Karcinogenéza: teórie a fázy

V súčasnosti sa zistilo, že rakovina alebo malígny nádor je ochorenie genetického aparátu bunky, ktoré sa vyznačuje dlhodobými chronickými patologickými procesmi alebo jednoduchšie povedané karcinogenézou, ktoré sa v tele vyvíjajú desaťročia. Zastarané predstavy o pominuteľnosti nádorového procesu ustúpili modernejším teóriám.

Proces transformácie normálnej bunky na nádorovú bunku je spôsobený akumuláciou mutácií spôsobených poškodením genómu. Výskyt týchto poškodení nastáva v dôsledku endogénnych príčin, ako sú replikačné chyby, chemická nestabilita DNA báz a ich modifikácia pod vplyvom voľných radikálov, a pod vplyvom vonkajších kauzálnych faktorov chemickej a fyzikálnej povahy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teórie karcinogenézy

Štúdium mechanizmov transformácie nádorových buniek má dlhú históriu. Doteraz bolo navrhnutých mnoho konceptov na vysvetlenie karcinogenézy a mechanizmov, ktorými sa normálna bunka transformuje na rakovinovú bunku. Väčšina z týchto teórií má len historický význam alebo je súčasťou univerzálnej teórie karcinogenézy, ktorú v súčasnosti akceptuje väčšina patológov - teórie onkogénov. Onkogénna teória karcinogenézy umožnila priblížiť sa k pochopeniu toho, prečo rôzne etiologické faktory v podstate spôsobujú jedno ochorenie. Bola to prvá jednotná teória pôvodu nádoru, ktorá zahŕňala úspechy v oblasti chemickej, radiačnej a vírusovej karcinogenézy.

Základné princípy onkogénnej teórie sformulovali začiatkom 70. rokov 20. storočia R. Huebner a G. Todaro, ktorí predpokladali, že genetický aparát každej normálnej bunky obsahuje gény, ktorých predčasná aktivácia alebo dysfunkcia môže spôsobiť, že sa normálna bunka stane rakovinovou.

Za posledných desať rokov nadobudla onkogénna teória karcinogenézy a rakoviny svoju modernú podobu a možno ju zredukovať na niekoľko základných postulátov:

• onkogény - gény, ktoré sa aktivujú v nádoroch, spôsobujú zvýšenú proliferáciu a reprodukciu a potláčajú bunkovú smrť; onkogény vykazujú transformačné vlastnosti v transfekčných experimentoch;
• nemutované onkogény pôsobia v kľúčových štádiách procesov proliferácie, diferenciácie a programovanej bunkovej smrti, pričom sú pod kontrolou signálnych systémov tela;
• genetické poškodenie (mutácie) v onkogénoch vedie k uvoľneniu bunky z vonkajších regulačných vplyvov, čo je základom jej nekontrolovaného delenia;
• Mutácia v jednom onkogéne je takmer vždy kompenzovaná, takže proces malígnej transformácie vyžaduje kombinované poruchy vo viacerých onkogénoch.

Karcinogenéza má aj druhú stránku problému, ktorá sa týka mechanizmov inhibície malígnej transformácie a je spojená s funkciou tzv. antionkogénov (supresorových génov), ktoré majú za normálnych okolností inaktivačný účinok na proliferáciu a podporujú indukciu apoptózy. Antionkogény sú schopné v transfekčných experimentoch spôsobiť reverziu malígneho fenotypu. Takmer každý nádor obsahuje mutácie v antionkogénoch vo forme delécií aj mikromutácií a inaktivačné poškodenie supresorových génov sa vyskytuje oveľa častejšie ako aktivačné mutácie v onkogénoch.

Karcinogenéza zahŕňa molekulárne genetické zmeny, ktoré pozostávajú z nasledujúcich troch hlavných zložiek: aktivačné mutácie v onkogénoch, inaktivačné mutácie v antionkogénoch a genetická nestabilita.

Vo všeobecnosti sa karcinogenéza na modernej úrovni považuje za dôsledok narušenia normálnej bunkovej homeostázy, prejavujúcej sa stratou kontroly nad reprodukciou a posilnením obranných mechanizmov buniek proti pôsobeniu signálov apoptózy, teda programovanej bunkovej smrti. V dôsledku aktivácie onkogénov a vypnutia funkcie supresorových génov rakovinová bunka získava nezvyčajné vlastnosti, ktoré sa prejavujú v imortalizácii (nesmrteľnosti) a schopnosti prekonať tzv. replikatívne starnutie. Mutačné poruchy v rakovinovej bunke sa týkajú skupín génov zodpovedných za kontrolu proliferácie, apoptózy, angiogenézy, adhézie, transmembránových signálov, reparácie DNA a stability genómu.

Aké sú štádiá karcinogenézy?

Karcinogenéza, teda vývoj rakoviny, prebieha v niekoľkých fázach.

Štádium I karcinogenézy – transformačné (iniciačné) štádium – je proces premeny normálnej bunky na nádorovú (rakovinovú) bunku. Transformácia je výsledkom interakcie normálnej bunky s transformačným agensom (karcinogénom). Počas štádia I karcinogenézy dochádza k ireverzibilným poruchám genotypu normálnej bunky, v dôsledku ktorých prechádza do stavu predisponovaného k transformácii (latentná bunka). Počas iniciačného štádia karcinogén alebo jeho aktívny metabolit interaguje s nukleovými kyselinami (DNA a RNA) a proteínmi. Poškodenie bunky môže byť genetickej alebo epigenetickej povahy. Genetickými zmenami sa rozumejú akékoľvek modifikácie v sekvenciách DNA alebo v počte chromozómov. Patria sem poškodenie alebo reorganizácia primárnej štruktúry DNA (napríklad génové mutácie alebo chromozómové aberácie) alebo zmeny v počte kópií génov alebo integrite chromozómov.

Štádium II karcinogenézy je štádium aktivácie alebo promócie, ktorého podstatou je proliferácia transformovanej bunky, tvorba klonu rakovinových buniek a nádoru. Táto fáza karcinogenézy je na rozdiel od iniciačného štádia reverzibilná, aspoň v skorom štádiu neoplastického procesu. Počas promócie iniciovaná bunka získava fenotypové vlastnosti transformovanej bunky v dôsledku zmenenej génovej expresie (epigenetický mechanizmus). Výskyt rakovinovej bunky v tele nemusí nevyhnutne viesť k rozvoju nádorového ochorenia a smrti organizmu. Na indukciu nádoru je nevyhnutná dlhodobá a relatívne nepretržitá expozícia promótoru.

Promótory majú na bunky rôzne účinky. Ovplyvňujú stav bunkových membrán, ktoré majú špecifické receptory pre promótory, najmä aktivujú membránovú proteínkinázu, ovplyvňujú diferenciáciu buniek a blokujú medzibunkové spojenia.

Rastúci nádor nie je zamrznutý, stacionárny útvar s nemennými vlastnosťami. V procese rastu sa jeho vlastnosti neustále menia: niektoré znaky sa strácajú, iné sa objavujú. Tento vývoj vlastností nádoru sa nazýva „progresia nádoru“. Progresia je treťou fázou rastu nádoru. Nakoniec štvrtá fáza je výsledkom nádorového procesu.

Karcinogenéza nielenže spôsobuje pretrvávajúce zmeny v bunkovom genotype, ale má aj rôzne účinky na úrovni tkanív, orgánov a organizmov, pričom v niektorých prípadoch vytvára podmienky, ktoré podporujú prežitie transformovanej bunky, ako aj následný rast a progresiu novotvarov. Podľa niektorých vedcov tieto stavy vznikajú v dôsledku hlbokých dysfunkcií neuroendokrinného a imunitného systému. Niektoré z týchto posunov sa môžu líšiť v závislosti od charakteristík karcinogénnych látok, čo môže byť spôsobené najmä rozdielmi v ich farmakologických vlastnostiach. Najčastejšími reakciami na karcinogenézu, ktoré sú nevyhnutné pre vznik a vývoj nádoru, sú zmeny hladiny a pomeru biogénnych amínov v centrálnom nervovom systéme, najmä v hypotalame, ktoré ovplyvňujú okrem iného hormonálne sprostredkované zvýšenie bunkovej proliferácie, ako aj poruchy metabolizmu sacharidov a lipidov a zmeny funkcie rôznych častí imunitného systému.