Imunosupresívna terapia pri transplantácii

Imunosupresíva potláčajú odmietnutie transplantátu a primárnu odpoveď na samotný transplantát. Avšak potláčajú všetky typy imunitnej odpovede a zohrávajú úlohu vo vývoji mnohých posttransplantačných komplikácií vrátane smrti zo závažných infekcií. S výnimkou tých prípadov, keď za použitia HLA-identický transplantácie, imunosupresíva sa používajú po dlhú dobu po transplantácii, ale počiatočná vysoká dávka môže byť znížená v priebehu niekoľkých týždňov po zákroku, a potom nižšie dávky môžu byť podávané po neobmedzený čas, ak tam odmietnutie ohrozenia transplantácie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Vysoké dávky sa zvyčajne predpisujú počas transplantácie, potom sa dávka postupne znižuje na podpornú dávku, ktorá trvá nekonečne dlho. Niekoľko mesiacov po transplantácii môžete prejsť na režim podávania glukokortikoidov každý druhý deň; Takýto režim pomáha predchádzať poruchám rastu u detí. Ak existuje hrozba odmietnutia, pacientovi sa opäť pridelia vysoké dávky.

Inhibítory kalcineurínu

Tieto lieky (cyklosporín, takrolimus), blok v procese transkripcie-lymfocyty T zodpovedný za produkciu cytokínov, teda vedie k selektívnej inhibícii proliferácie a aktivácie T-lymfocytov.

Cyklosporín sa najčastejšie používa na transplantáciu srdca a pľúc. Môže sa podávať samotné, ale obvykle sa používa spoločne s ďalšími liekmi (azatioprin, prednizón), čo umožňuje, aby ju podávať v nižších, menej toxických dávok. Počiatočná dávka sa skráti na podpornú dávku krátko po transplantácii. Tento liek sa metabolizuje enzýmom cytochrómu P-450 v mieste a jeho hladina v krvi je ovplyvnená mnohými inými liekmi. Nefrotoxicita je najvážnejším vedľajším účinkom; cyklosporín spôsobuje vazokonstrikciu ložisko (predklubochkovyh) arteriol, čo vedie k poraziť glomerulárnej zariadenie nie je prístupný korekcia glomerulárnej hypoperfúzie a vlastne chronické zlyhanie obličiek. U pacientov liečených vysokými dávkami cyklosporínu cyklosporín alebo kombináciu s inými imunosupresívnymi účinkami na T-lymfocyty, detekovaný B-bunkové lymfómy a poruchy polyklonálnych B-buniek lymfoproliferatívne môže byť spojené s vírusom Epstein-Barrovej. Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú hepatotoxicitu, refraktérnej hypertenzie, zvýšenie incidencie nádorov a ďalších menej závažných vedľajších účinkov (hypertrofia ďasien, hirzutizmus). Úroveň sérového cyklosporínu nesúvisí s jeho účinnosťou alebo toxicitou.

Takrolimus sa najčastejšie používa pri transplantácii obličiek, pečene, pankreasu, čriev. Liečba takrolimom sa môže začať počas transplantácie alebo niekoľko dní po nej. Dávkovanie sa má upraviť v závislosti od hladiny liečiva v krvi, ktoré môže byť ovplyvnené interakciou s inými liekmi, ktoré sú ovplyvnené krvným obsahom cyklosporínu. Takrolimus môže byť užitočný, ak sa cyklosporín prejavuje neúčinnými alebo nezvládnuteľnými vedľajšími účinkami. Vedľajšie účinky takrolimu sú podobné ako u cyklosporínu, s výnimkou toho, že takrolimus je viac predisponovaný k rozvoju diabetu; Gingiválna hypertrofia a hirsutizmus sú menej časté. Lymfoproliferatívne poruchy sa javia byť častejšie u pacientov užívajúcich takrolimus, dokonca niekoľko týždňov po transplantácii. Ak k tomu dôjde a podanie inhibítora kalcineurínu je potrebné, podávanie takrolimu sa zastaví a podáva sa cyklosporín.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purinové inhibítory metabolizmu

Do tejto skupiny liekov patrí azatioprin a mykofenolát mofetil. Liečba azatioprínom, antimetabolitom sa zvyčajne začína počas transplantácie. Väčšina pacientov to dobre toleruje tak dlho, ako sa vám páči. Najzávažnejšie vedľajšie účinky sú potlačenie aktivity červenej kostnej drene a menej často hepatitída. Azatioprín sa často používa v kombinácii s nízkymi dávkami cyklosporínu.

Mykofenolátmofetil (MMF) - prekurzor sa metabolizuje na mikofenolikovoy kyselina reverzibilné inhibíciu inozínmonofosfátdehydrogenázy - enzymatickou guaninnukleotidnogo cestou, čo je látka, ktorá obmedzuje rýchlosť proliferácie lymfocytov. MMF podáva v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi obličiek transplantátov, srdca a pečene. Najčastejšie vedľajšie účinky sú leukopénia, nevoľnosť, vracanie a hnačku.

Rapamycín

Tieto lieky (sirolimusus, everolimus) blokujú kľúčový regulačný kinázu lymfocytov, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a inhibícia odpovede lymfocytov na stimuláciu cytokínov.

Sirolimus sa zvyčajne predpisuje pacientom s cyklosporínom a glukokortikoidmi a je užitočný u pacientov s renálnou insuficienciou. Vedľajšie účinky zahŕňajú hyperlipémiu, poruchy hojenia rán, potlačenie aktivity kostnej drene s leukopénia, trombocytopénia a anémia.

Everolimus sa zvyčajne predpisuje na zabránenie odmietnutia transplantácie srdca; vedľajšie účinky tohto lieku sú rovnaké ako u sirolimusu.

Imunosupresívne imunoglobulíny

Táto skupina liekov zahŕňajú tický globulín (ALG, ALG-tický globulín) a antithymocytární globulín (ATG ATG - antithymocytární globulín), ktoré sú zlomkom zvierat antiséra získaná imunizáciou ľudských lymfocytov alebo tymocytov, resp. ALG a ATG potláčajú bunkovú imunitnú odpoveď, aj keď humorálna imunitná odpoveď je zachovaná. Tieto lieky sa používajú s inými imunosupresívami, čo umožňuje použitie týchto liečiv v dolnej, menej toxických dávok. Použitie ALG APG a umožňuje ovládanie akútnej rejekcie, reakcie štepu prežitie zvýšenie frekvencie; ich použitia pri transplantácii môže znížiť rýchlosť odmietnutie a umožní neskôr vymenovať cyklosporín, čo znižuje toxické účinky na telo. Použitie vysoko prečistené frakcie séra významne znížil výskyt vedľajších účinkov (ako je anafylaxia, sérové chorobe, glomerulonefritídy indukované komplexom antigén-protilátka).

Monoklonálne protilátky (mAb, mAds)

MAT proti T-lymfocytom poskytuje vyššiu koncentráciu anti-T-lymfocytových protilátok a menej iných sérových proteínov v porovnaní s ALG a ATH. V súčasnosti sa v klinickej praxi používa len myš MAT - OKTZ. OCT inhibuje väzbu receptora T-buniek (TCR) na antigén, čo vedie k imunosupresii. ZKÚ sa používa hlavne na zastavenie epizód akútneho odmietnutia; môže sa tiež použiť počas transplantácie na zníženie frekvencie alebo potlačenie nástupu rejekcie. Avšak výhody profylaktického použitia by mali byť porovnateľné s možnými vedľajšími účinkami, ktoré zahŕňajú ťažkú cytomegalovírusovú infekciu a tvorbu neutralizačných protilátok; tieto účinky sú vylúčené pri použití OKTZ v období reálnych epizód odmietnutia. Pri prvom použití sa viaže na OKTZ TKP-CD3 komplexu, aktivuje bunky a spúšťa uvoľňovanie cytokínov, ktoré vedú k horúčka, zimnica, myalgia, bolestí kĺbov, nevoľnosť, vracanie, hnačka. Predpísanie glukokortikoidov, antipyretiká, antihistaminiká môže zmierniť tento stav. Odpoveď na prvé podanie je menej pravdepodobné, že zahŕňa bolesť na hrudníku, dyspnoe a sipot, pravdepodobne v dôsledku aktivácie komplementového systému. Opakované použitie vedie k zvýšeniu frekvencie lymfoproliferatívnych porúch B-buniek indukovaných vírusom Epstein-Barr. Menej časté sú meningitída a hemolytickremický syndróm.

MAT na IL-2 receptor inhibuje proliferáciu T-buniek blokovaním účinku IL-2, ktorý je vylučovaný aktivovanými T lymfocytmi. Basiliximab dakrizumab a dva humanizovanej anti-T - (HAT, HAT - humanizovanej anti-T) protilátky sú stále častejšie začínajú používať na liečbu akútneho zlyhania odvrhnutia transplantátu, pečene, čreva; používajú sa tiež ako doplnok k imunosupresívnej liečbe počas transplantácie. Medzi vedľajšie účinky, je správa o anafylaxia a držanie jednotlivých vzoriek naznačuje, že daclizumab, ktorý sa používa s cyklosporínom, MMF a kortikosteroidmi môže zvýšiť úmrtnosť. Okrem toho sú štúdie s protilátkami na IL-2 receptor obmedzené a riziko lymfoproliferatívnych ochorení nemožno vylúčiť.

Ožiarenia

Expozícia transplantátu, miestnej oblasti príjemcu tkaniva, alebo obaja z nich môžu byť použité na liečbu transplantátu prípady, odmietnutie, keď iné lieky (glukokortikoidy, ATG) je neúčinný. Celková expozícia lymfatického systému je v pilotnej fáze, ale zrejme bezpečne potláča imunitu sprostredkovanú bunkami v prvom rade v dôsledku stimulácie supresorových T-lymfocytov, a neskôr, pravdepodobne v dôsledku deštrukcie buniek klonální špecifický antigén-reaktívne.

Terapia budúcnosti

V súčasnej dobe vyvinuté metódy a lieky, ktoré indukujú toleranciu antigén-špecifickú štepu bez inhibície iných typov imunitnej odpovede. Sľubné sú dve stratégie: blokáda T bunkovej kostimulačný dráha pomocou cytotoxických T lymfocytov asociovaných antigénu 4 (ST1_A-4) -1d61 difúzna proteín; a indukcia chimérizmom (koexistencie imunitných buniek u darcu a príjemcu, vyznačujúci sa tým, transplantovaná tkanivo je uznaná ako jeho vlastné), pri použití liečby pretransplantation bez mieloablyatsii (napr. Cyklofosfamid, ožarovanie týmusu, ATG, takrolimus), pre vyvolanie momentálna vyčerpania bazén T buniek, na uchytiť sa darcov HSC nasledoval tolerancia k transplantácie orgánov od rovnakého darcu.