Krvotvorné kmeňové bunky kostnej drene a transplantácia kostnej drene

Bunková transplantácia nezačala s derivátmi embryonálnych kmeňových buniek, ale s transplantáciami buniek kostnej drene. Prvé štúdie experimentálnej transplantácie kostnej drene pred takmer 50 rokmi začali analýzou prežitia zvierat počas totálneho ožiarenia, po ktorom nasledovala infúzia hematopoetických buniek kostnej drene. Klinika skúmala účinnosť syngénnej transplantácie kostnej drene pri liečbe akútnej leukémie refraktérnej na rádiochemoterapiu a po prvýkrát vykonala rozsiahle vyšetrenie pacientov s akútnymi formami leukémie, ktorí podstúpili transplantáciu kostnej drene od HLA-identických príbuzných darcov. Aj vtedy sa v siedmich prípadoch akútnej myeloblastickej leukémie a v šiestich prípadoch akútnej lymfoblastickej leukémie v dôsledku alotransplantácie kostnej drene podarilo dosiahnuť úplnú remisiu, ktorá trvala 4,5 roka bez použitia udržiavacej terapie. U šiestich pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou prežitie bez ochorenia po jednej alotransplantácii kostnej drene presiahlo 10 rokov.

Následne sa opakovane vykonala retrospektívna analýza výsledkov alotransplantácie kostnej drene. Štúdia Kalifornskej univerzity v Los Angeles porovnávala účinnosť alotransplantácie kostnej drene a liečby vysokými dávkami cytozín-arabinosidu pri akútnej myeloidnej leukémii v remisii fázy I (pacienti vo veku 15 až 45 rokov). Po alotransplantácii kostnej drene sa zaznamenala nižšia miera relapsov (40 % oproti 71 %), ale neboli zaznamenané žiadne spoľahlivé medziskupinové rozdiely v prežívaní bez relapsu a celkovom prežívaní. Neskôr sa zistilo, že fáza ochorenia v čase transplantácie kostnej drene je jedným z kritických znakov určujúcich prežitie po transplantácii. Štúdie kanadských vedcov ukázali, že transplantácia kostnej drene počas chronickej fázy prináša oveľa lepšie výsledky ako počas obdobia akcelerácie alebo blastickej krízy chronickej myeloidnej leukémie.

V prospektívnej randomizovanej štúdii J. Reiffersa a kol. (1989) boli získané prvé výhody alotransplantácie kostnej drene založené na dôkazoch oproti liečbe hemoblastóz iba chemoterapeutickými liekmi - tridsaťmesačné prežitie bez relapsu bolo 4-krát vyššie po transplantácii alogénnej kostnej drene pacientom. Následne boli prezentované údaje o dlhodobej remisii u 50 % pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou v dôsledku alotransplantácie kostnej drene, ktorí predtým nereagovali na aspoň 2 cykly indukčnej chemoterapie.

Zároveň boli takmer vo všetkých štúdiách výsledky alotransplantácie kostnej drene počas blastickej krízy chronickej myeloidnej leukémie negatívne. U takýchto pacientov sa prežitie bez relapsu po alotransplantácii kostnej drene rýchlo a progresívne znižovalo a predstavovalo 43, 18 a 11 % v priebehu 100 dní, 1 roka a 3 rokov, pričom pravdepodobnosť relapsu ochorenia do 2 rokov dosiahla 73 %. Napriek tomu alotransplantácia kostnej drene dáva pacientovi, aj keď malú, šancu na život, zatiaľ čo ani kombinovaná chemoterapia nie je vôbec schopná zabezpečiť dlhodobé prežitie pacientov v tejto kategórii. Neskôr sa ukázalo, že niekedy je možné chemoterapiou chronickej myeloidnej leukémie vo fáze blastickej krízy lymfoidného typu dosiahnuť krátkodobú remisiu. Ak sa počas tohto obdobia vykoná alogénna transplantácia kostnej drene, pravdepodobnosť prežitia po transplantácii sa zvyšuje na 44 %.

Štúdia faktorov ovplyvňujúcich prežitie a mieru relapsov u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou po alogénnej transplantácii kostnej drene v chronickej fáze viedla k záveru, že vek pacienta do 30 rokov, transplantácia kostnej drene do 2 rokov od diagnózy a ženské pohlavie pacienta a darcu sú spojené s najlepšími výsledkami. Pri takýchto charakteristikách pred transplantáciou dosahuje 6-8-ročné prežitie bez relapsu 75-80 % a pravdepodobnosť relapsu ochorenia nepresahuje 10-20 %. Avšak v prípade alotransplantácie kostnej drene počas akceleračnej fázy sa prežitie pacientov po transplantácii prudko znižuje, čo je spojené so zvýšením miery relapsov aj so zvýšením úmrtnosti, ktorá nie je spôsobená relapsom hemoblastózy.

Ďalšia pomerne rozsiahla randomizovaná prospektívna štúdia bola vykonaná v roku 1995 skupinami EORTC a GIMEMA. Predmetom porovnávacej analýzy boli výsledky alotransplantácie kostnej drene a konsolidačnej vysokodávkovej chemoterapie cytozínarabinosidom a daunorubicínom. Pred transplantáciou kostnej drene sa vykonalo myeloablatívne kondicionovanie v dvoch variantoch: cyklofosfamid + totálne ožiarenie a busulfán + cyklofosfamid. Štvorročné prežitie bez relapsu po alotransplantácii kostnej drene bolo 55 %, po autotransplantácii 48 % a po vysokodávkovej chemoterapii 30 %. Riziko relapsu ochorenia bolo po alotransplantácii kostnej drene významne nižšie - v porovnaní s jej autotransplantáciou aj v porovnaní s chemoterapiou (24, 41 a 57 %). V celkovom prežití sa nezistili žiadne významné rozdiely medzi skupinami, pretože vo všetkých prípadoch relapsu po chemoterapii sa vykonala intenzívna antirelapsová liečba a po dosiahnutí remisie II sa vykonala autotransplantácia buniek kostnej drene.

Pokračovalo zlepšovanie metód liečby hemoblastóz. A. Mitus a kol. (1995) informovali o výsledkoch liečby dospelých pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou, ktorí podstúpili indukciu a konsolidáciu remisie vysokými dávkami cytozín-arabinozidu a následne alo- alebo autotransplantáciu kostnej drene. Bez ohľadu na typ transplantácie bolo štvorročné prežitie bez relapsu 62 %. Zároveň bola frekvencia relapsov významne vyššia u pacientov, ktorí podstúpili autotransplantáciu kostnej drene.

Postupne sa rozširovali aj možnosti antirelapsovej liečby. Zovšeobecnenie výsledkov adoptívnej imunoterapie s lymfocytmi darcov kostnej drene ukázalo jej vysokú účinnosť pri chronickej myeloidnej leukémii. Použitie adoptívnej imunoterapie na pozadí cytogenetického relapsu viedlo k úplnej remisii u 88 % pacientov a po infúzii lymfocytov darcov kostnej drene na pozadí hematologického relapsu bola úplná remisia indukovaná u 72 % pacientov. Pravdepodobnosť päťročného prežitia v prípade adoptívnej terapie bola 79 %, respektíve 55 %.

V rozšírenej štúdii Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene sa skúmala dynamika onkohematologických ochorení po alo- a autotransplantácii kostnej drene u 1114 dospelých pacientov. Vo všeobecnosti sa zistilo vyššie prežívanie bez relapsu a nižšie riziko relapsu po alotransplantácii kostnej drene. Následne sa vykonala hĺbková retrospektívna analýza účinnosti auto- a alotransplantácie buniek kostnej drene pri hemoblastózach. V závislosti od cytogenetických abnormalít v blastových bunkách boli pacienti rozdelení do skupín s nízkym, štandardným a vysokým rizikom relapsu. Prežívanie bez relapsu u pacientov skúmaných skupín po alotransplantácii kostnej drene bolo 67, 57 a 29 %. Po autotransplantácii kostnej drene vykonanej u pacientov zo štandardnej a vysoko rizikovej skupiny bolo prežívanie bez relapsu nižšie - 48 a 21 %. Na základe získaných údajov sa považuje za vhodné vykonať alotransplantáciu kostnej drene počas remisie I u pacientov zo štandardnej a vysoko rizikovej skupiny. Zároveň u pacientov s prognosticky priaznivým karyotypom autor odporúča odložiť transplantáciu kostnej drene až do nástupu relapsu I alebo dosiahnutia remisie II.

Výsledky alotransplantácie kostnej drene pri akútnej myeloidnej leukémii mimo remisie I však nemožno považovať za uspokojivé. Pravdepodobnosť trojročného prežitia bez relapsu po transplantácii na pozadí neliečeného relapsu I je iba 29 – 30 % a počas remisie II 22 – 26 %. Keďže remisiu chemoterapiou možno dosiahnuť u maximálne 59 % pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou, alotransplantácia kostnej drene je povolená aj pri skorom relapse I, pretože tento krok môže ešte zlepšiť mieru prežitia. Aby bolo možné vykonať alotransplantáciu kostnej drene pri prvých príznakoch relapsu, je potrebné vykonať HLA typizáciu u všetkých pacientov ihneď po dosiahnutí remisie I. Menej často sa alotransplantácia kostnej drene používa na konsolidáciu remisie I pri akútnej lymfoblastickej leukémii. Vykonanie alogénnej transplantácie kostnej drene u dospelých pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou v prípade vysokého rizika relapsu počas chemoterapie však môže zvýšiť trojročné a päťročné prežitie bez relapsu na 34 % a 62 %.

Aj v prípade takého extrémne nepriaznivého variantu hemoblastózy, ako je Ph-pozitívna akútna lymfoblastická leukémia, pri ktorej trvanie indukovanej remisie nepresahuje jeden rok, použitie alotransplantácie kostnej drene ako konsolidácie remisie I prispieva k významnému zlepšeniu výsledkov liečby: pravdepodobnosť trojročného prežitia bez relapsu sa zvyšuje na 60 % a miera relapsu klesá na 9 %. Preto sa u pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorá sa vyznačuje nepriaznivými prognostickými znakmi naznačujúcimi vysoké riziko relapsu, odporúča vykonať alotransplantáciu kostnej drene počas remisie I. Výsledky alotransplantácie kostnej drene u dospelých pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou počas remisie II alebo nástupu relapsu boli výrazne horšie: trojročné a päťročné prežitie bez relapsu bolo menej ako 10 % a miera relapsu dosiahla 65 %.

V prípade skorého relapsu akútnej lymfoblastickej leukémie, ku ktorému dôjde počas prebiehajúcej udržiavacej chemoterapie alebo krátko po jej ukončení, by pacienti mali podstúpiť okamžitú alotransplantáciu kostnej drene bez použitia chemoterapie druhej línie (na zníženie akumulácie cytotoxínov v krvi). V prípadoch relapsu akútnej lymfoblastickej leukémie po predĺženej remisii I by sa malo úsilie zamerať na navodenie remisie II, čo umožní zvýšiť účinnosť následnej alotransplantácie.

Účinnosť alogénnej transplantácie kostnej drene možno zvýšiť optimalizáciou metód kondicionovania. I. Demidova a kol. (2003) použili kondicionovanie založené na postupnom použití busulfánu v dávke 8 mg/kg, ktoré spôsobuje dostatočne hlbokú myelosupresiu, pri príprave pacientov s leukémiou na transplantáciu kostnej drene. Údaje získané autormi naznačujú, že použitie busulfánu zabezpečuje úspešné uchytenie darcovskej kostnej drene u väčšiny pacientov s hemoblastózami. Nedostatok uchytenia sa pozoroval iba v dvoch prípadoch. V prvom prípade bolo zlyhanie štepu spojené s malým počtom transfúzovaných hematopoetických progenitorových buniek (1,2 x 108/kg). V druhom prípade boli zistené protilátky anti-HLA vo vysokom titri. U všetkých pacientov závisela dynamika uchytenia sa štepu predovšetkým od počiatočného objemu nádorovej hmoty. Postupné odmietnutie transplantátu sa pozorovalo v prípadoch, keď bolo v kostnej dreni príjemcu zistených viac ako 20 % blastových buniek.

Vznik nových liekov, ktoré majú schopnosť vyvinúť významnú imunosupresiu bez významného potlačenia hematopoézy (napríklad fludarabín), umožňuje významné zvýšenie terapeutickej účinnosti alogénnej transplantácie kostnej drene znížením včasnej úmrtnosti, ktorá je často spôsobená vysokou toxicitou použitých režimov prípravy pred transplantáciou.

Treba zdôrazniť, že účinnosť alotransplantácie kostnej drene je výrazne obmedzená rozvojom relapsu leukémie, najmä u pacientov s neskorými štádiami ochorenia (druhá a následné remisie akútnej leukémie, akceleračná fáza chronickej myeloidnej leukémie). V tejto súvislosti sa veľká pozornosť venuje hľadaniu najúčinnejších metód liečby relapsov po transplantácii. Prvým krokom pri liečbe skorého relapsu u alogénnych príjemcov kostnej drene, za predpokladu, že nedochádza k závažnej reakcii štepu proti hostiteľovi, je náhle ukončenie imunosupresívnej liečby vysadením cyklosporínu A. U niektorých pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou a akútnymi hemoblastózami môže ukončenie imunosupresívnej liečby zlepšiť priebeh ochorenia, pretože rozvíjajúca sa reakcia štepu proti hostiteľovi zastavuje progresiu leukémie. Vo väčšine prípadov však úplný obraz relapsu ochorenia diktuje potrebu okamžitej cytostatickej liečby. V tomto prípade je dôležitým faktorom určujúcim výsledky chemoterapie interval medzi transplantáciou kostnej drene a nástupom relapsu hemoblastózy.

Najintenzívnejším pokusom o eradikáciu nádorového klonu je druhá transplantácia kostnej drene vykonaná pri relapse leukémie. Avšak aj v tomto prípade je úspech liečby vysoko závislý od časového intervalu medzi prvou transplantáciou kostnej drene a objavením sa príznakov relapsu ochorenia. Okrem toho má veľký význam intenzita predchádzajúcej chemoterapie, fáza ochorenia a celkový stav pacienta. Druhá transplantácia kostnej drene vykonaná menej ako rok po prvej má vysokú úmrtnosť priamo súvisiacu s transplantáciou. Zároveň trojročná miera prežitia bez relapsu nepresahuje 20 %. Pacienti s relapsom po syngénnej alebo autológnej transplantácii kostnej drene niekedy úspešne podstúpia druhú alogénnu transplantáciu kostnej drene od HLA-identického súrodenca, ale aj v týchto prípadoch sa pozorujú závažné toxické komplikácie spojené s kondicionačným režimom.

V tejto súvislosti sa vyvíjajú metódy boja proti relapsom hemoblastóz založené na použití adoptívnej imunoterapie. Podľa klinickej štúdie H. Kolba a kol. (1990) je možné u pacientov s hematologickým relapsom chronickej myeloidnej leukémie, ktorá sa vyvinula po alotransplantácii kostnej drene, dosiahnuť úplnú cytogenetickú remisiu transfúziami lymfocytov kostnej drene darcu bez použitia chemoterapie alebo rádioterapie. Efekt „štepu verzus leukémia“ po transfúziách lymfocytov kostnej drene darcu bol opísaný aj pri akútnej leukémii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktory ovplyvňujúce transplantáciu kostnej drene

Medzi negatívne prognostické faktory ovplyvňujúce výsledky alotransplantácie kostnej drene u pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou je potrebné poznamenať vek pacienta, vysokú leukocytózu v čase diagnózy ochorenia, prítomnosť M4-M6 (podľa variantov klasifikácie FAB), dlhé obdobie ochorenia pred transplantáciou kostnej drene, ako aj dlhú absenciu remisie. Podľa odhadov väčšiny odborníkov je najsľubnejšou metódou liečby relapsov po transplantácii adoptívna imunoterapia s použitím lymfocytov darcov kostnej drene, najmä v prípade relapsu leukémie počas prvého roka po transplantácii kostnej drene, pretože počas tohto obdobia je intenzívna chemoterapia sprevádzaná extrémne vysokou úmrtnosťou.

U pacientov s relapsom neskôr ako jeden rok po transplantácii kostnej drene je možné častejšie navodiť opakované remisie. Tieto výsledky liečby však nemožno považovať za uspokojivé kvôli krátkemu trvaniu dosiahnutých remisií. Retrospektívna štúdia Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene ukázala, že štandardná chemoterapia umožňuje dosiahnuť opakovanú remisiu u 40 % pacientov s akútnou leukémiou, ale jej trvanie nepresahuje 8 – 14 mesiacov. Iba 3 % pacientov zažije obdobie remisie dlhšie ako 2 roky.

Pri relapsoch po transplantácii u pacientov s akútnou leukémiou sa zhoršujú aj výsledky adoptívnej imunoterapie - iba u 29 % pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou a iba u 5 % pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou je možné vyvolať remisiu transfúziou darcovských lymfocytov. Zároveň je pravdepodobnosť päťročného prežitia pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou 15 % a u pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou tento ukazovateľ účinnosti liečby hemoblastóz nepresahuje 2 roky. Obzvlášť ťažké je dosiahnuť remisiu v prípade relapsu leukémie do 100 dní po transplantácii kostnej drene, čo je vždy sprevádzané extrémne vysokou úmrtnosťou, pretože chemoterapia u takýchto pacientov spôsobuje závažné toxické komplikácie v dôsledku predtransplantačnej kondicionácie, ako aj vysokej citlivosti nedávno transplantovanej kostnej drene na cytostatiká.

Stratégia liečby hemoblastóz by sa v zásade mala zamerať na elimináciu patologického klonu, čo, žiaľ, nie je vždy uskutočniteľné. V súčasnosti sa na liečbu chronickej myeloidnej leukémie používajú najmä tri rôzne taktické prístupy: chemoterapia, liečba interferónom alebo glivecom a alotransplantácia kostnej drene. Chemoterapia dokáže iba zmenšiť objem nádoru. Rekombinantný interferón a glivec dokážu významne obmedziť veľkosť leukemického klonu (cytogenetické zlepšenie sa pozoruje u 25 – 50 % pacientov) a dokonca úplne eliminovať patologický klon u 5 – 15 % a podľa niektorých údajov u 30 % pacientov, čo potvrdzujú aj výsledky cytogenetických aj molekulárno-biologických štúdií. Alotransplantácia kostnej drene pri liečbe pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou bola prvýkrát použitá v 70. rokoch 20. storočia. V roku 1979 A. Fefer a spoluautori uviedli výsledky syngénnej transplantácie kostnej drene u 4 pacientov v chronickej fáze chronickej myeloidnej leukémie. Leukemický klon bol u všetkých pacientov úspešne eliminovaný. V roku 1982 A. Fefer poskytol údaje o výsledkoch syngénnej transplantácie kostnej drene u 22 pacientov, z ktorých 12 pacientov podstúpilo transplantáciu v chronickej fáze ochorenia. Päť z nich prežilo 17 až 21 rokov po transplantácii kostnej drene bez relapsu chronickej myeloidnej leukémie (v odbornej literatúre však doteraz neboli hlásené žiadne prípady ich úmrtia). U jedného pacienta dosiahlo prežitie bez relapsu 17,5 roka po prvej a ďalšieho 8 rokov po druhej transplantácii kostnej drene, vykonanej v dôsledku relapsu ochorenia.

Otázka načasovania alotransplantácie kostnej drene pri chronickej myeloidnej leukémii zostáva nielen relevantná, ale aj kontroverzná. Čiastočne je to spôsobené tým, že neboli vykonané randomizované štúdie hodnotiace účinnosť transplantácie kostnej drene v porovnaní s chemoterapiou alebo liečbou interferónom a Gleevecom. L. Mendelejeva (2003) poznamenáva, že chemoterapia poskytuje takmer všetkým pacientom pohodlné prežitie počas 2 – 4 rokov. Liečba interferónom a Gleevecom (dlhodobá a drahá) je sprevádzaná určitým diskomfortom (syndróm podobný chrípke, depresia atď.). Okrem toho ešte nebolo objasnené, či je možné po dosiahnutí cytogenetického účinku lieky úplne vysadiť. Alotransplantácia kostnej drene je tiež drahá liečba a je sprevádzaná aj množstvom závažných komplikácií. Alogénna transplantácia kostnej drene je však v súčasnosti jedinou metódou liečby chronickej myeloidnej leukémie*, pomocou ktorej je možné dosiahnuť biologické vyliečenie elimináciou klonu patologických buniek.

Niekoľko štúdií porovnávalo účinnosť alotransplantácie, chemoterapie a autológnej transplantácie kostnej drene. Vo väčšine štúdií bola randomizácia pre transplantáciu kostnej drene určená dostupnosťou HLA-identického darcu. V neprítomnosti takéhoto darcu pacienti dostávali chemoterapiu alebo autológnu transplantáciu kostnej drene. V prospektívnej, rozsiahlej štúdii výsledkov liečby akútnej lymfoblastickej leukémie v remisii I sa pravdepodobnosť päťročného prežitia bez relapsu po alotransplantácii kostnej drene nelíšila od pravdepodobnosti u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu alebo autológnu transplantáciu kostnej drene. Diskriminačná analýza výsledkov liečby s ohľadom na prognostické faktory (Rh-pozitívna akútna lymfoblastická leukémia, vek nad 35 rokov, hladina leukocytózy pri diagnóze a čas potrebný na dosiahnutie remisie) však odhalila významné rozdiely v päťročnom prežívaní medzi pacientmi, ktorí dostávali alogénnu (44 %) alebo autológnu (20 %) transplantáciu kostnej drene, a pacientmi, ktorí dostávali chemoterapiu (20 %).

V práci N. Chao a kol. (1991) boli kritériami pre vykonanie alotransplantácie kostnej drene u pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou v remisii fázy I aj leukocytóza a extramedulárne lézie na začiatku ochorenia - t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), vek nad 30 rokov a okrem toho absencia remisie po prvej fáze indukčnej kúry chemoterapie. Väčšina pacientov podstúpila alotransplantáciu kostnej drene v prvých 4 mesiacoch po dosiahnutí remisie. Pri priemernej dobe pozorovania takmer deväť rokov bolo prežitie bez relapsu po transplantácii 61 % s 10 % relapsmi.

Alogénna transplantácia kostnej drene je teda pomerne účinnou metódou liečby nádorových ochorení krvného systému. Podľa rôznych autorov je dlhodobé prežitie pacientov s hemoblastózami, ktorí podstúpili transplantáciu kostnej drene, v závislosti od rizikovej skupiny od 29 do 67 %. Tento typ terapie má nielen silný cytostatický (rádiomimetický) účinok na nádorové bunky, ale spôsobuje aj rozvoj reakcie „štep verzus leukémia“, ktorá je založená na stále nejasnom mechanizme imunologického vytesňovania zvyškového nádorového klonu. V posledných rokoch sa tomuto javu pripisuje vedúca úloha pri zabezpečovaní protinádorového účinku pri transplantácii kostnej drene.

Výsledky niektorých štúdií naznačujú, že alotransplantácia kostnej drene môže dosiahnuť zlepšenie aj v prípadoch, keď remisiu nemožno navodiť chemoterapiou. Najmä A. Zander a kol. (1988) uviedli pozitívne výsledky liečby u troch z deviatich pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou, ktorí podstúpili alotransplantáciu kostnej drene po neúspešnej indukcii remisie. Treba poznamenať, že postoj k alotransplantácii kostnej drene pri akútnej myeloidnej leukémii sa v posledných rokoch výrazne zmenil. Táto liečebná metóda, predtým používaná len u pacientov s refraktérnou leukémiou, sa presunula do oblasti intenzívnej konsolidácie úplnej remisie akútnej myeloidnej leukémie. Od začiatku 80. rokov 20. storočia všetky publikované klinické štúdie preukázali, že alotransplantácia kostnej drene je najúčinnejšou terapiou pre pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou v remisii I (za predpokladu, že existuje HLA-identický príbuzný darca a neexistujú kontraindikácie pre transplantáciu kostnej drene). Podľa rôznych autorov je prežitie bez relapsu u príjemcov pozorované po alotransplantácii kostnej drene dlhšie ako päť rokov 46 – 62 %, celkové prežitie presahuje 50 % a miera relapsu nedosahuje 18 %.

Použitie alotransplantácie kostnej drene počas plne rozvinutého klinického obrazu leukémie zostáva problematickou otázkou. Multivariačná analýza zameraná na nájdenie prognostických faktorov pre alotransplantáciu kostnej drene v akceleračnej fáze zahŕňala vek pacienta, trvanie ochorenia, typ predchádzajúcej chemoterapie, prítomnosť leukocytózy na začiatku ochorenia, veľkosť sleziny pri diagnóze a pred transplantáciou kostnej drene, pohlavie darcu a príjemcu, kondicionačné režimy, ako aj prítomnosť chromozómu Ph a ďalších cytogenetických abnormalít. Zistilo sa, že faktormi prispievajúcimi k zvýšenému prežitiu a zníženej nerelapsovej úmrtnosti sú nízky vek príjemcu (do 37 rokov) a absencia hematologických zmien charakteristických pre akceleračnú fázu (diagnóza bola v tomto prípade stanovená na základe ďalších cytogenetických zmien).

Nahromadené skúsenosti s liečbou rôznych foriem leukémie, aplastickej anémie a mnohých ďalších závažných ochorení krvi transplantáciou kostnej drene dokazujú, že alogénna transplantácia kostnej drene v mnohých prípadoch umožňuje radikálne vyliečenie. Zároveň klinická transplantológia čelí zložitému problému výberu HLA-identického darcu kostnej drene. Adoptívna imunoterapia relapsujúcej leukémie má tiež svoje obmedzenia, ktoré sa prejavujú rôznou účinnosťou transfúzií lymfocytov darcov kostnej drene v závislosti od charakteristík leukemických buniek.

Okrem toho majú leukemické bunky rôznu citlivosť na cytotoxické účinky cytokínov, ako je faktor nekrózy nádorov, interferóny a IL-12. Okrem toho sa v súčasnosti prevažne teoreticky zvažuje in vivo prenos génov kódujúcich syntézu cytokínov. V oblasti terapie hemoblastóz založenej na cytokínoch zostávajú problematické otázky rezistencie génov voči degradácii a ich balenia, ktoré umožňuje selektívne dosiahnutie cieľovej bunky, integráciu do genómu a expresiu proteínového produktu a zároveň zaisťuje bezpečnosť pre ostatné bunky tela. V súčasnosti sa vyvíjajú metódy regulovanej expresie terapeutického génu, najmä sa testuje doručovanie génov pomocou ligandov k určitým jedinečným receptorom na povrchu cieľovej bunky, ako aj špecifická ochrana vektorov pred inaktiváciou v ľudskej krvnej plazme. Vytvárajú sa retrovírusové vektorové konštrukty, ktoré sú stabilné v krvi, tkanivovo špecifické a selektívne transdukujú deliace sa alebo nedeliace sa bunky.

Hlavným problémom alogénnej transplantácie kostnej drene je však nedostatok HLA-kompatibilných darcov. Napriek tomu, že v Európe, Amerike a Ázii už dlho existujú registre darcov hematopoetických buniek, ktoré v roku 2002 evidovali viac ako 7 miliónov potenciálnych darcov kmeňových buniek kostnej drene a pupočníkovej krvi, žiadosti o HLA-kompatibilné hematopoetické bunky, a to aj u detí s ochoreniami krvi, sú uspokojené len na 30 – 60 %. Okrem toho, ak je takýto darca k dispozícii v amerických alebo európskych registroch, náklady na vyhľadávanie a doručenie darcovskej kostnej drene do transplantačného centra budú predstavovať 25 000 až 50 000 amerických dolárov.

Transplantácia kostnej drene po nízkointenzívnej hemo- a imunosupresii (nízkodávková kondicionácia) sa na celom svete široko používa pri liečbe rôznych ochorení, od hemoblastóz až po systémové ochorenia spojivového tkaniva. Problém výberu optimálneho kondicionačného režimu však ešte nebol vyriešený. Napriek použitiu rôznych kombinácií imunosupresív, chemoterapeutických liekov a nízkych dávok žiarenia zostáva otázka dosiahnutia kombinovaného účinku nízkej toxicity a imunosupresie dostatočného na zabezpečenie uchytenia štepu otvorená.

Alotransplantácia kostnej drene je teda v súčasnosti najúčinnejšou metódou liečby hemoblastóz, čo je spôsobené nielen intenzívnym protinádorovým účinkom predtransplantačnej prípravy, ale aj silným imunitným účinkom „reakcie štepu proti leukémii“. Mnohé výskumné centrá naďalej študujú metódy na predĺženie prežitia bez relapsu u alogénnych príjemcov kostnej drene. Diskutujú sa problémy výberu pacientov, načasovania transplantácie kostnej drene, monitorovania a optimálneho liečebného režimu pre minimálnu reziduálnu chorobu, ktorá je príčinou relapsu leukémie po transplantácii. Transplantácia kostnej drene sa stala súčasťou praxe liečby mnohých neonkologických ochorení krvi a niektorých vrodených ochorení, ako aj akútnych radiačných poranení kostnej drene. Transplantácia kostnej drene často poskytuje radikálny účinok pri liečbe aplastickej anémie a iných myelosupresívnych stavov. V Európe a Amerike boli vytvorené registre darcov s HLA-typom, ktorí sú ochotní dobrovoľne darovať svoju kostnú dreň na liečbu pacientov, ktorí potrebujú náhradu a/alebo obnovu hematopoetického tkaniva. Napriek veľkému počtu potenciálnych darcov kostnej drene je však jej využitie obmedzené kvôli výraznej prevalencii cytomegalovírusovej infekcie medzi darcami, dĺžke hľadania správneho darcu (v priemere 135 dní) a vysokým finančným nákladom. Okrem toho je u niektorých etnických menšín pravdepodobnosť výberu kostnej drene od darcu identického s HLA len 40 – 60 %. Každý rok kliniky zaregistrujú približne 2 800 detí s novodiagnostikovanou akútnou leukémiou, z ktorých 30 až 60 % vyžaduje transplantáciu kostnej drene. Imunologicky kompatibilného darcu však možno nájsť len u tretiny takýchto pacientov. U príjemcov príbuznej kostnej drene pretrváva vysoký výskyt závažnej reakcie štepu proti hostiteľovi, zatiaľ čo u nepríbuzných transplantátov sa táto komplikácia pozoruje u 60 – 90 % pacientov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]