Liečba osteoartrózy: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

Prvým všeobecne známym NSAID bola kyselina salicylová, prvýkrát syntetizovaná v roku 1874; jej účinnosť pri liečbe reumatickej horúčky bola čoskoro objavená. V roku 1875 bol salicylát sodný prvýkrát použitý na liečbu reumatickej horúčky. V polovici 80. rokov 19. storočia sa salicylát sodný hojne používal ako liek na liečbu horúčok rôzneho pôvodu (malária, týfus), reumatoidnej horúčky, reumatoidnej artritídy a dny. Mladý chemik Felix Hoffman, ktorý pracoval v laboratóriu spoločnosti Bayer v Nemecku, pridal do kyseliny salicylovej acetylovú skupinu, aby zlepšil jej organoleptické vlastnosti. Pred viac ako 100 rokmi tak spoločnosť Bayer prvýkrát uviedla na farmaceutický trh aspirín a kyselina acetylsalicylová dodnes zostáva jedným z najpredávanejších liekov na svete (viac ako 45 tisíc ton ročne).

Indometacín, ktorý sa na farmaceutickom trhu objavil v roku 1963, bol výsledkom dlhodobého hľadania nových protizápalových látok. Krátko po indometacíne boli vytvorené lieky ako ibuprofén, naproxén atď.

Viac ako storočie po syntéze kyseliny acetylsalicylovej a 40 rokov od uvedenia indometacínu na farmaceutický trh zostáva skupina NSAID predmetom záujmu a mnohých kontroverzií, najmä pokiaľ ide o mechanizmy účinku a vedľajšie účinky.

Prvá publikácia, ktorá poukázala na negatívny vplyv kyseliny acetylsalicylovej na sliznicu tráviaceho traktu, sa objavila v roku 1938. Gastroskopia pacientov užívajúcich kyselinu acetylsalicylovú odhalila erózie a chronické peptické vredy. Ďalšie vedľajšie účinky tohto lieku boli opísané o niečo neskôr. Úspešné použitie kyseliny acetylsalicylovej u pacientov s artritídou prispelo k hľadaniu liekov, ktoré by neboli horšie v účinnosti, ale bezpečnejšie, najmä pokiaľ ide o tráviaci trakt. Boli vyvinuté lieky ako fenylbutazón, indometacín a fenamáty. Všetky však s antipyretickými, analgetickými a protizápalovými účinkami podobnými kyseline acetylsalicylovej spôsobovali vedľajšie účinky, ktoré sú pre ňu charakteristické. Keď rôzne chemické skupiny liekov majú rovnaké terapeutické vlastnosti a vyznačujú sa rovnakým spektrom vedľajších účinkov, je zrejmé, že ich aktivita je spojená s rovnakým biochemickým procesom.

Farmakológovia a biochemici niekoľko desaťročí hľadali mechanizmus účinku NSAID. Riešenie problému sa objavilo počas štúdií prostaglandínov, skupiny biologicky aktívnych látok uvoľňovaných zo všetkých tkanív okrem erytrocytov a tvorených pôsobením enzýmu cyklooxygenázy (COX) na kyselinu arachidónovú mobilizovanú z bunkových membrán. JR Vane a spoluautori z Kráľovskej chirurgickej akadémie (The Royal College of Surgeons) zistili, že uvoľňovaniu prostaglandínov zo senzibilizovaných pľúcnych buniek morčiat zabránila kyselina acetylsalicylová. Použitím supernatantu homogenátu poškodených pľúcnych buniek morčiat ako zdroja COX JR Vane a spoluautori (1971) zistili na dávke závislú inhibíciu tvorby prostaglandínov pôsobením kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej a indometacínu.

Ďalšie štúdie s použitím rôznych NSAID zistili, že nielenže inhibujú COX, ale ich aktivita proti COX korelovala s protizápalovou aktivitou. Inhibícia COX, a teda inhibícia tvorby prostaglandínov, sa začala považovať za jednotný mechanizmus účinku NSAID.

Analgetický a protizápalový účinok NSAID je teda spôsobený inhibíciou aktivity COX, kľúčového enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej. Prvým štádiom zápalovej kaskády je uvoľňovanie polynenasýtených mastných kyselín (vrátane kyseliny arachidónovej) spojených esterovou väzbou s glycerolom fosfolipidov bunkových membrán pôsobením fosfolipáz A2 _alebo C. Voľná kyselina arachidónová je substrátom pre komplex PGN syntetázy, ktorý zahŕňa aktívne centrá COX a peroxidázy. COX premieňa kyselinu arachidónovú na nrG2 _, ktorá sa následne premieňa na PGN2 _pôsobením peroxidázy. NSAID teda inhibujú premenu kyseliny arachidónovej na PGS2 _. Okrem toho je kyselina arachidónová substrátom pre 5- a 12-lipoxygenázy, čo katalyzuje jej premenu na biologicky aktívne leukotriény a kyseliny hydroxy-ikosatetraénové. PG majú prozápalové vlastnosti, zvyšujú priepustnosť cievnej steny a uvoľňovanie bradykinínov.

Akumulácia PG koreluje s intenzitou zápalu a hyperalgézie. Je známe, že akákoľvek periférna bolesť je spojená so zvýšením citlivosti špecializovaných neurónov - nociceptorov, ktoré vytvárajú signál rozpoznávaný ako bolesť. PG sú silným induktorom citlivosti na bolesť. Samy o sebe nie sú moderátormi bolesti, sú schopné len zvýšiť citlivosť nociceptorov na rôzne podnety. PG prepínajú normálne („tiché“) nociceptory do stavu, v ktorom sú ľahko excitované pod vplyvom akéhokoľvek faktora.

Obzvlášť zaujímavý je objav dvoch izoforiem COX, COX-1 a COX-2, ktoré hrajú rôzne úlohy v regulácii syntézy PG. Možnosť existencie dvoch foriem COX sa prvýkrát diskutovala po tom, čo JL Masferrer a kol. (1990) publikovali výsledky štúdie vplyvu bakteriálneho polysacharidu na syntézu PG ľudskými monocytmi in vitro. Autori preukázali, že dexametazón blokoval zvýšenie syntézy PG pôsobením polysacharidu, ale neovplyvnil jeho bazálnu hladinu. Okrem toho bola inhibícia produkcie PG dexametazónom sprevádzaná syntézou nového COX. Tieto dve izoformy COX objavili molekulárni biológovia študujúci neoplastickú transformáciu kuracích embryonálnych buniek. Zistili, že štruktúra indukovateľnej formy COX sa líši od konštitutívnej formy a je kódovaná inými génmi.

Funkčná aktivita COX-1 a COX-2

Funkcia	COX-1	COX-2
Homeostatický/Fyziologický	Cytoprotekcia Aktivácia krvných doštičiek Funkcia obličiek Diferenciácia makrofágov	Reprodukcia Funkcia obličiek Remodelácia kostného tkaniva Funkcia pankreasu Cievny tonus Reparácia tkaniva
Patologický	Zápal	Zápal Bolesť Horúčka Proliferatívna porucha

COX-1 je konštitutívny enzým, ktorý je neustále prítomný v bunkách rôznych orgánov a reguluje syntézu PG, ktoré zabezpečujú normálnu funkčnú aktivitu buniek. Hladina aktivity COX-1 zostáva relatívne konštantná, zatiaľ čo expresia COX-2 sa počas zápalu zvyšuje až 80-násobne. Existujú však dôkazy, že COX-1 môže zohrávať úlohu aj v zápale, pričom COX-2 zohráva komplexnejšiu úlohu v regulácii fyziologických a patologických procesov v ľudskom tele. V posledných rokoch sa skúma úloha COX-2 pri vzniku nielen zápalu, ale aj iných patofyziologických procesov, predovšetkým malígnej transformácie buniek.

Hoci obe izoformy COX majú rovnakú molekulovú hmotnosť (71 kDa), iba 60 % ich aminokyselín je homologických. Majú tiež odlišnú bunkovú lokalizáciu: COX-1 sa nachádza primárne v cytoplazme alebo endoplazmatickom retikule, zatiaľ čo COX-2 sa nachádza perinukleárne a v endoplazmatickom retikule.

COX-2 spôsobuje syntézu PG, ktoré spôsobujú zápal, mitogenézu, proliferáciu a deštrukciu buniek. Silnými induktormi aktivity COX-2 sú IL-1, TNF, epidermálne a krvné rastové faktory a ďalšie, teda práve tie biologicky aktívne faktory, ktoré sa podieľajú na rozvoji zápalu.

Nedávno sa objavili údaje o významnej úlohe COX-2 vo vývoji hyperalgézie. Podľa zovšeobecnených údajov môže byť mRNA COX-2 indukovaná v mieche po rozvoji periférneho zápalu. Podľa Ústavu reumatológie Ruskej akadémie lekárskych vied sa pri periférnom zápale zvyšuje hladina PG v mozgovomiechovom moku, ktoré sú vysoko citlivé na inhibíciu COX-2. Štúdie v posledných rokoch preukázali, že COX-2 je prirodzený (konštitutívny) enzým exprimovaný v mieche. COX-2 teda indukuje všetky oblasti prenosu bolestivých impulzov - lokálny, spinálny a centrálny.

Výsledky nedávnych štúdií teda „stierajú“ jasný rozdiel medzi COX-1 a COX-2 ako konštitutívnymi a indukovateľnými, ako aj fyziologickými a patologickými enzýmami. Je zrejmé, že obe izoformy môžu v niektorých tkanivách vyvolať zápal a v iných podporovať normálnu funkciu buniek.

Podľa najnovších údajov je možná existencia ešte jednej izoformy, COX-3. Autori skúmali účinky inhibítorov COX u laboratórnych potkanov s experimentálnou pleuritídou počas 48 hodín po injekcii dráždivej látky a zistili, že selektívne inhibítory COX-2, ako aj neselektívne inhibítory COX (napríklad indometacín), vykazujú protizápalovú aktivitu na začiatku zápalovej reakcie, ktorá sa zhoduje s expresiou proteínu COX-2. Po 6 hodinách však selektívne inhibítory COX-2 prestali pôsobiť, zatiaľ čo neselektívne inhibítory pokračovali v účinku. V tomto čase sa expresia proteínu COX-2 nepozorovala. Najprekvapujúcejším faktom bolo, že po 48 hodinách, keď bol zápalový proces takmer úplne vyriešený, sa expresia COX-2 opäť objavila. Tento proteín COX-2 nespôsobil syntézu prozápalového PGE2 _ani v ex vivo experimente s exogénnou kyselinou arachidónovou, ani in vivo. Naopak, v tomto čase bola pozorovaná in vivo produkcia protizápalových PG (PGO2 _a PGR2 ₎, ako aj zástupcu rodiny cyklopentenónov (ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 ₎.

Inhibícia novej izoformy COX selektívnymi a neselektívnymi inhibítormi COX-2 medzi 24 a 48 hodinami po podaní stimulu viedla k tomu, že zápal neustúpil (ako u neliečených zvierat), ale pretrvával. Podľa DA Willoughbyho a kol. (2000) opísaný jav predstavuje tretiu izoformu COX, COX-3, ktorá na rozdiel od prvých dvoch spôsobuje tvorbu protizápalových prostanoidov.

Ukázalo sa, že NSAID inhibujú aktivitu oboch izoforiem COX, ale ich protizápalová aktivita je spojená s inhibíciou COX-2.

Po štúdiu trojrozmernej štruktúry COX-1 a COX-2 sa ukázalo, že izoformy sa od seba líšia najmä štruktúrou väzbovej zóny so substrátom - kyselinou arachidónovou. Aktívna zóna COX-2 je väčšia ako zóna COX-1 a má sekundárne vnútorné vrecko, ktoré hrá dôležitú úlohu, pretože poskytnutím farmakologického činidla s „chvostom“ komplementárnym k tomuto vrecku je možné získať liečivo, ktorého rozmery sú príliš veľké pre aktívnu zónu COX-1, ale ktorého tvar zodpovedá aktívnej zóne COX-2.

Väčšina známych NSAID primárne potláča aktivitu COX-1, čo vysvetľuje výskyt komplikácií, ako je gastropatia, renálna dysfunkcia, agregácia krvných doštičiek, encefalopatia, hepatotoxicita atď.

Vedľajšie účinky vyvolané NSAID sa môžu vyskytnúť všade, kde sa produkujú PG, najčastejšie v tráviacom systéme, obličkách, pečeni a krvnom systéme. U starších ľudí niektoré zmeny (znížená produkcia kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku, pohyblivosť stien žalúdka a čriev a prietok krvi v nich, hmotnosť slizničných buniek, znížený prietok plazmy obličkami, glomerulárna filtrácia, tubulárna funkcia; znížený celkový objem vody v tele, znížené hladiny albumínu v krvnej plazme; znížený srdcový výdaj) prispievajú k zvýšenému riziku vzniku vedľajších účinkov NSAID. Súčasné podávanie liekov z viacerých skupín (najmä glukokortikoidov), prítomnosť sprievodnej patológie ( ochorenia kardiovaskulárneho systému, obličiek, pečene, bronchiálna astma) tiež zvyšujú riziko vzniku toxicity NSAID.

Výskum ukázal, že gastrointestinálne príznaky sa vyskytujú až u 30 % užívateľov NSAID. U starších pacientov užívajúcich NSAID bola miera hospitalizácie pre peptické vredy štyrikrát vyššia ako v rovnakej vekovej skupine pacientov, ktorí NSAID neužívali. Podľa systému informácií o artritíde, reumatizme a starnutí (ARAMIS) boli závažné gastrointestinálne komplikácie pozorované u 733 z 1 000 pacientov s osteoartrózou užívajúcich NSAID počas 1 roka. V Spojených štátoch je u pacientov s reumatoidnou artritídou a osteoartrózou zaznamenaných 16 500 úmrtí na NSAID, čo je porovnateľné s úmrtnosťou na AIDS a výrazne prevyšuje úmrtnosť na Hodgkinov lymfóm, rakovinu krčka maternice, mnohopočetný myelóm alebo astmu. Metaanalýza 16 kontrolovaných štúdií zistila, že relatívne riziko závažných gastrointestinálnych nežiaducich udalostí (tých, ktoré vedú k hospitalizácii alebo úmrtiu) bolo 3-krát vyššie u ľudí užívajúcich NSAID ako u ľudí, ktorí NSAID neužívali. Podľa výsledkov tejto metaanalýzy boli rizikovými faktormi závažných nežiaducich udalostí vek nad 60 rokov, anamnéza gastrointestinálnych ochorení (gastritída, peptický vred) a súbežné užívanie kortikosteroidov (GCS); najvyššie riziko vzniku gastrointestinálnych nežiaducich reakcií bolo zaznamenané v prvých troch mesiacoch liečby.

Vedľajšie účinky NSAID

Medzi vedľajšie účinky z tráviaceho traktu patria funkčné poruchy, ezofagitída, striktúry pažeráka, gastritída, slizničné erózie, vredy, perforácia, gastrointestinálne krvácanie a smrť. Okrem dobre známych účinkov NSAID na sliznicu žalúdka a dvanástnika existuje stále viac dôkazov o vedľajších účinkoch na sliznicu tenkého aj hrubého čreva. Boli opísané enteropatie vyvolané NSAID, ktoré boli sprevádzané tvorbou striktúr tenkého a hrubého čreva, vredov, perforácie a atrofie slizničných klkov. SE Gabriel a kol. (1991) opísali zhoršenú priepustnosť črevnej steny u pacientov užívajúcich NSAID.

Podľa endoskopických štúdií môžu NSAID spôsobiť erózie a krvácania v submukóznej vrstve v ktorejkoľvek časti tráviaceho traktu, najčastejšie však v žalúdku v prepylorickej časti a antre. Vo väčšine prípadov sú erózne a ulcerózne komplikácie liečby NSAID asymptomatické.

Nedávno množstvo štúdií preukázalo, že mechanizmus vzniku vredov vyvolaných NSAID nemožno vysvetliť iba inhibíciou COX-1. Veľký význam má priamy škodlivý účinok NSAID na bunky žalúdočnej sliznice s poškodením mitochondrií a narušením oxidačnej fosforylácie, čo následne narúša energetické procesy v bunke. Je možné, že tvorba vredov vyžaduje prítomnosť dvoch faktorov - inhibície COX-1 a narušenia oxidačnej fosforylácie. Preto sú flurbiprofén a nabumetón - lieky, ktoré nenarúšajú oxidačnú fosforyláciu - pacientmi pravdepodobne lepšie tolerované v porovnaní s inými neselektívnymi NSAID.

Pri nepretržitom užívaní NSAID závisí vývoj vedľajších účinkov od dávkovania a trvania liečby. Užívanie NSAID počas 3 mesiacov spôsobuje vedľajšie účinky z tráviaceho traktu u 1 – 2 % pacientov, v priebehu roka u 2 – 5 %.

V súčasnosti sa diskutuje o možnej úlohe Helicobacter pylori vo vývoji vedľajších účinkov z tráviaceho systému vyvolaných NSAID. Je známe, že 95 % pacientov s peptickým vredom dvanástnika je infikovaných Helicobacter pylori, pričom vo väčšine prípadov sa vedľajšie účinky vyvolané NSAID vyvíjajú v žalúdočnej sliznici, kde je miera infekcie 60 – 80 %. Okrem toho mechanizmus poškodenia sliznice tráviaceho traktu Helicobacter pylori nie je spojený so syntézou PG. Napriek tomu existujú dôkazy o tom, že NSAID zohrávajú úlohu pri recidíve vredov, takže pacienti s anamnézou peptického vredu sú vystavení riziku vzniku vedľajších účinkov počas liečby NSAID. V súčasnosti nie je známe, či eradikácia Helicobacter/ry/ori znižuje riziko vzniku vedľajších účinkov z tráviaceho systému u pacientov užívajúcich NSAID.

NSAID môžu spôsobiť nežiaduce účinky na obličky vrátane akútneho zlyhania obličiek/prerenálnej azotémie, renálnej vazokonstrikcie, alergickej intersticiálnej nefritídy, nefrotického syndrómu, hyperkaliemického/hyporeninemického hypoaldosteronizmu, retencie sodíka a vody, diuretickej rezistencie a hyponatrémie. Epidemiologické údaje však naznačujú nízke riziko renálnej dysfunkcie pri užívaní NSAID.

Rizikové faktory pre vznik nežiaducich účinkov na obličky u pacientov užívajúcich NSAID.

• Prítomnosť patológie obličiek
• Diabetes mellitus
• Arteriálna hypertenzia
• Kongestívne zlyhanie srdca
• Cirhóza
• Znížený objem cirkulujúcej krvi (užívanie diuretík, potenie)

Nefrotoxicita NSAID sa realizuje dvoma mechanizmami - inhibíciou syntézy PG a idiosynkráziou voči NSAID. Za normálnych perfúznych podmienok obličky neprodukujú PG, takže pri užívaní NSAID nie sú žiadne vedľajšie účinky. Pokles renálnej perfúzie (pri chronickom zlyhaní obličiek a CHF, dehydratácii, ochoreniach pečene, v starobe) je sprevádzaný produkciou PGE2 _a PP2 _. Tieto PG indukujú lokálnu vazodilatáciu na udržanie normálneho glomerulárneho prietoku krvi a tiež stimulujú diurézu, natriurézu a uvoľňovanie renínu. Ak takýto pacient užíva NSAID, jeho renálny prietok krvi a glomerulárna filtrácia sa znížia, sekrécia antidiuretického hormónu sa zvýši, chlorid sodný a voda sa zadržia a uvoľňovanie renínu sa potlačí. Vyskytuje sa stav hyporeninemického hypoaldosteronizmu a môže sa vyvinúť akútne zlyhanie obličiek. Inhibícia COX pomocou NSAID môže tiež viesť k hyperkaliémii, najmä u pacientov so sprievodnými ochoreniami, predovšetkým diabetes mellitus, a k vyrovnaniu účinkov diuretickej a antihypertenzívnej liečby.

Alergická intersticiálna nefritída je prejavom idiosynkrázie na NSAID, sprevádzaná horúčkou, kožnou vyrážkou a eozinofíliou, vyskytuje sa 1-2 týždne po začatí liečby NSAID a po ich vysadení ustupuje. Medzi ďalšie prejavy idiosynkrázie na NSAID patrí lipoidná nefróza a papilárna nekróza.

Napriek tomu, že hepatotoxicita je zriedkavým prejavom intolerancie NSAID, frekvencia tohto vedľajšieho účinku sa líši pri užívaní rôznych liekov v tejto skupine. Poškodenie pečene pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej teda závisí od dávky lieku a ochorenia - pri systémovom lupus erythematosus a juvenilnej reumatoidnej artritíde sa hepatotoxicita vyvíja častejšie ako pri iných ochoreniach. Hepatopatia spôsobená užívaním kyseliny acetylsalicylovej je často asymptomatická, zriedkavo vedie k rozvoju chronického zlyhania pečene a veľmi zriedkavo k smrti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Typy poškodenia pečene vyvolaného NSAID

Hepatocelulárny	Cholestatický	Zmiešané
Kyselina acetylsalicylová Diklofenak Ibuprofén	Benoxaprofén Nabumetón	Sulindak Piroxikam Naproxén

Okrem toho existujú údaje o poškodení pečene spôsobenom nimesulidom.

Väčšina pacientov užívajúcich lieky tejto triedy patrí do skupiny starších ľudí, ktorí vyžadujú neustálu prevenciu akútnych kardiovaskulárnych príhod. Na základe analýzy 181 441 kazuistík WA Ray a kol. (2002) dospeli k záveru, že napriek kombinovanej blokáde COX-1 a COX-2 nemajú neselektívne NSAID kardioprotektívny účinok (na rozdiel od nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej), takže v prípade potreby ich možno predpísať spolu s kyselinou acetylsalicylovou. Ibuprofén teda blokuje inhibičný účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na uvoľňovanie tromboxánu a agregáciu krvných doštičiek a pomalšie pôsobiaci diklofenak má podobné účinky oneskorené, a preto sa lepšie kombinuje s kyselinou acetylsalicylovou. Zároveň sa zistilo, že koxiby a paracetamol nekonkurujú nízkym dávkam kyseliny acetylsalicylovej, pokiaľ ide o disagregačnú funkciu. Kyselina acetylsalicylová však môže zhoršiť znášanlivosť NSAID, ako sa preukázalo v štúdii CLASS. Preto pri výbere NSAID pre pacienta užívajúceho nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej je potrebné zohľadniť povahu ich interakcie.

NSAID, ktoré spôsobujú vedľajšie účinky na pečeň

Veľmi zriedkavo	Ibuprofén
	Indometacín
	Naproxén
	Oxaprozín
	Piroxikam
Zriedkavo	Diklofenak
	Fenylbutazón
	Sulindak

V posledných rokoch sa stal aktuálnym problém interakcie medzi NSAID a antihypertenzívami, ako aj užívanie NSAID pri arteriálnej hypertenzii. Je známe, že v dôsledku potlačenia COX-1, ktorá je nevyhnutná na udržanie mnohých fyziologických funkcií vrátane renálneho obehu, môžu NSAID neutralizovať účinok mnohých antihypertenzív, najmä ACE inhibítorov a blokátorov beta-adrenergných receptorov. Okrem toho účinok špecifických inhibítorov COX-2 na kardiovaskulárny systém nebol dostatočne preskúmaný. V randomizovanej porovnávacej štúdii celecoxibu (200 mg/deň) a rofecoxibu (25 mg/deň) u viac ako 800 pacientov s osteoartrózou, ktorí dostávali antihypertenzívnu liečbu esenciálnej arteriálnej hypertenzie, Welton a kol. (2001) zistili, že systolický krvný tlak sa zvýšil u 17 % pacientov užívajúcich rofecoxib a 11 % pacientov užívajúcich celecoxib a diastolický krvný tlak sa zvýšil u 2,3 % a 1,5 % pacientov. Po 6 týždňoch liečby sa systolický krvný tlak u pacientov užívajúcich rofekoxib zvýšil v priemere o 2,5 mm Hg v porovnaní s východiskovým stavom a v skupine s celekoxibom sa dokonca znížil o 0,5 mm Hg. Autori dospeli k záveru, že koxiby a antihypertenzíva sú kompatibilné, ale celekoxib bol lepšie tolerovaný - syndróm edému a destabilizácia krvného tlaku sa vyvíjali menej často. Takmer polovica pacientov v oboch skupinách dostávala diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty vápnika, blokátory beta-adrenergných receptorov ako monoterapiu z antihypertenzív, zvyšní pacienti v každej skupine (48,5 a 44,9 % - celekoxib a rofekoxib) dostávali kombinovanú liečbu a viac ako tretina (37,9 a 37,1 %) v každej skupine - nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej. Výsledky tejto štúdie teda naznačujú kompatibilitu špecifických inhibítorov COX-2 celekoxibu a rofekoxibu s rôznymi antihypertenzívami alebo ich kombináciami, ako aj kombináciu s kyselinou acetylsalicylovou v prípade rizika trombózy.

Okrem účinku sprostredkovaného PG majú NSAID aj ďalšie účinky, ktoré nie sú spojené s PG a COX. Medzi ne patrí priamy vplyv na rôzne procesy v bunkách a bunkových membránach. NSAID teda inhibujú aktiváciu a chemotaxiu neutrofilných granulocytov, znižujú v nich tvorbu voľných kyslíkových radikálov. Keďže sú to lipofilné látky, NSAID sú vložené do lipidovej dvojvrstvy bunkových membrán a tým zabraňujú interakcii medzi proteínmi, čím inhibujú prenos signálu. Niektoré NSAID in vitro inhibujú vstup fagocytov do zápalovej zóny.

Popri inhibícii syntézy PG existujú údaje o ďalších mechanizmoch analgetického účinku NSAID. Patria sem: centrálny opioidný antinociceptívny účinok: blokáda NMDA receptorov (zvýšenie syntézy kyseliny kynurénovej), zmena konformácie alfa-podjednotiek G-proteínu, potlačenie aferentných signálov bolesti (neurokiníny, kyselina glutámová), zvýšenie obsahu 5-hydroxytryptamínu. Existenciu mechanizmov nezávislých od PG nepriamo dokazujú údaje o disociácii medzi protizápalovými (COX-dependentnými) a analgetickými (antinociceptívnymi) účinkami NSAID.

Klasifikácia NSAID

Množstvo NSAID ovplyvňuje syntézu proteoglykánov chondrocytmi in vitro. JT Dinger a M. Parker (1997) navrhli klasifikáciu NSAID na základe ich in vitro účinku na syntézu zložiek chrupavkovej matrice pri osteoartritíde:

Inhibičný:

• indometacín,
• naproxén,
• ibuprofén,
• nimesulid,

Neutrálny:

• piroxikam,
• nabumetón,

Stimulanty:

• tenidap,
• aceklofenak.

Extrapolácia výsledkov takýchto štúdií na ľudské telo je však otázna. GJ Carrol a kol. (1992) vykonávali mesačnú aspiráciu kĺbovej tekutiny z kolenných kĺbov u 20 pacientov s osteoartrózou užívajúcich piroxikam a zistili mierny pokles koncentrácie keratansulfátu. Hoci získané výsledky môžu naznačovať pokles katabolizmu proteoglykánov, ako zdôrazňujú autori, sú možné aj iné interpretácie.

Salicyláty inhibujú aktivitu fosfolipázy C v makrofágoch. Niektoré NSAID in vitro inhibujú produkciu reumatoidného faktora, zabraňujú adhézii neutrofilných granulocytov na endotelové bunky a znižujú expresiu L-selektínov, čím inhibujú migráciu granulocytov do zápalovej zóny.

Ďalším dôležitým biologickým účinkom NSAID, ktorý nesúvisí s PG, je vplyv na metabolizmus oxidu dusnatého. NSAID teda inhibujú transkripciu závislú od NF-kB, čo vedie k blokovaniu indukovateľnej NO syntázy. Táto, indukovaná prozápalovými cytokínmi, produkuje veľké množstvo NO, čo vedie k zvýšeným prejavom zápalu - hyperémii, zvýšenej vaskulárnej permeabilite atď. Kyselina acetylsalicylová v terapeutických dávkach inhibuje expresiu indukovateľnej NO syntázy a následnú produkciu NO.

V závislosti od povahy blokovania COX sa teda NSAID delia na selektívne a neselektívne inhibítory COX. Selektívne inhibítory COX-2 majú menšie spektrum vedľajších účinkov a sú lepšie tolerované. Relatívna selektivita NSAID pre každý izomér je definovaná ako pomer COX-2/COX-1 a vypočítava sa z indexu 1C ₅₀ liečiva pre obe izoformy, ktorý vyjadruje koncentráciu liečiva, ktorá inhibuje syntézu PG o 50 %. Koeficient selektivity pod 1 indikuje relatívnu selektivitu voči COX-2, zatiaľ čo koeficient nad 1 indikuje relatívnu selektivitu voči COX-1.

Klasifikácia NSAID na základe ich schopnosti selektívne blokovať aktivitu COX-1 alebo COX-2

Selektívne inhibítory COX-1	Inhibítory COX-1 a COX-2	Selektívne inhibítory COX-2	Vysoko selektívne inhibítory COX-2
Kyselina acetylsalicylová v nízkych dávkach	Väčšina NSAID	Meloxicam Nabumetón Etodolak Nimesulid	Celekoxib Rofekoxib Flosulid

Na stanovenie selektivity COX u NSAID sa používajú rôzne experimentálne modely. Treba poznamenať, že priame porovnanie výsledkov štúdií selektivity NSAID získaných v rôznych laboratóriách nie je možné, pretože hodnoty IC50 _a pomer COX-2/COX-1 sa značne líšia aj pri použití rovnakej techniky. Takáto variabilita môže závisieť od typu buniek použitých ako model, typu prípravy enzýmu, času inkubácie s NSAID, spôsobu indukcie COX-2, obsahu bielkovín v živnom médiu atď. Napríklad nabumetón vykazuje COX-2-selektívne vlastnosti v modeli s použitím myšieho enzýmu v mikrozomálnych membránach, ale jeho selektivita COX-2 nie je dostatočná na to, aby sa preukázala v modeloch ľudského enzýmu v bunkových alebo mikrozomálnych membránach alebo v ľudských krvných bunkách ex vivo (Patrignani P. a kol., 1994).

Preto je pre presnejšie posúdenie selektivity NSAID potrebné, aby boli výsledky potvrdené na viacerých modeloch. Štúdie s použitím ľudských krvných buniek sa ukázali ako najoriginálnejšie. Hoci sa absolútna hodnota môže líšiť, rád pomeru COX-2/COX-1 je vo všeobecnosti rovnaký, keď sa zlúčeniny testujú viacerými metódami.

Neselektívne inhibítory COX nestratili svoj význam vďaka svojej vysokej protizápalovej aktivite a výraznému analgetickému účinku, ale ich použitie je spojené s vyššou pravdepodobnosťou vzniku vedľajších účinkov.

Existuje niekoľko desiatok NSAID, ktoré sú si podobné chemickými a farmakologickými vlastnosťami a mechanizmom účinku.

Doteraz neexistujú jasné dôkazy o nadradenosti jedného NSAID oproti inému z hľadiska účinnosti. Aj keď multicentrická štúdia odhalí výhody lieku v tejto skupine, v bežnej klinickej praxi sa to často nepotvrdí. Je však možné vyhodnotiť a porovnať znášanlivosť NSAID. Bezpečnosť je hlavným znakom, podľa ktorého sa lieky v tejto skupine rozlišujú.

Multicentrická štúdia LINK preukázala, že pri dlhodobom užívaní indometacínu sa strata kĺbovej chrupavky zdvojnásobuje v porovnaní s placebom. Hepatotoxicita sa častejšie pozoruje pri diklofenaku. Aseptická meningitída je zriedkavá, ale závažná nežiaduca reakcia na ibuprofén a sulindak. Cystitída je komplikácia pozorovaná počas liečby kyselinou tiaprofénovou; alveolitídu môže vyvolať naproxén, indometacín spôsobuje ospalosť. Pri užívaní všetkých NSAID sa môžu občas vyskytnúť zmeny krvného obrazu, ako aj rôzne kožné vyrážky. Podľa N. Batemana (1994) sú spomedzi neselektívnych NSAID ibuprofén a diklofenak najbezpečnejšie a piroxikam a azapropazón sú najtoxickejšie. D. Henry a kol. (1996) však zistili, že znášanlivosť ibuprofénu vo vysokých dávkach sa nelíši od znášanlivosti naproxénu a indometacínu. Zároveň účinnosť a bezpečnosť derivátov kyseliny propiónovej slúžila ako základ pre uvoľňovanie voľnopredajných liekových foriem týchto liekov (ibuprofén, ketoprofén a naproxén), ktoré sa široko používajú na zmiernenie bolesti rôznych etiológií.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasifikácia NSAID podľa chemickej štruktúry

I. Kyslé deriváty
Arylkarboxylové kyseliny
A. Deriváty kyseliny salicylovej (salicyláty)	B. Deriváty kyseliny antranilovej (fenamáty)
Kyselina acetylsalicylová	Kyselina flufenámová
Diflunisal	Kyselina mefenámová
Trisalicylát	Kyselina meklofenámová
Benorilat	Kyselina niflumová
Salicylát sodný	Kyselina tolfenámová
Kyseliny arylalkánové
A. Deriváty kyseliny aryloctovej	B. Deriváty kyseliny heteroaryloctovej
Diklofenak	Tolmetín
Fenklofenak	Zomepirac
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Deriváty indolu/kyseliny indoloctovej	G. Deriváty kyseliny arylropiónovej
Indometacín	Ibuprofén
Sulindak	Flurbiprofén
Etodolak	Ketoprofén
Acemetacín	Naproxén
	Fenoprofén
	Fenbufen
	Suprofén
	Indoprofén
	Kyselina tiaprofénová
	Pirprofén
Enolické kyseliny
A. Deriváty pyrazolónu (pyrazolidíndióny)	B. Oxykamy
Fenylbutazón	Piroxikam
Oxyfenbutazón	Sudoxicam
Azapropazón	Meloxicam
Feprazón	Feprazón
II. Nekyslé deriváty
Fluórprokvazón	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridín	Bufeksamak
Kolchicín	Epirizol
Nabumetón	Nimesulid
III. Kombinované lieky
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazón + dexametazón atď.

Keďže závažné gastrointestinálne vedľajšie účinky spôsobené NSAID sú závislé od dávky, pacientom s osteoartrózou by sa mali predpisovať COX-neselektívne NSAID na zmiernenie bolesti v nízkej, t. j. „analgetickej“ dávke, ktorú možno zvýšiť na „protizápalovú“ dávku, ak je prvá dávka neúčinná. U rizikových pacientov by sa mali COX-neselektívne NSAID, aj v nízkych dávkach, predpisovať v kombinácii s gastroprotektormi.

V 6-mesačnej placebom kontrolovanej klinickej štúdii MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) viedlo pridanie syntetického analógu PG misoprostolu (800 mcg/deň) k NSAID k 40 % zníženiu výskytu závažných gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní s placebom. Zároveň, napriek veľkému počtu vyšetrených pacientov (približne 9 000 tisíc), zníženie rizika vedľajších účinkov pri misoprostole sotva dosiahlo štatistickú významnosť (p=0,049). Okrem toho bolo podávanie misoprostolu spojené s ďalšími vedľajšími účinkami závislými od dávky, najmä s hnačkou. Misoprostol v dávke 400 mcg/deň bol lepšie tolerovaný ako v dávke 800 mcg/deň, ale podľa údajov z fibrogastroskopie mal menší gastroprotektívny účinok.

Ako alternatíva k misoprostolu je rozumné použiť antagonisty H2-receptorov ₍ napr. famotidín) alebo inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol). Obe skupiny liekov preukázali účinnosť pri liečbe a prevencii vredov vyvolaných NSAID v štúdiách s použitím fibrogastroskopie. Avšak pri bežných terapeutických dávkach boli antagonisty H2 receptorov menej účinné ako misoprostol, zatiaľ čo omeprazol nebol v liečbe vredov vyvolaných NSAID horší, bol lepšie tolerovaný a mal nižšiu mieru recidívy.

Meloxicam je selektívny inhibítor COX-2. Bezpečnosť meloxicamu in vivo a jeho účinnosť u pacientov s osteoartrózou boli hlásené v mnohých publikáciách.

Hlavným cieľom multicentrickej, prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdie MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) bolo študovať znášanlivosť meloxicamu (liek Movalis, vyrábaný spoločnosťou Boehringer Ingelheim, je registrovaný a používaný na Ukrajine) u veľkých, relatívne nerandomizovaných skupín pacientov a doplniť údaje získané v iných štúdiách za obmedzenejších podmienok (Hawkey C. a kol., 1998). Ako porovnávací liek bol zvolený diklofenak, liek s relatívne nízkou úrovňou toxicity pre gastrointestinálny trakt. Na základe výsledkov štúdií M. Distel a kol. (1996) a J. Hosie a kol. (1996) bola odporúčaná dávka meloxicamu 7,5 mg/deň na použitie v krátkodobej kúre počas exacerbácie symptómov osteoartrózy. Štúdia zahŕňala 10 051 pacientov s osteoartrózou, ktorí boli rozdelení do troch skupín v závislosti od podávanej liečby (meloxicam - 7,5 mg/deň, diklofenak s predĺženým uvoľňovaním - 100 mg/deň alebo placebo počas 28 dní). V skupine pacientov užívajúcich meloxicam bolo zaznamenaných významne menej vedľajších účinkov z tráviaceho systému ako u pacientov liečených diklofenakom (Obr. 99). Závažné vedľajšie účinky (ulcerogénny účinok, perforácia vredu, gastrointestinálne krvácanie) boli pozorované u 5 pacientov v skupine s meloxicamom a u 7 pacientov v skupine s diklofenakom (p> 0,05). Endoskopicky boli vredové komplikácie zistené u 4 pacientov užívajúcich diklofenak, zatiaľ čo v skupine s meloxicamom sa nezistili žiadne. V skupine s meloxicamom bola celková dĺžka hospitalizácie z dôvodu vzniku vedľajších účinkov 5 dní, zatiaľ čo v skupine s diklofenakom to bolo 121 dní. Spomedzi tých, ktorí z tohto dôvodu odmietli liečbu, 254 pacientov (5,48 %) užívalo meloxikam a 373 pacientov (7,96 %) užívalo diklofenak (p<0,001). Vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu boli dôvodom odmietnutia liečby pacientmi v 3,02 % prípadov v skupine s meloxikamom a v 6,14 % prípadov v skupine s diklofenakom (p<0,001). Výrazne väčší počet pacientov užívajúcich meloxikam však odmietol ďalšiu liečbu z dôvodu jej nedostatočnej účinnosti (80 zo 4635 v skupine s meloxikamom a 49 zo 4688 v skupine s diklofenakom, p<0,01). V skupine pacientov užívajúcich diklofenak sa tiež zaznamenala výraznejšia pozitívna dynamika skóre bolesti VAS ako v skupine s meloxikamom. Výsledky štúdie teda naznačujú, že profil znášanlivosti meloxikamu je výrazne lepší v porovnaní s inými NSAID vrátane diklofenaku, čo môže byť spôsobené selektivitou COX-2, ako aj inými dôvodmi (napr. dávkou).

Metaanalýza výsledkov 10 randomizovaných porovnávacích štúdií účinnosti a/alebo znášanlivosti meloxikamu v dávkach 7,5 mg/deň a 15 mg/deň a referenčných NSAID (piroxikam - 20 mg/deň, diklofenak - 100 mg/deň, naproxén - 750 mg/deň) ukázala, že prvý z nich spôsobil v porovnaní s referenčnými NSAID výrazne menej vedľajších účinkov (relatívny pomer - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Najmä u pacientov užívajúcich meloxikam sa s menšou pravdepodobnosťou vyskytli ulcerogénne účinky, perforácia vredov a gastrointestinálne krvácanie (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), s menšou pravdepodobnosťou odmietli ďalšiu liečbu z dôvodu vzniku vedľajších účinkov (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67) a tiež sa s menšou pravdepodobnosťou sťažovali na dyspepsiu (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID, ktoré sa chemicky odlišuje od ostatných zástupcov tejto triedy absenciou kyslých vlastností. Nimesulid je zástupcom relatívne novej skupiny derivátov sulfonanilidu (Bennett A., 1996). Je zaujímavé, že nimesulid bol spočiatku charakterizovaný ako slabý inhibítor COX, čo sa zistilo v rôznych štúdiách in vitro. Predpokladalo sa, že pre nimesulid je dôležitejší „neprostaglandínový“ mechanizmus. Podľa JR Vanea a RM Boninga (1996) je koeficient selektivity nimesulidu, stanovený in vitro s použitím intaktného bunkového systému, 0,1.

Farmakokinetika lieku je spojená nielen s jeho selektivitou pre COX-2, ale aj so zvláštnosťou jeho chemickej štruktúry (na rozdiel od iných NSAID má nimesulid slabé kyslé vlastnosti) a polčasom rozpadu (nimesulid - 1,5-5 hodín, piroxikam - približne 2 dni).

Blokovanie enzýmu fosfodiesterázy IV spôsobuje aj ďalšie pozitívne účinky nimesulidu:

• inhibícia produkcie voľných kyslíkových radikálov,
• blokujúce metaloproteinázy (stromelyzín (proteoglykanáza) a kolagenáza)
• antihistaminový účinok.

Výsledky početných štúdií poukazujú na vysokú účinnosť a bezpečnosť nimesulidu u pacientov s osteoartrózou. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii P. Blardi a kol. (1991) skúmali účinnosť nimesulidu u 40 pacientov s „osteoartrózou rôznych lokalizácií“ a zistili výhodu nimesulidu pri znižovaní závažnosti bolesti kĺbov a rannej stuhnutosti. V inej štúdii s podobným dizajnom zistili RL Dreiser a kol. (1991) významnú výhodu nimesulidu v porovnaní s placebom pri liečbe 60 pacientov s osteoartrózou kolenných kĺbov počas 2 týždňov podľa VAS bolesti a AFI Leken, pričom výskyt vedľajších účinkov v skupine pacientov užívajúcich liek neprekročil výskyt v skupine s placebom.

Tabuľka sumarizuje výsledky kontrolovaných štúdií porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť nimesulidu s referenčnými NSAID. Trvanie liečby v týchto štúdiách sa pohybovalo od 3 týždňov do 6 mesiacov, nimesulid a porovnávacie lieky boli predpisované v terapeutických dávkach, s výnimkou štúdie V. Fossaluzzu a kol. (1989), v ktorej bola denná dávka naproxénu (500 mg) zjavne nedostatočná.

Celecoxib je prvým zástupcom skupiny koxibov - špecifických inhibítorov COX-2. Liek spĺňa všetky kritériá NSAID špecifického pre COX-2 - inhibuje COX-2 in vitro a in vivo, vykazuje protizápalovú a analgetickú aktivitu u ľudí, dávka lieku potrebná na potlačenie syntézy PG v žalúdku a narušenie agregácie krvných doštičiek in vivo je mnohonásobne vyššia ako terapeutická dávka. Na inhibíciu aktivity COX-1 by mala byť koncentrácia celecoxibu 375-krát vyššia ako koncentrácia potrebná na potlačenie aktivity COX-2.

Jednou z prvých rozsiahlych porovnávacích štúdií účinnosti celekoxibu (Celebrex, liek spoločne propagovaný spoločnosťami Pfizen a Pharmacia Corp., je registrovaný na Ukrajine) bola štúdia L. Simona a kol. (1999), v ktorej bolo 1 149 pacientov s osteoartrózou rozdelených do niekoľkých skupín: celekoxib v dávke 100, 200 a 400 mg dvakrát denne (240, 235 a 218 pacientov), naproxén v dávke 500 mg dvakrát denne (225 pacientov) a placebo (213 pacientov). Účinnosť oboch liekov bola významne vyššia ako u placeba. Výskyt vredov gastrointestinálnej sliznice zistených endoskopiou v skupine s placebom bol 4 %, čo sa nelíšilo od výskytu u pacientov užívajúcich celekoxib (v dávke 100 mg dvakrát denne - 6 %; v dávke 200 mg dvakrát denne - 4 %; v dávke 400 mg dvakrát denne - 6 %; p > 0,05 vo všetkých prípadoch). Výskyt gastrointestinálnych lézií u pacientov užívajúcich naproxén bol významne vyšší - 26 % (p < 0,001 v porovnaní s placebom a všetkými dávkami celekoxibu).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) je multicentrická (386 centier), kontrolovaná, dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia znášanlivosti celecoxibu u 8059 pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou. Študijný liek bol predpísaný v dávke 400 mg 2 alebo 4-krát denne, t. j. v dávke 2 alebo 4-krát vyššej, ako je dávka schválená FDA pre pacientov s reumatoidnou artritídou a osteoartrózou, zatiaľ čo porovnávacie lieky boli predpísané v terapeutických dávkach: ibuprofén v dávke 800 mg 3-krát denne a diklofenak v dávke 75 mg 2-krát denne. Okrem toho bola na prevenciu akútnych kardiovaskulárnych príhod povolená kyselina acetylsalicylová v dávke pod 325 mg/deň. Výsledky štúdie naznačujú, že frekvencia vedľajších účinkov z horného gastrointestinálneho traktu pri užívaní celecoxibu v dávke 2-4-krát vyššej ako maximálna terapeutická dávka počas 6 mesiacov je nižšia ako pri užívaní porovnávacích liekov (ibuprofén a diklofenak) v štandardných terapeutických dávkach. U pacientov užívajúcich NSAID sa symptomatické vredy horného gastrointestinálneho traktu a ich komplikácie (perforácia, stenóza, krvácanie) pozorovali významne častejšie ako pri liečbe celekoxibom - v skupine s celekoxibom bola frekvencia týchto vedľajších účinkov 2,08 %, v skupine s porovnávacím liekom - 3,54 % (p = 0,02). Podrobnejšia štatistická analýza neodhalila žiadne spoľahlivé rozdiely vo frekvencii komplikácií žalúdočných a dvanástnikových vredov medzi sledovanými skupinami (0,76 a 1,45 %, p = 0,09). Podľa autorov to bolo spôsobené užívaním kyseliny acetylsalicylovej niektorými pacientmi (> 20 %) - v tejto kategórii pacientov bola frekvencia komplikácií peptických vredov v skupine s celekoxibom a porovnávacím liekom 2,01 a 2,12 % (p = 0,92), frekvencia symptomatických vredov a ich komplikácií bola 4,7 a 6 % (p = 0,49). Zároveň sa u pacientov, ktorí neužívali kyselinu acetylsalicylovú, zistil štatisticky významný rozdiel vo frekvencii komplikácií peptických vredov medzi skupinami s Celebrexom (0,44 %) a NSAID (1,27 %, p = 0,04), ako aj vo frekvencii symptomatických vredov a ich komplikácií (1,4 % a 2,91 %, p = 0,02). Frekvencia nežiaducich účinkov z kardiovaskulárneho systému v skupinách s celekoxibom a NSAID však bola rovnaká bez ohľadu na príjem kyseliny acetylsalicylovej. Podľa štúdie CLASS sa teda celekoxib v dávkach nad terapeutickou dávkou vyznačuje nižším výskytom symptomatických vredov hornej časti gastrointestinálneho traktu v porovnaní so štandardnými dávkami NSAID. Súbežná liečba nízkymi dávkami aspirínu viedla k zhoršeniu znášanlivosti celekoxibu u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou.

Vzhľadom na to, že celekoxib neinhibuje krvnú COX-1, a preto na rozdiel od neselektívnych NSAID neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek, v poslednej dobe sa široko diskutuje o otázke možného zvýšenia výskytu kardiovaskulárnych príhod v dôsledku hyperkoagulácie (infarkt myokardu, mozgová príhoda), ktoré boli predtým opísané u pacientov užívajúcich iný špecifický inhibítor COX-2, rofekoxib. Analýza databázy zahŕňajúcej viac ako 13 000 pacientov liečených celekoxibom a výsledky štúdie CLASS u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou však neodhalili zvýšenie výskytu týchto komplikácií.

Cieľom ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdie bolo porovnať účinnosť a znášanlivosť celekoxibu 200 mg/deň a diklofenaku 150 mg/deň u 600 pacientov s osteoartrózou kolena. Dynamika primárnych kritérií účinnosti (VAS a WOMAC) počas 6 týždňov liečby celekoxibom a diklofenakom bola výraznejšia ako v skupine s placebom. Zároveň sa nezistil štatisticky významný rozdiel v účinnosti medzi pacientmi užívajúcimi Celebrex a diklofenak. Vedľajšie účinky sa pozorovali u 51 % pacientov (v skupine s placebom - u 50 %, v skupine s celekoxibom - u 50 % a v skupine s diklofenakom - v 54 % prípadov).

Výskyt periférneho edému, plynatosti a myalgie sa častejšie pozoroval v skupinách s celekoxibom a diklofenakom ako v skupine s placebom: Ostatné nežiaduce účinky boli rovnako časté u pacientov užívajúcich celekoxib aj placebo. U pacientov užívajúcich diklofenak sa nežiaduce účinky z tráviaceho systému zaznamenávali častejšie ako v skupinách s celekoxibom a placebom (25, 19 a 18 %), vrátane dyspepsie, hnačky, bolesti brucha, nevoľnosti a zápchy. Okrem toho sa v skupine s diklofenakom pozorovalo štatisticky významné zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, sérového kreatinínu a zníženie koncentrácie hemoglobínu v porovnaní s placebom. Takéto javy sa v skupine s celekoxibom nezistili. Možno konštatovať, že účinnosť celekoxibu v dávke 200 mg/deň pri znižovaní symptómov osteoartrózy kolena je ekvivalentná účinnosti diklofenaku v dávke 150 mg/deň, ale celekoxib je lepší ako ten druhý z hľadiska bezpečnosti a znášanlivosti.

Výsledky nedávnych štúdií, ktoré naznačujú účasť COX-2 na normálnom vývoji obličiek počas embryogenézy a udržiavania elektrolytovej rovnováhy, si vyžadujú hlbšie štúdium nefrologických a kardiovaskulárnych vedľajších účinkov celecoxibu. Okrem toho sa získali údaje o znížení hypotenzného účinku inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) iným špecifickým inhibítorom COX-2, rofekoxibom, a o dávkovo závislom zvýšení arteriálneho tlaku a rozvoji periférneho edému. Preto sú obzvlášť zaujímavé údaje A. Wheltona a kol. (2000), ktorí analyzovali výsledky 50 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 13 000 pacientov, z ktorých približne 5 000 užívalo celecoxib najmenej 2 roky.

Najčastejšími vedľajšími účinkami boli periférny edém (u 2,1 %), arteriálna hypertenzia (u 0,8 %), ale ich vývoj nezávisel od dávky a trvania liečby. Vo všeobecnosti sa frekvencia periférneho edému u pacientov užívajúcich celekoxib nelíšila od frekvencie u pacientov užívajúcich placebo a bola nižšia ako pri užívaní neselektívnych NSAID. Vývoj edému neviedol k zvýšeniu telesnej hmotnosti ani k zvýšeniu krvného tlaku, a to ani v skupine ako celku, ani u pacientov s rizikovými faktormi pre túto komplikáciu, napríklad u jedincov užívajúcich diuretiká. Neboli zaznamenané žiadne negatívne liekové interakcie medzi celekoxibom a blokátormi beta-adrenergných receptorov, blokátormi kalciových kanálov, ACE inhibítormi a diuretikami. Všetky tieto údaje poskytujú presvedčivý dôkaz o tom, že celekoxib má nielen priaznivý gastrointestinálny bezpečnostný profil, ale je tiež dobre tolerovaný pacientmi s vysokým rizikom poškodenia obličiek a kardiovaskulárnych ochorení vyvolaných NSAID. Vývoj nefrologických a kardiovaskulárnych vedľajších účinkov teda nie je špecifickou vlastnosťou inhibítorov COX-2 a pravdepodobne je spojený s idiosynkráziou na rofekoxib alebo jeho metabolity.

Predbežná analýza preukázala farmakoekonomické výhody celekoxibu v porovnaní s neselektívnymi NSAID u pacientov s rizikom vzniku závažných gastrointestinálnych komplikácií vyvolaných NSAID, berúc do úvahy náklady na ich prevenciu (použitie misoprostolu alebo omeprazolu). Napríklad u pacientov s RA bez rizika vzniku NSAID gastropatie je výskyt týchto komplikácií 0,4 %. Ak predpokladáme, že celekoxib znižuje výskyt tejto komplikácie o 50 %, potom sa prevencia jednej komplikácie pozoruje iba u 1 z 500 pacientov. Zároveň u starších pacientov s 5 % rizikom komplikácií vyvolaných NSAID môže liečba celekoxibom zabrániť ich vzniku až u 1 zo 40 pacientov. To slúžilo ako základ pre zaradenie inhibítorov COX-2 (a predovšetkým celekoxibu) do štandardnej liečby osteoartrózy v USA (ACR, 2000).

Cieľom našej štúdie bolo optimalizovať kvalitu liečby na základe zaradenia inhibítora COX-2 celekoxibu do komplexu medikamentóznej liečby osteoartrózy a študovať jeho vplyv na kvalitu života pacientov.

Vyšetrených bolo pätnásť pacientov s osteoartritídou vo veku 49 – 65 rokov; priemerné trvanie ochorenia bolo 5,0 ± 2,3 roka. Povinným kritériom pre zaradenie do štúdie bola prítomnosť poškodenia kolenného kĺbu. U 10 pacientov s osteoartritídou bolo diagnostikované II. štádium na röntgenovom vyšetrení a u 5 pacientov III. štádium. Pred začiatkom štúdie bolo obdobie vylúčenia NSAID najmenej 7 dní. Pacienti s osteoartritídou dostávali celekoxib v dávke 200 mg/deň počas 3 mesiacov.

Na zistenie účinnosti terapie u pacientov s osteoartrózou sa hodnotil Lequesneov index, bolesť podľa VAS a úspešnosť liečby podľa pacienta a lekára. Všetci pacienti s osteoartrózou podstúpili ultrasonografické vyšetrenie kolenných kĺbov pred a po liečbe pomocou prístroja SONOLINE Omnia (Siemens) s lineárnym senzorom 7,5L70 (frekvencia 7,5 MHz) v režime „orto“ v pozdĺžnej a priečnej rovine. Počas ultrazvuku sa vykonalo vrstvové hodnotenie stavu kĺbového puzdra a jeho synoviálnej membrány, ako aj synoviálnej tekutiny, hyalínnej chrupavky, kostných epifýz a periartikulárnych tkanív.

Kvalita života bola hodnotená pomocou dotazníka SF-36.

U pacientov s osteoartritídou sa na pozadí liečby celekoxibom závažnosť bolesti podľa VAS znížila o 54 % a Lequesneho index o 51 %. Pacienti hodnotili účinnosť liečby celekoxibom ako veľmi dobrú a dobrú (9 a 6 osôb).

Podľa analýzy škál SF-36 je vplyv ochorenia na emocionálny stav, fyzické funkcie a duševné zdravie pacientov nevýznamný. Zaznamenal sa veľký počet pozitívnych reakcií na liečbu.

Znášanlivosť liečby bola lekárom aj pacientmi hodnotená ako dobrá a veľmi dobrá. U 1 pacienta sa pozorovala nevoľnosť, u 2 pacientov bolesť v epigastrickej oblasti a pravom podrebrí a u 1 pacienta bola znížená zraková ostrosť (pri vyšetrení oftalmológom neboli zistené žiadne objektívne zmeny).

Všetky vedľajšie účinky vymizli samy od seba a nevyžadovali si vysadenie alebo zníženie dávky lieku.

U 85 % pacientov s osteoartrózou navrhovaný liečebný režim umožnil úplnú úľavu od bolesti a predtým zaznamenaná synovitída (podľa klinického vyšetrenia a ultrazvuku) nebola u žiadneho z pacientov zistená.

Pod vplyvom komplexnej terapie sa u pacientov výrazne zlepšila väčšina ukazovateľov kvality života, najmä denná aktivita a emocionálny stav.

Ďalším zástupcom skupiny koxibov je rofekoxib. Séria klinických štúdií preukázala účinnosť rofekoxibu u pacientov s osteoartrózou (v dávke 12,5 mg/deň a 25 mg/deň), reumatoidnou artritídou (25 mg/deň) a syndrómom bolesti dolnej časti chrbta (25 mg/deň). Podľa dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej porovnávacej štúdie s celekoxibom v dávke 200 mg/deň (63 pacientov s osteoartrózou kolena) a rofekoxibom v dávke 25 mg/deň (59 pacientov s osteoartrózou kolena) sa po 6 týždňoch liečby nezistili štatisticky významné rozdiely v pozitívnej dynamike hlavných kritérií účinnosti medzi celekoxibom a rofekoxibom (p> 0,55), zatiaľ čo zmeny ukazovateľov boli významne vyššie ako v skupine s placebom (p<0,05). Celkový výskyt nežiaducich udalostí bol v skupine s celekoxibom a rofekoxibom podobný, ale v prvej skupine sa vyskytlo výrazne menej gastrointestinálnych nežiaducich udalostí, čo naznačuje, že celekoxib bol v skúmaných dávkach lepšie tolerovaný ako rofekoxib.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]