Hepatitída D - príčiny a patogenéza

V roku 1977 skupina talianskych výskumníkov objavila v hepatocytoch pacientov s vírusovou hepatitídou B dovtedy neznámy antigén. Predpokladalo sa, že ide o 4. antigén vírusu B (analogicky s už známymi antigénmi HBs, HBc, HBe), a v tejto súvislosti bol pomenovaný podľa 4. písmena gréckej abecedy - delta. Následne experimentálna infekcia šimpanzov krvným sérom obsahujúcim delta antigén dokázala, že ide o nový vírus. Na návrh WHO bol pôvodca vírusovej hepatitídy D pomenovaný vírus hepatitídy delta - HDV. Väčšina výskumníkov ho nezaraďuje do žiadnej zo známych taxonomických kategórií a považuje ho za jediného zástupcu nového rodu - deltavírusu. Zvláštnosti HDV sú spojené s tým, že genóm delta častice neobsahuje časti kódujúce obalové proteíny vírusu. Táto vlastnosť HDV spolu s neschopnosťou spôsobiť infekciu bez infekcie iným vírusom (HBV) umožnila jeho klasifikáciu ako viroid alebo viroid v prvých rokoch štúdia tohto infekčného agensu.

HDV (vírus hepatitídy D) je guľovitá častica s priemerom približne 36 nm (28 až 39 nm), najmenšia zo známych živočíšnych vírusov. Pozostáva z nukleokapsidy (18 nm) zloženej z približne 70 podjednotiek delta antigénu (HDAg) a HDV RNA. Vonkajší obal tvorí povrchový antigén HBV. Vonkajší obal HDV predstavuje HBsAg.

Existujú dva typy HDAg s molekulovou hmotnosťou 24 kDa (HDAg-S) a 27 kDa (HDAg-L) s výraznými funkčnými rozdielmi v vitálnej aktivite vírusu. V súčasnosti sa predpokladá, že malá forma - HDAg-S je nevyhnutná pre replikáciu HDV a zvyšuje rýchlosť replikácie HDV RNA (transaktivátor vírusovej replikácie) a veľká forma (HDAg-L) sa podieľa na zostavovaní vírusovej častice a znižuje rýchlosť replikácie HDV. Okrem toho sa HDAg-L podieľa na intracelulárnom pohybe vírusových proteínov. Delta antigén je lokalizovaný v jadrách infikovaných hepatocytov, v jadierkach a/alebo nukleoplazme. HDAg má výraznú väzbovú aktivitu na RNA. Špecificita tejto väzby určuje absenciu interakcie s inou vírusovou a bunkovou RNA. Genóm HDV je reprezentovaný jednovláknovou cyklickou molekulou RNA s negatívnou polaritou s dĺžkou približne 1700 nukleotidov.

Interakcia HBV a HDV určuje nielen tvorbu vonkajšieho obalu HDV s pomocou HB-Ag, ale možno aj ďalšie mechanizmy, ktoré ešte nie sú úplne objasnené. V súčasnosti niet pochýb o schopnosti HDV inhibovať replikáciu HBV, čo vedie k zníženiu expresie HBeAg a HBsAg a potlačeniu aktivity DNA polymerázy počas akútnej infekcie - koinfekcie.

Existujú tri genotypy a niekoľko podtypov HDV. Genotyp I je bežný vo všetkých regiónoch sveta a cirkuluje najmä v Európe, Rusku, Severnej Amerike, regióne južného Pacifiku a na Blízkom východe. Genotyp II je bežný na Taiwane a na japonských ostrovoch. Genotyp III sa vyskytuje najmä v Južnej Amerike a Stredoafrickej republike. Všetky genotypy HDV patria k jednému sérotypu.

HDV je odolný voči vysokým teplotám, kyseliny a UV žiarenie naň nepôsobia. Vírus je možné inaktivovať zásadami a proteázami. Opakované zmrazovanie a rozmrazovanie neovplyvňuje jeho aktivitu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenéza hepatitídy D

Po vstupe do tela nosiča HBV nachádza delta vírus priaznivé podmienky pre svoju replikáciu, pretože sa okamžite obklopí obalom antigénu HBs a potom preniká do hepatocytov vďaka prítomnosti polymerizovaného albumínu na ich povrchu, ktorý má afinitu k HBsAg, ktorý tvorí vonkajší obal HDV. Extrahepatálna reprodukcia HDV nebola stanovená.

Delta vírus má priamy cytopatický účinok aj imunitne sprostredkovaný účinok podobný HBV. Jedným z dôkazov cytopatického účinku je významná prevaha nekrotických zmien nad zápalovými, zistená počas morfologického vyšetrenia pečeňového tkaniva pacientov s vírusovou hepatitídou D. Zároveň sa získali údaje o absencii cytopatického účinku HDV pri závažných poruchách imunity, čo naznačuje prítomnosť imunologicky sprostredkovaného mechanizmu poškodenia hepatocytov.

Pri infekcii delta vírusom sú možné dva typy delta infekcie: koinfekcia a superinfekcia. Prvý nastáva, keď HDV vstúpi do tela zdravého človeka súčasne s HBV. Superinfekcia sa vyvíja u osôb predtým infikovaných vírusom B (u pacientov s vírusovou hepatitídou B alebo nosičov HBsAg), keď sú dodatočne infikovaní delta vírusom.

Hepatitída, ktorá vzniká v dôsledku koinfekcie, sa zvyčajne nazýva akútna hepatitída zmiešanej etiológie HBV, HDV alebo akútna hepatitída B s delta agensom, pričom sa zdôrazňuje účasť oboch vírusov na patogenéze ochorenia. Produkcia HDV prebieha súčasne s HBV, ale pravdepodobne aktívna replikácia delta vírusu nasleduje po vývoji štrukturálnych zložiek HBV (HBsAg) a jej trvanie je obmedzené trvaním HBs antigenémie. Hepatitída zmiešanej etiológie končí po eliminácii oboch vírusov z tela. V prípade superinfekcie sa vyvíja akútna vírusová hepatitída delta, ktorá sa zvyčajne nazýva akútna delta (super)infekcia nosiča vírusovej hepatitídy B.

V tomto prípade je účasť HBV na vzniku poškodenia pečene minimálna a všetky výsledné patologické zmeny a klinické prejavy sú spôsobené pôsobením delta vírusu. Na rozdiel od koinfekcie, ktorá má zvyčajne akútny samovoľne odznejúci priebeh, superinfekcia sa vyznačuje ťažkým progresívnym priebehom až po výskyt masívnej nekrózy pečene alebo rýchlo postupujúci rozvoj cirhózy. Je to spôsobené tým, že pri chronickej infekcii HBV (u nosičov HBsAg, pacientov s vírusovou hepatitídou B) sa HBsAg neustále tvorí v pečeni vo veľkom množstve a HDV nachádza veľmi priaznivé podmienky pre replikáciu a realizáciu svojho škodlivého účinku. Väčšina výskumníkov nenachádza žiadne špecifické patomorfologické znaky, ktoré by boli vlastné hepatitíde delta. Pri koinfekcii dochádza k zmenám podobným zmenám pri „čistej“ akútnej hepatitíde B, ale nekrotický proces v hepatocytoch je zvyčajne výraznejší. Chronická vírusová hepatitída D sa vyznačuje výraznými zápalovými a nekrotickými zmenami v lalôčikoch s výraznou periportálnou hepatitídou, vysokou aktivitou procesu v pečeni (prevláda chronická aktívna hepatitída strednej a ťažkej aktivity), rýchlym narušením architektúry pečene a možnosťou výskytu morfologických znakov cirhózy pečene v skorých štádiách ochorenia (od 2 do 5 rokov).