Interferóny a roztrúsená skleróza

Predbežné testy interferónov na liečbu roztrúsenej sklerózy sa začali začiatkom 80. Rokov. Interferóny boli prvýkrát popísané v Isaacs a Lindemann v roku 1957 ako rozpustnú látkou, ktorá chráni bunky pred vírusovou infekciou. Neskôr sa zistilo, že interferóny antiproliferatívny a imunomodulačný účinok a môže byť efektívna protinádorové činidlo. Vylučujú interferóny typu I, ktoré obsahujú infra (15 subtypov) iINFb * (subtypu 1) a interferóny typu II, ktoré obsahujú starý. Okrem toho existujú ďalšie dva typy interferónov - INF-titta a INF-omega. Interferóny typu I majú podobné štruktúrne a funkčné charakteristiky a spoločný receptor. Interferóny typu II sa líšia štruktúrou a interagujú s iným receptorom. Napriek tomu sú biologické mechanizmy ich činnosti podobné. Interferóny sa viažu na receptory na povrchu buniek a aktiváciu rodina transkripčných činidiel tzv STAT proteíny (Signa1 prevodníky a aktivátory transkripcie - vysielači signálu a aktivátory transkripcie), ktoré tvoria komplex s proteínom DNA viazané, s ktorými do jadra a modulujú transkripciu interferón-stimulujúce gény - ISG. I a II, interferóny majú rôzne typy aktivovaných proteínov podieľajúcich sa na fosforyláciu tyrozínu STAT závislé na proteínu, ktorý môže predurčovať špecifickosť ich činnosti.

Interferóny typu I. INF a INFB * sú glykoproteíny, obsahujúce 166 aminokyselín, pričom 34% aminokyselinovej sekvencie je rovnaké. Ich gény sú lokalizované na 9. Chromozóme. INF je prevažne produkovaný leukocytmi a INFB * je fibroblasty. Niektoré bunky však produkujú oba typy interferónu. Produkcia interferónu je indukovaná dvojitou zvlnenou vírusovou DNA, INF a INF. Antivírusový účinok je zabezpečený selektívnou indukciou určitých enzýmov, uskutočňovaný prostredníctvom 2'5'-oligoadenylátu, ktorý je markerom aktivity interferónu. Interferóny typu I majú tiež antiproliferatívny účinok a podporujú bunkovú diferenciáciu.

Prvým dôležitým krokom v dlhodobej liečbe sklerózy multiplex bol vyrobený v roku 1993, keď prvý INFbeta1b cytotoxický liek, ktorý bol schopný vykonávať významný vplyv na priebeh ochorenia a bol schválený pre použitie pri roztrúsenej skleróze. Účinnosť bola preukázaná v štúdii multicentrickej štúdii fázy III ukázali, že liečba významne zníženej frekvencii exacerbácií, znížiť dobu trvania obdobia do prvej exacerbácie a zhoršenie závažnosti a rozsahu poškodenia mozgu dát MPT. Okrem toho došlo k trendu k zníženiu stupňa funkčnej poruchy u pacientov liečených interferónom v porovnaní s kontrolnou skupinou. MRI slúžil ako významný marker účinnosti podpory a preukázal, že liečba INFb pozorovať stabilizáciu celkového objemu lézií stanovených na T2-vážených obrazoch, zatiaľ čo v kontrolnej skupine - počet a objem ohnísk zvýšenej.

Druhé liečivo INFb (INFb 1a) bol schválený pre použitie u pacientov s roztrúsenou sklerózou v roku 1996, na základe výsledkov štúdie fázy III ukázala, že liečivo spôsobuje mierny pokles funkčné poruchy do 2 rokov. Bolo tiež zníženie aktivity ochorenia, odhadnuté počtom gadolíniových kontrastných ložísk na MRI.

Interferón beta-1b. INFBeta1b je neglykozylovaný proteín produkovaný Escherichia coli obsahujúcim rekombinantný gén INFBb. V molekule INFFet1i na 17. Pozícii série sa nahradí cysteín, ktorý zaisťuje jeho stabilitu. U pacientov s roztrúsenou sklerózou sa liek podáva subkutánne v dávke 8 miliónov medzinárodných jednotiek (MME) alebo 0,25 mg každý druhý deň. Koncentrácia lieku v sére po zavedení 0,25 mg dosiahne vrchol po 8-24 hodinách a potom klesne na východiskovú hodnotu o 48 hodín. Biologická aktivita sa hodnotí meraním INFbeta1b sérového beta2-mikroglobulín, neopterin a činnosť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi 2 ', 5'-oligoadenylát synthetasy. U zdravých jedincov 8MME jedno podanie lieku spôsobuje zvýšenie hladiny týchto markerov, dosahuje vrchol po 48-72 hodinách. Hladina zostáva po 1 týždni liečby sa zavedením liečiva cez deň stabilne zvyšuje. Po jednej injekcii dosiahne hladina beta2-mikroglobulínu maximálnu koncentráciu 2 mg / ml a po 1 týždni liečby zostáva stabilne zvýšená.

Klinická účinnosť IFN-beta-1b u roztrúsenej sklerózy bolo preukázané za dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdií zahŕňajúcich 372 pacientov s relaps remitujúcou sklerózou multiplex. Priemerný vek pacientov v skupine bol 36 rokov a priemerná doba trvania ochorenia bola 4 roky. Pacienti mali v priemere 3,5 exacerbácie počas 2 rokov pred zaradením do štúdie. Vytvorili sa tri skupiny: u jedného pacienta bola liek podaná v dávke 8 MME, v inej - v 1,6 MMU, v treťom placebe. Po 2 rokoch liečby bol priemerný počet exacerbácií za rok výrazne vyšší v skupine, v ktorej boli pacienti injikovaní vyššou dávkou interferónu - v porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov liečených nižšie dávky účinnej látky, označené priebežné výsledky (stredná hodnota počtu exacerbácií za rok bol 1,27 v kontrolnej skupine, na pozadí 1,6 MME- 1,17, na pozadí MME 8 - 0,84). U pacientov, ktorí injekčne podali 8 MME, došlo k dvojnásobnému zníženiu frekvencie miernych a závažných exacerbácií. Väčší podiel pacientov, ktorí podali vyššiu dávku, nevyvolával exacerbácie počas 2 rokov, 36 (8 MME) a 18 (placebo). Údaje o MRI tiež potvrdili účinnosť lieku. MRI sa ročne uskutočňovala u všetkých pacientov av podskupine 52 pacientov - každých 6 týždňov po dobu 1 roka. V obidvoch prípadoch skupina, ktorá podala vyššiu dávku interferónu, vykazovala štatisticky významný pokles aktivity ochorenia vyjadrený poklesom počtu nových ohnisiek a celkovým objemom ohniskov. Napriek týmto údajom sa závažnosť funkčnej poruchy, meraná EDSS, počas troch rokov významne nezmenila ani v skupinách, ktoré injekčne podali interferón, alebo v kontrolnej skupine. Napriek tomu sa vyskytla tendencia k zníženiu funkčnej poruchy v skupine, kde sa použil vysoký interferón. Štúdia preto nebola dostatočná, aby odhalila mierny vplyv na stav funkčnej poruchy.

Z dôvodu vedľajších účinkov vychádzalo zo štúdie 16 ľudí, z toho 10 zo skupiny, kde sa interferón používal vo vysokých dávkach a 5 zo skupiny, kde sa použil nízko dávkový interferón. Dôvodom pre vyradenie zo štúdie boli zmeny v parametroch pečeňových funkcií, bolesti v mieste vpichu, únava, poruchy srdcového rytmu, alergické reakcie, nevoľnosť, bolesti hlavy, symptómy podobné chrípke, malátnosť, zmätenosť. Medzi pacientmi liečenými s INFBeta1b sa zaznamenala aj samovražda a štyri pokusy o samovraždu. Všeobecne platí, že vedľajšie účinky boli častejšie v skupine, kde sa používa liek vo vysokej dávke: reakcie v mieste vpichu pozorované v 69% prípadov, horúčka - 58%, myalgia - v 41% prípadov. Tieto vedľajšie účinky mali tendenciu k oslabeniu po 3 mesiacoch liečby a dosiahli frekvenciu pozorovanú v kontrolnej skupine po 1 roku.

Na základe výsledkov tejto štúdie bola INFBeta1b schválená na použitie u pacientov s restenóznou formou roztrúsenej sklerózy, ktorá si zachovala schopnosť samostatne sa pohybovať. Päťročné sledovanie počiatočnej kohorty pacientov ukázalo, že hoci znižovanie frekvencie exacerbácií pretrváva, stratí štatistickú významnosť v treťom roku. Je potrebné poznamenať, že pokles zo štúdie pacientov všetkých skupín došlo k vyššej frekvencii exacerbácií a progresie výraznejšie ochorenia na MRI, ako u pacientov, ktorí dokončili štúdiu. V niekoľkých štúdiách bola účinnosť lieku hodnotená aj v sekundárne progresívnej roztrúsenej skleróze. V jednej z nich bola rýchlosť znižovanie progresie, ako v klinických dát a dát MRI, na druhej strane - INFbeta1b znižuje frekvenciu exacerbácií a zlepšenie parametrov MRI), ale nemala žiadny štatisticky významný účinok na rýchlosť akumulácie funkčné závady.

Nežiaduce účinky lieku INFBET1b

• Neutropénia 18%
• Poruchy menštruačného cyklu 17%
• Leukopénia 16%
• Nevoľnosť 15%
• Palpitácia 8%
• Dýchavičnosť 8%
• Nekróza v mieste vpichu 2%
• Reakcie v mieste podania injekcie 85%
• Komplex symptómov podobné chrípke 76%
• Horúčka 59%
• Asténia 49%
• Chilliness 46%
• Myalgia 44%
• Potenie 23%

Množstvo štúdií sa pokúsilo objasniť mechanizmus účinku INFBb v roztrúsenej skleróze. Je potrebné poznamenať, že inhibuje sekréciu želatinázy aktivovanými T-lymfocytmi in vitro a inhibuje migráciu cez umelú bazálnu membránu. V iných štúdiách sa zistilo, že pod vplyvom INFP sa znižuje koncentrácia adhezívnych molekúl, zvýšená sekrécia IL-10, inhibícia aktivácie T-buniek, zníženie hladiny TNF a stimulácia produkcie IL-6.

Interferoi-beta1. INFB la je glykozylovaný rekombinantný interferón s kompletnou aminokyselinovou sekvenciou produkovanou bunkami vaječníkov čínskeho škrečka. Liečivo sa podáva intramuskulárne v dávke 6 MMU1 raz týždenne. Jedna injekcia tejto dávky zdravým osobám zvyšuje hladinu beta2-mikroglobulínu v sére, ktorá vrcholí za 48 hodín a zostáva zvýšená, aj keď na nižšej úrovni, počas 4 dní. Táto dávka bola vybraná pre štúdiu, pretože indukovala biologické markery. Vedľajšie účinky by mohli byť korigované acetaminofénom (paracetamolom), čo umožnilo zachovať slepú povahu experimentu.

V klinickej štúdii, hodnotila účinnosť a INFb1a jeho schopnosť spomaliť progresiu neurologické poruchy ako hlavný výsledok indexov používané doba, počas ktorej dochádza k poklesu v EDSS vyhodnocovanie 1 bod, a frekvencia exacerbácií. Štúdia ukázala, že do konca druhého roka liečby dosiahlo koncový bod 34,9% pacientov v skupine s placebom a 21,4% pacientov v skupine liečenej testovanými liečivami (p = 0,02). Frekvencia exacerbácií bola signifikantne znížená o 30% u pacientov, ktorí ukončili 2-ročnú štúdiu a iba 18% u všetkých pacientov. Meranie počtu a objemu ohnisiek kontrastujúcich s gadolínom, ale nie celkový objem lézií na T2 vážených snímkach, odhalilo významný pokles týchto parametrov u pacientov liečených infikovaním INFlb. Vedľajšie účinky boli podobné tým, ktoré sa pozorovali pri INFBet1b a zahŕňali bolesť hlavy, príznaky podobné chrípke, bolesť svalov, horúčka, asténia a zimnica.

Na základe týchto výsledkov bol liek INF 1b schválený na použitie u pacientov s remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy. V ďalších štúdiách bol určitý pozitívny účinok lieku a druhotne progresívnej formy roztrúsenej sklerózy, avšak bol menej špecifický ako vo forme, ktorá sa opakovala. V poslednej dobe bolo preukázané, že INFb1a spomaľuje vývoj klinicky definitívnej sklerózy multiplex u pacientov s jedným ochorením epizóda demieliniziruyushego vyznačujúci sa tým, optická neuritída, myelitída, alebo kmeňových cerebelárne symptómy.

Iné interferóny. Aj keď bola INF testovaná u pacientov s remittenciou, ako aj u pacientov s sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, nie je povolené použitie v MS v Spojených štátoch. Výsledky malej štúdie naznačujú významné zníženie frekvencie exacerbácií a pokles progresie ochorenia, odhadnutý z údajov MRI.

INFT sa líši od interferónov typu I v tom, že jeho sekrécia nie je tak intenzívne indukovaná vírusmi alebo dvojitou krimpovanou DNA. Je menej toxický a jeho syntéza je predĺžená. Prvýkrát bol identifikovaný ako hormonálny marker tehotenstva u prežúvavcov, ako je ovce alebo krava. INFT má imunomodulačnú aktivitu, ako interferóny typu I a blokuje vývoj EAE indukovanej superantigénnou aktiváciou.

Liečba pacientov s interferónmi. Indikácie používania INFBb s roztrúsenou sklerózou sú formulované na základe návrhu klinických štúdií. INFBb 1b sa preto odporúča používať u pacientov s relapsujúcou sklerózou multiplex, ktorí si zachovali schopnosť samostatne sa pohybovať, aby sa znížila frekvencia klinických exacerbácií. INFB 1a sa odporúča na liečbu pacientov s restenóznou formou roztrúsenej sklerózy, aby sa spomalila vývoj funkčnej poruchy a znížila frekvencia klinických exacerbácií. Žiadne z liekov nie je oficiálne schválené na použitie v sekundárne progresívnej alebo primárne progresívnej roztrúsenej skleróze. Navyše, aj keď sa tieto lieky líšia frekvenciou a závažnosťou vedľajších účinkov, dávky a spôsobu podávania, neexistuje konsenzus, v ktorých prípadoch by sa tento alebo iný liek mal uprednostniť.

V roku 1994 bola skupina odborníkov špeciálne zorganizovaná s cieľom rozhodnúť, či je vhodné podávať IFNbb 1b u pacientov s ťažším ochorením alebo s inými formami ochorenia než pacienti zahrnutí do štúdie. Skupina dospela k záveru, že INFBb 1b môže byť užitočný pri liečbe roztrúsenej sklerózy, keď vek pacienta presiahne 50 rokov alebo ak stratil schopnosť samostatne sa pohybovať, ak sa u nich vyskytnú časté exacerbácie. Skupina tiež dospela k záveru, že u pacientov s postupne sa opakujúcim priebehom môže byť liečba interferónom tiež účinná. Treba poznamenať, že rovnaké kritériá ako v štúdii môžu byť použité ako kritériá pre ukončenie liečby INFBb 1b.

Nežiaduce účinky. Vedľajšie účinky interferónov sú závislé od dávky a s pokračujúcou liečbou majú tendenciu k oslabeniu. Patria sem reakcie v mieste vpichu, príznaky podobné chrípke, afektívne poruchy, zníženie počtu krvných buniek, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov. Postupné zvyšovanie dávky, výcvik pacientov alebo opatrovateľov, správne injekčné techniky, častejšie sledovanie pacientov na začiatku liečby prispievajú k úspešnej liečbe interferónmi. Reakcie v mieste vpichu často vyvolávajú obavy pacientom. Od mierneho erytému k nekróze kože. Pri biopsii na mieste zavedenia sa odhalili leukoklastické infiltráty a trombózy ciev. Zahrievanie roztoku a pomalšia rýchlosť vstrekovania znižujú súvisiace nepohodlie. Príznaky chrípky môže byť znížená tým, acetaminofén (paracetamol), nesteroidné protizápalové lieky alebo pentoxifylín a podanie liečiva v období, kedy je menej aktívne pacienta (napríklad pred spaním). Ľahká depresia môže byť korigovaná pomocou farmakologických látok. Avšak lekár by mal byť v jeho ochrane proti pretrvávajúcej alebo závažnej forme depresie alebo emocionálnej labilite. Krátkodobé liečebné prázdniny pomôžu určiť prínos interferónu k rozvoju afektívnych porúch. Ak sa prejavuje neznášanlivosť na niektoré z liekov, INFF pacienta sa môže preniesť na inú drogu.

Expertná skupina navrhla, že interferón 1b môže byť užitočný u pacientov, ktorí sa pohybujú alebo sa stratili schopnosť pohybovať sa, a tiež u pacientov s programovým relapsom a viac ako 50 rokov veku.

Pre zníženie pravdepodobnosti vedľajších účinkov odporúčaných v prvých 24 týždňov liečby podávané v polovičnej dávke liečiva, ktoré má určiť antipyretický / analgetikum (acetaminofén, aspirín alebo iné nesteroidné protizápalové činidlo) po dobu 4 hodín pred injekciou, v okamihu vpichu 4h po injekcii, injekčne vo večerných hodinách. Pacientom by sa mala vyučovať správna technika injekcie.

Je možné dočasne zrušiť liečivo s miernym zvýšením aktivity transamináz, až kým sa nevráti na východiskovú úroveň, po ktorej sa liečba obnoví z jednej štvrtiny celej dávky a ďalej sa zvýši dávka v závislosti od tolerovateľnosti. Pri pretrvávajúcom a vysokom zvýšení hladiny transamináz (10 a viacnásobne vyššie ako je normálne) je potrebné liečbu zrušiť.

Pacienti trvale liečiaci 1 rok so zvýšenou exacerbáciou alebo iným zhoršením stavu preukázali, že skúmajú neutralizačné protilátky (testovacia súprava je k dispozícii od laboratória Velekh). Dva pozitívne výsledky s intervalom 3 mesiacov naznačujú produkciu neutralizačných protilátok.

Ľahší stupeň depresie možno korigovať pomocou antidepresív a psychoterapie. Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu môžu mať výhodu, pretože sú menej pravdepodobné, že spôsobia únavu.

Pri miernej reakcii v mieste vpichu sa liečba môže pokračovať. Pravidelne by mal kontrolovaný lekár skontrolovať správnosť injekcií. Nekróza kože v mieste vpichu alebo iné exprimované reakcie v mieste vpichu (napr. Fasciitída) si vyžadujú dočasné alebo úplné prerušenie liečby.

Neutralizačné protilátky cINF / f. Neutralizujúce protilátky sa vyskytujú po podaní oboch INFBeta1b a INFPla. V klinických štúdiách boli detekované neutralizujúce protilátky u 38% pacientov liečených infúziou INFBeta1b. Frekvencia exacerbácií u pacientov s protilátkami je rovnaká alebo vyššia ako frekvencia exacerbácií v skupine liečenej placebom. Percento pacientov s neutralizujúcimi protilátkami je približne rovnaké u pacientov liečených infúziou INFBb 1b v dávkach 1,6 MIU a 8 MME. Vedľajšie účinky u pacientov s protilátkami sa vyskytovali s frekvenciou, že pacienti s protilátkami neboli detegovaní. U pacientov, ktorí sú liečení infúziou INFB, sa odporúča vykonať štúdiu na neutralizáciu protilátok v prípadoch, keď trvá 1 rok, s častou exacerbáciou alebo progresiou ochorenia. Ak bol výsledok počiatočnej štúdie pozitívny alebo pochybný, následná štúdia sa odporúča po 3 mesiacoch.

Pri liečbe INFB1a boli neutralizujúce protilátky detegované u 14% pacientov do konca 1 roka a u 22% pacientov do konca druhého roka štúdie a iba 4% pacientov v skupine liečenej placebom. Podľa predbežných údajov sa pri zistení neutralizujúcich protilátok znižuje účinnosť INFB1a v oboch klinických a MRI údajoch.

Zistilo sa, že riziko exacerbácií sa zvyšuje na začiatku liečby INFBb, pravdepodobne v dôsledku indukcie sekrécie INF. Tento predpoklad sa zakladá na údajoch, ktoré ukazujú zvýšenie počtu mononukleárnych buniek sekretujúcich INF v periférnej krvi, ktoré sú zistené v prvých 2 mesiacoch od začiatku liečby INFBb 1b. V prvých troch mesiacoch liečba INF 1a tiež ukazuje zvýšenie frekvencie exacerbácií a výskyt nových ohniskov na MRI. V klinickej štúdii s INFIb sa pozorovalo zníženie frekvencie exacerbácií len 2 mesiace po začiatku liečby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]