek.

Na prevenciu krvácania po extrakcii zuba alebo traume sliznice orofaryngeálnej zóny (napríklad pri pretrhnutí jazyka) sa predpisujú antifibrinolytické lieky (kyselina e-aminokaprónová 2,5 až 4 g perorálne 4-krát denne počas 1 týždňa alebo kyselina tranexámová 1,0 až 1,5 g 3 alebo 4-krát denne počas 1 týždňa).

Prevencia

Pacienti s hemofíliou by sa mali vyhýbať aspirínu a nesteroidným protizápalovým liekom, ktoré inhibujú funkciu krvných doštičiek kratšie ako aspirín. Novšie inhibítory COX-2 majú malú protidoštičkovú aktivitu a spôsobujú menšiu eróziu gastrointestinálneho traktu ako aspirín a iné nesteroidné protizápalové lieky a pri hemofílii sa môžu používať s opatrnosťou. Pravidelné zubné prehliadky sú nevyhnutné, pretože je žiaduce vyhnúť sa extrakcii zubov a iným zubným zákrokom. Lieky by sa mali podávať perorálne alebo intravenózne, pretože intramuskulárne injekcie môžu spôsobiť hematómy. Pacienti s hemofíliou by mali byť očkovaní proti hepatitíde B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]