Choroba z liekov v problematike nežiaducich účinkov liekov: súčasný stav techniky

V 20. storočí sú vedľajšie účinky liekov a choroby vyvolané liekmi naďalej najpálčivejšími medicínskymi a sociálnymi problémami.

Podľa WHO sú vedľajšie účinky liekov v súčasnosti na 5. mieste na svete po kardiovaskulárnych, onkologických, pľúcnych ochoreniach a úrazoch.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny ochorení vyvolaných drogami

Dôvody každoročného stabilného nárastu prípadov nežiaducich reakcií na lieky a ochorení vyvolaných liekmi sú:

• porušenie ekológie životného prostredia;
• prítomnosť pesticídov, konzervačných látok, antibiotík a hormonálnych látok v potravinách;
• trvanie liečebného cyklu liekmi (MP) pri mnohých ochoreniach;
• polyfarmácia (na pozadí stresu, urbanizácie, chemizácie priemyslu, poľnohospodárstva a každodenného života);
• samoliečba;
• nezodpovednosť štátnej politiky v otázkach predaja liekov (bez lekárskeho predpisu);
• farmakologický boom (rast výroby značkových liekov, generík, výživových doplnkov).

Farmaceutický boom dokazujú čísla o používaní viac ako 7 tisíc liekov v 15 tisíc liekových formách na farmaceutickom trhu na Ukrajine, ktoré vyrába 76 krajín sveta. Tieto údaje potvrdzujú objemy predaja liekov domácej a zahraničnej výroby v lekárňach v peňažnom, fyzickom vyjadrení a v dolárovom ekvivalente.

Zo všetkých prejavov vedľajších účinkov liekov je podľa Ukrajinského centra pre štúdium PDLS 73 % alergických reakcií, 21 % vedľajších účinkov spojených s farmakologickým účinkom liekov a 6 % iných prejavov. V dermatovenerológii patria medzi najčastejšie zaznamenávané prejavy vedľajších účinkov liekov:

• skutočné alergické reakcie (lieková a sérová choroba) - 1-30 %;
• toxicko-alergické reakcie - 19 %;
• pseudoalergické reakcie - 50-84 %;
• farmakofóbia - žiadne údaje.

Napriek dlhej histórii problémov vedľajších účinkov liekov a ochorení vyvolaných liekmi stále existuje mnoho nevyriešených a diskutabilných otázok: nedostatok oficiálnych štatistík, nedostatok jednotného pohľadu na ich terminológiu a klasifikáciu, nesúlad domácej terminológie skutočných alergických reakcií na lieky s terminológiou revízie MKCH-10, otázky diagnostikovania vedľajších účinkov liekov a ochorení vyvolaných liekmi, a najmä vhodnosť vykonania kožných testov s liekmi pred operáciou a začiatkom antibiotickej liečby, otázky liečby ochorení vyvolaných liekmi.

V súčasnosti sú oficiálne štatistiky len špičkou ľadovca, keďže sa prakticky nevedú.

Neexistuje všeobecne akceptovaná klasifikácia nežiaducich reakcií na lieky. Hlavné prístupy (etiologický a klinicko-deskriptívny), ktoré sa predtým používali pri zostavovaní klasifikácií, neboli v tomto prípade použiteľné, pretože je známe, že ten istý liek môže spôsobiť rôzne klinické obrazy a naopak. Preto sa ako základ pre v súčasnosti existujúce klasifikácie nežiaducich reakcií na lieky najčastejšie používa patogenetický princíp. Klasifikácia, ktorá najlepšie zodpovedá moderným koncepciám, je tá, ktorá rozlišuje:

• farmakologický vedľajší účinok;
• toxický vedľajší účinok;
• vedľajší účinok spôsobený poruchou imunitného systému;
• pseudoalergické reakcie na lieky;
• karcinogénny účinok;
• mutagénny účinok;
• teratogénny účinok;
• vedľajšie účinky spôsobené masívnou bakteriolýzou alebo zmenami v ekológii mikróbov (Jarisch-Herxheimerova reakcia, kandidóza, dysbakterióza);
• drogová závislosť (drogová závislosť a zneužívanie návykových látok, tolerancia, abstinenčný syndróm, psychogénne reakcie a psychofóbia).

V klinickej praxi sú zo všetkých typov vedľajších účinkov farmakoterapie najrozšírenejšie reakcie spôsobené poruchou imunitného systému tela, tzv. pravé alergické reakcie. Otázka ich terminológie je však stále diskutabilná. Ak E. A. Arkin (1901), E. M. Tarejev (1955), E. Ja. Severovová (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gračeva (1978) nazývali prejavy pravých alergických reakcií na lieky „liekovou chorobou“, považujúc ju za analóg „sérovej choroby“, potom iní výskumníci - liekovou alergiou, toxikodermiou. Medzitým, podľa dlhodobých klinických pozorovaní a experimentálnych štúdií vykonaných naším ústavom, existujú dôvody považovať pravé alergické reakcie na lieky nie za symptóm alebo syndróm, ale za nezávislé multifaktoriálne ochorenie - za sekundárne ochorenie vyvíjajúce sa na pozadí akéhokoľvek patologického procesu a opakovaného podávania priemerných terapeutických dávok liekov, ktoré nie je spôsobené ani tak farmakologickými vlastnosťami lieku, ako skôr vlastnosťami imunitného systému pacienta a jeho konštitučnou a genetickou predispozíciou. Výsledky štúdií naznačujú, že s rozvojom liekovej choroby sú do patologického procesu zapojené všetky telesné systémy, a to aj napriek tomu, že klinicky môže choroba prebiehať s prevažným poškodením jedného z nich, najčastejšie kože. Preto je lieková choroba spolu s klinickými lekármi všetkých špecializácií obzvlášť zaujímavá predovšetkým pre dermatológov.

Vývoj ochorenia vyvolaného liekmi je založený na imunologických mechanizmoch, ktoré plne zodpovedajú vzorcom akýchkoľvek iných alergických reakcií na antigén. Preto sa v priebehu ochorenia vyvolaného liekmi, rovnako ako v priebehu akéhokoľvek alergického procesu, rozlišujú tri štádiá: imunologické, patochemické a patofyziologické (alebo štádium klinických prejavov). Znaky ochorenia vyvolaného liekmi sa prejavujú iba v imunologickom štádiu a spočívajú v tom, že v tomto štádiu sa liek zmení z hapténu na plnohodnotný antigén, voči ktorému p-lymfocyty začnú produkovať protilátky a senzibilizované lymfocyty vo veľkom množstve. Čím viac antigénu sa dostane do tela, tým vyššia je koncentrácia protilátok a senzibilizovaných lymfocytov. Z morfologického a funkčného hľadiska sa senzibilizované bunky nelíšia od normálnych a senzibilizovaný človek je prakticky zdravý, kým sa alergén opäť nedostane do jeho tela a nedôjde k reakciám antigén-protilátka, sprevádzaným masívnym uvoľňovaním mediátorov a patofyziologickými poruchami.

Vývoj alergického procesu pri ochorení vyvolanom liekmi zvyčajne prebieha podľa štyroch typov alergických reakcií. V tomto prípade je IgE-dependentná degranulácia iniciovaná iba špecifickými alergénmi, ktoré sa už v tele viažu na molekuly IgE fixované na povrchu bazofilov a mastocytov vďaka špeciálnemu receptoru s vysokou afinitou k Fc fragmentu IgE. Väzba špecifického alergénu na IgE následne vytvára signál prenášaný cez receptory a zahŕňa biochemický mechanizmus aktivácie membránových fosfolipidov s produkciou inozitoltrifosfátu a diacylglycerolu a fosfokinázy s následnou fosforyláciou rôznych cytoplazmatických proteínov. Tieto procesy menia pomer cAMP a cGMP a vedú k zvýšeniu obsahu cytozolického vápnika, čo podporuje pohyb bazofilných granúl na povrch bunky. Membrány granúl a bunková membrána sa spájajú a obsah granúl sa uvoľňuje do extracelulárneho priestoru. Počas procesu degranulácie bazofilov a mastocytov periférnej krvi, ktorý sa zhoduje s patochemickým štádiom alergickej reakcie, sa vo veľkom množstve uvoľňujú mediátory (histamín, bradykinín, serotonín) a rôzne cytokíny. V závislosti od lokalizácie komplexov antigén-protilátka (IgE-mastocyty alebo bazofily periférnej krvi) na konkrétnom šokovom orgáne sa môžu vyvinúť rôzne klinické prejavy liekovej choroby.

Na rozdiel od liekov vyvolaných ochorení nemajú pseudoalergické reakcie imunologické štádium, a preto ich patochemické a patofyziologické štádiá prebiehajú bez účasti alergických IgE protilátok s nadmerným uvoľňovaním mediátorov, ku ktorému dochádza nešpecifickým spôsobom. Na patogenéze tohto nadmerného nešpecifického uvoľňovania mediátorov pri pseudoalergii sa podieľajú tri skupiny mechanizmov: histamín; poruchy aktivácie komplementového systému; poruchy metabolizmu kyseliny arachidónovej. V každom konkrétnom prípade sa vedúca úloha pripisuje jednému z týchto mechanizmov. Napriek rozdielom v patogenéze liekov vyvolaných ochorení a pseudoalergických reakcií sa v patochemickom štádiu v oboch prípadoch uvoľňujú rovnaké mediátory, čo spôsobuje rovnaké klinické príznaky a mimoriadne sťažuje ich diferenciálnu diagnostiku.

Pri liekmi vyvolaných ochoreniach sú okrem zmien v imunitnej homeostáze narušené: neuroendokrinná regulácia, procesy lipidovej peroxidácie a antioxidačná ochrana. V posledných rokoch sa skúmala úloha periférneho článku erytrocytu v patogenéze liekov vyvolaných ochorení, čo umožnilo identifikovať zvýšenie heterogenity populácie cirkulujúcich erytrocytov s prevahou ich makroforiem, zmenu bariérových funkcií membrán erytrocytov, redistribúciu draslíkovo-sodíkových gradientov medzi plazmou a erytrocytmi, ktorá sa prejavuje stratou prebytku draslíka a zvýšením vstupu sodných iónov do buniek a naznačuje porušenie iónovo-transportnej funkcie erytrocytov. Zároveň sa zistila závislosť ukazovateľov charakterizujúcich fyzikálno-chemické vlastnosti erytrocytov od klinických príznakov liekov vyvolaných ochorení. Analýza týchto štúdií naznačuje, že erytrocyty sú citlivým článkom periférneho systému erytrocytu v mechanizmoch vývoja liekov vyvolaných ochorení, a preto ich morfometrické ukazovatele, ako aj funkčný stav ich membrán, môžu byť zahrnuté do algoritmu na vyšetrovanie pacientov. Tieto údaje tvorili základ pre vývoj biofyzikálnych metód pre expresnú diagnostiku ochorení vyvolaných liekmi založených na meraní hladín absorpcie ultrazvuku erytrocytmi, ako aj na hodnotení rýchlosti sedimentácie erytrocytov v prítomnosti podozrivých liekových alergénov, ktoré sa priaznivo líšia od tradičných imunologických testov, pretože sú citlivejšie a umožňujú diagnostiku za 20 – 30 minút.

Úloha syndrómu endogénnej intoxikácie bola stanovená v patogenéze ochorení vyvolaných liekmi, o čom svedčí vysoká hladina peptidov so strednou molekulovou hmotnosťou, ako aj výskyt frakcie A so subfrakciami Al, A2, A3, ktoré chýbajú u prakticky zdravých ľudí, počas ich chromatografickej analýzy. Štruktúra génov, ktoré riadia mechanizmy farmakologickej odpovede a sú zodpovedné za syntézu imunoglobulínov E a rozvoj senzibilizácie, sa mení. Zároveň sa priaznivé podmienky pre rozvoj senzibilizácie vyskytujú najmä u jedincov so špeciálnym fenotypom enzýmových systémov, napríklad so zníženou aktivitou pečeňovej acetyltransferázy alebo enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy erytrocytov, preto je teraz viac ako kedykoľvek predtým mimoriadne dôležité študovať fenotyp v patogenéze ochorení vyvolaných liekmi - vonkajšie prejavy genotypu, t. j. súbor znakov u jedincov, ktorí sú náchylní na rozvoj alergických reakcií na lieky.

Rozmanitosť imunologických typov pri liekových ochoreniach sa prejavuje polymorfizmom klinických prejavov - generalizované (multisystémové) lézie (anafylaktický šok a anafylaktoidné stavy, sérová choroba a séru podobné ochorenia, lymfadenopatie, lieková horúčka)

• s prevládajúcimi kožnými léziami:
• často sa vyskytujúce (ako je urtikária a Quinckeho edém; Gibertova pityriasis rosea, ekzém, rôzne exantémy),
• menej časté (ako napríklad exudatívny multiformný erytém; vezikulárne vyrážky pripomínajúce Duhringovu dermatitídu; vaskulitída; dermatomyozitída), zriedkavé (Lyellov syndróm; Stevensov-Johnsonov syndróm);
• s prevažujúcim poškodením jednotlivých orgánov (pľúca, srdce, pečeň, obličky, gastrointestinálny trakt);
• s prevažujúcim poškodením hematopoetických orgánov (trombocytopénia, eozinofília, hemolytická anémia, agranulocytóza);
• s prevažujúcim poškodením nervového systému (encefalomyelitída, periférna neuritída).

Stále však neexistuje jednotný názor na klinickú klasifikáciu ochorení vyvolaných liekmi.

Absencia termínu, ktorý by spájal prejavy skutočných alergických reakcií na lieky, v ICD-10 naznačuje po prvé rozpor medzi medzinárodnou a našou terminológiou a po druhé, v skutočnosti neumožňuje štatistiky a núti nás študovať prevalenciu vedľajších účinkov farmakoterapie najmä podľa počtu žiadostí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnóza ochorenia vyvolaného liekmi

Pri charakteristickej alergologickej anamnéze a typických klinických prejavoch diagnóza ochorenia vyvolaného liekmi nespôsobuje ťažkosti. Diagnóza sa potvrdí rýchlo a ľahko, ak existuje dočasná súvislosť medzi užívaním liekov a rozvojom alergického procesu, cyklická povaha procesu a jeho pomerne rýchla remisia po vysadení zle tolerovaného lieku. Zároveň nie sú nezvyčajné ťažkosti s diferenciálnou diagnostikou ochorenia vyvolaného liekmi a základného ochorenia, pre ktorého komplikáciu sa často užívajú, pretože kožné príznaky ochorenia vyvolaného liekmi majú veľkú podobnosť s klinickým obrazom mnohých skutočných dermatóz, niektorých infekčných ochorení, ako aj toxických a pseudoalergických reakcií.

Berúc do úvahy vyššie uvedené, používa sa postupná diagnostika ochorenia vyvolaného liekmi:

• vyhodnotenie údajov z anamnézy alergií a klinických kritérií pre ochorenie vyvolané liekmi;
• vyhodnotenie výsledkov klinického a laboratórneho vyšetrenia;
• posúdenie špecifického imunologického vyšetrenia s cieľom identifikovať etiologický faktor alergického procesu;
• diferenciálna diagnostika medzi skutočnými a pseudoalergickými reakciami na lieky;
• diferenciálna diagnostika ochorení vyvolaných liekmi a toxických reakcií;
• diferenciálna diagnostika ochorení vyvolaných liekmi a niektorých infekčných chorôb (osýpky, šarlach, rubeola, ovčie kiahne, sekundárny skorý čerstvý a recidivujúci syfilis);
• diferenciálna diagnostika ochorení vyvolaných liekmi a skutočných dermatóz;
• diferenciálna diagnostika ochorení vyvolaných drogami a psychogénnych reakcií (psychofóbií).

Diagnóza skutočných a pseudoalergických reakcií je založená predovšetkým na subjektívnych kritériách ich rozdielov (pri pseudoalergii podľa alergologickej anamnézy neexistuje obdobie senzibilizácie; trvanie pseudoalergických reakcií je krátkodobé; pri použití chemicky podobných liekov nedochádza k opakovaným reakciám). Z objektívnych diferenciálne diagnostických kritérií sa možno spoľahnúť iba na výsledky imunologických testov špecifických pre skúmavku, ktoré sú pri pseudoalergických reakciách na lieky zvyčajne negatívne.

Toxické vedľajšie účinky liekov sa prejavujú:

• predávkovanie liekmi; akumulácia liekov v dôsledku zhoršeného vylučovania spôsobeného zlyhaním pečene a obličiek; detekcia enzymopatií, ktoré sa vyznačujú spomalením metabolizmu terapeutických dávok liekov.
• Pozitívny intradermálny test so soľným roztokom naznačuje psychofóbiu.
• Najviac kontroverzií vzniká pri stanovovaní etiologickej diagnózy ochorenia vyvolaného liekmi.
• Etiologická diagnostika ochorení vyvolaných liekmi sa spravidla vykonáva pomocou:
• provokačné testy (sublingválny test, nosový test, kožné testy);
• špecifické imunologické a biofyzikálne testy.

Z provokačných testov sa sublingválne, nosové a spojivkové testy vykonávajú pomerne zriedkavo, hoci prípady alergických komplikácií neboli opísané. Tradične sa viac používa postupné stanovovanie štádií kvapkových, aplikačných, skarifikačných a intradermálnych testov, ktorých diagnostická hodnota je už niekoľko desaťročí diskutabilná. Spolu s odporcami používania kožných testov na účely prognózy a diagnostiky liekových ochorení, aj tí, ktorí sa spoliehajú na ich stanovenie štádií, pripúšťajú ich neúčelnosť spojenú s nebezpečenstvom pre život pacienta a nízkou informačnou hodnotou v dôsledku vzniku falošne pozitívnych a falošne negatívnych reakcií. Medzitým bol v posledných rokoch vydaný návrh nového nariadenia o zlepšení diagnostiky liekových ochorení, v ktorom sa dôraz na diagnostiku naďalej kladie na kožné testy.

Najčastejšie príčiny falošne pozitívnych reakcií kožných testov sú: zvýšená citlivosť kožných kapilár na mechanické podráždenie; nešpecifický dráždivý účinok alergénov v dôsledku ich nesprávnej prípravy (alergén by mal byť izotonický a mať neutrálnu reakciu); ťažkosti s dávkovaním podávaného alergénu; citlivosť na konzervačné látky (fenol, glycerín, timerosal); metalergické reakcie (pozitívne reakcie v určitom ročnom období s alergénmi, na ktoré pacienti nereagujú v inom ročnom období); prítomnosť spoločných alergénnych skupín medzi niektorými alergénmi; použitie neštandardizovaných roztokov na riedenie liekov.

Medzi známe príčiny falošne negatívnych reakcií patria: absencia potrebného liečivého alergénu; strata alergénnych vlastností lieku v dôsledku jeho dlhodobého a nesprávneho skladovania alebo počas procesu riedenia, keďže stále neexistujú štandardizované liečivé alergény; absencia alebo znížená citlivosť pokožky pacienta spôsobená:

• absencia protilátok senzibilizujúcich pokožku;
• skoré štádium vývoja precitlivenosti;
• vyčerpanie rezerv protilátok počas alebo po exacerbácii ochorenia;
• znížená reaktivita kože spojená so zhoršeným prekrvením, opuchom, dehydratáciou, vystavením ultrafialovému žiareniu a starobou;
• ktoré pacient užije bezprostredne pred testovaním antihistaminík.

Dôležitým faktorom obmedzujúcim použitie kožných testov s liekmi je ich relatívna diagnostická hodnota, pretože registrácia ich pozitívnych výsledkov do určitej miery naznačuje prítomnosť alergie a negatívne výsledky v žiadnom prípade neindikujú absenciu alergického stavu u pacienta. Túto skutočnosť možno vysvetliť tým, že po prvé, väčšina liekov sú haptény - neúplné alergény, ktoré sa stanú úplnými až vtedy, keď sa viažu na albumíny v krvnom sére. Preto nie je vždy možné znovu vytvoriť reakciu na koži adekvátnu tej, ktorá sa vyskytuje v tele pacienta. Po druhé, takmer všetky lieky prechádzajú v tele množstvom metabolických transformácií a senzibilizácia sa spravidla nevyvíja na samotný liek, ale na jeho metabolity, čo možno nazvať aj negatívnou reakciou na testovaný liek.

Okrem nízkej informačnej hodnoty a relatívnej diagnostickej hodnoty existuje mnoho ďalších kontraindikácií pre kožné testy, medzi ktoré patria: akútna fáza akéhokoľvek alergického ochorenia; anamnéza anafylaktického šoku, Lyellovho syndrómu, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu; akútne interkurentné infekčné ochorenia; exacerbácia sprievodných chronických ochorení; dekompenzované stavy pri ochoreniach srdca, pečene, obličiek; krvné ochorenia, onkologické, systémové a autoimunitné ochorenia; konvulzívny syndróm, nervové a duševné ochorenia; tuberkulóza a konverzia tuberkulínového testu; tyreotoxikóza; ťažký diabetes mellitus; tehotenstvo, dojčenie, prvé 2-3 dni menštruačného cyklu; vek do troch rokov; obdobie liečby antihistaminikami, membránovými stabilizátormi, hormónmi, bronchodilatanciami.

Jedným z dôležitých bodov obmedzujúcich použitie kožných testov je nemožnosť predpovedať vývoj vedľajších účinkov, ktoré nie sú sprostredkované imunoglobulínom E. Vykonávanie kožných testov je komplikované nevhodnosťou nerozpustných liekov pre ne, ako aj trvaním ich vykonávania pri etapách, najmä vzhľadom na to, že test v akejkoľvek modifikácii je možné vykonať iba s jedným liekom denne a jeho diagnostická hodnota je obmedzená na krátke časové obdobie. Je zrejmé, že vzhľadom na všetky nedostatky kožných testov s liekmi neboli zahrnuté do diagnostických štandardov, t. j. do zoznamu povinných metód na vyšetrenie pacientov s akútnymi toxicko-alergickými reakciami na lieky, odporúčaných Ústavom imunológie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie a Ruskou asociáciou alergológov a klinických imunológov. Medzitým sa v mnohých publikáciách nielen z minulosti, ale aj z posledných rokov, vrátane legislatívnych dokumentov Ukrajiny, kožné testy naďalej odporúčajú na stanovenie etiologickej diagnózy liekového ochorenia, ako aj na jeho predpovedanie pred začatím liečby, najmä pred podaním injekčnej antibiotickej liečby. Podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva a Akadémie lekárskych vied Ukrajiny zo dňa 02.04.2002 č. 127 „O organizačných opatreniach na implementáciu moderných technológií na diagnostiku a liečbu alergických ochorení“ a prílohy č. 2, ktorá je k nej pripojená vo forme Pokynov o postupe pri diagnostike alergie na lieky vo všetkých lekárskych a preventívnych zariadeniach, sa pri predpisovaní liečby pacientom používajúcim injekčné antibiotiká a anestetiká regulujú povinné kožné testy, aby sa predišlo komplikáciám farmakoterapie. Podľa pokynov sa antibiotikum riedi certifikovaným roztokom tak, aby 1 ml obsahoval 1000 U zodpovedajúceho antibiotika. Kožný test sa vykonáva na predlaktí po utretí pokožky 70 % roztokom etylalkoholu a odstúpení 10 cm od ohybu lakťa s intervalom 2 cm medzi testami a súčasne s maximálne 3 – 4 liekmi, ako aj paralelne s pozitívnymi (0,01 % roztok histamínu) a negatívnymi (riediaca tekutina) kontrolami. Odporúča sa vykonávať prevažne prick test, ktorý je na rozdiel od skarifikačného testu jednotnejší, špecifickejší, estetický, ekonomický, menej nebezpečný a traumatický. Pre ďalšie zvýšenie informačného obsahu kožného testovania sa odporúča vykonať rotačný prick test, ktorého podstata spočíva v tom, že po vpichu do kože sa špeciálna lanceta fixuje až na 3 sekundy a potom sa voľne otáča o 180 stupňov jedným smerom a o 180 stupňov druhým. Reakcia sa zaznamenáva po 20 minútach (pri negatívnej reakcii - žiadna hyperémia, pri pochybnej reakcii - hyperémia 1-2 mm,s pozitívnou reakciou - 3-7 mm, s pozitívnou reakciou - 8-12 mm, v prípade hyperergickej reakcie - 13 mm alebo viac).

V Pokynoch o postupe pri diagnostike alergií na lieky sa okrem kontroverznej povahy otázky oprávnenosti použitia kožných testov s liekmi na tento účel nachádza mnoho ďalších kontroverzných bodov týkajúcich sa technológie ich vykonávania. Podľa pokynov sa teda kožný provokačný test môže vykonať v prípade alergickej reakcie reagínového typu, zatiaľ čo v prípade reakcie cytotoxického a imunokomplexového typu sú indikované laboratórne testy a v prípade reakcie oneskorenej precitlivenosti - laboratórne testy a aplikačné testy. Ako však ukazujú klinické pozorovania, pred začatím injekčnej antibiotickej liečby je jednoducho nemožné vopred predpovedať typ alergickej reakcie u pacienta s ľahkou alergologickou anamnézou, ak sa táto reakcia náhle vyvinie.

Nemenej kontroverzná je aj informácia o možnosti vykonania kožného testu súčasne s 3-4 liekmi, keďže v tejto veci existujú protichodné názory, podľa ktorých sa kožný test môže vykonať iba s jedným liekom v ten istý deň.

Je otázne, či je možné implementovať postulát inštrukcie, že kožné testy s liekmi by sa mali vykonávať pod dohľadom alergológa alebo lekárov, ktorí absolvovali špeciálny alergologický výcvik vrátane opatrení na poskytovanie resuscitačnej starostlivosti pacientom s anafylaxiou. Na Ukrajine je obmedzený počet takýchto špecialistov, zastúpených iba lekármi mestských a regionálnych alergologických ordinácií a nemocníc, a preto kožné testy s liekmi vo všetkých lekárskych a preventívnych zariadeniach podľa regulačných dokumentov budú vykonávať, ako tomu bolo predtým, neškolení zdravotnícki pracovníci. Regulačný dokument o organizácii alergologickej služby na Ukrajine v skutočnosti nemá ekonomický základ pre jeho implementáciu, pretože vzhľadom na ekonomickú situáciu v krajine je v súčasnosti rovnako nereálne vyškoliť špecialistov kompetentných v alergológii pre všetky lekárske zariadenia, ako aj poskytnúť týmto zariadeniam prístroje a štandardizované súpravy liekov na skríningovú diagnostiku.

Vzhľadom na všetky nedostatky a kontraindikácie kožných testov, ako aj na každoročný nárast alergických a pseudoalergických reakcií na lieky, je vhodnosť ich použitia s antibiotikami pred začiatkom injekčnej antibiotickej liečby otázna, a to ako u pacientov s bežnými dermatózami s komplikovanou pyodermiou, tak aj u pacientov so sexuálne prenosnými infekciami v akútnom alebo subakútnom období ich ochorenia. Medzitým, napriek všetkým kontraindikáciám a nebezpečenstvám kožných testov, ako aj ich nízkej informačnej gramotnosti, legislatívne dokumenty týkajúce sa dermatovenerologickej služby naďalej trvajú na vhodnosti ich použitia pred začiatkom antibiotickej liečby, o čom svedčí aj návrh nového nariadenia zverejneného Ministerstvom zdravotníctva a Národnou akadémiou lekárskych vied Ukrajiny o zlepšení diagnostiky liekových ochorení, v ktorom sa dôraz stále kladie na kožné testy.

Podľa nášho názoru, keďže kožné testy s liekmi majú mnoho kontraindikácií a obmedzení a sú tiež nebezpečné pre život pacientov a často sú plné možnosti získania falošne pozitívnych a falošne negatívnych výsledkov, je účelnejšie používať pri etiologickej diagnostike špecifické imunologické testy. Postoj k nim, rovnako ako ku kožným testom, nie je o nič menej kontroverzný kvôli ich nedostatkom: trvanie vykonávania; nedostatok štandardizovaných diagnostických liekových alergénov; ťažkosti so získavaním potrebnej materiálnej základne (vivárium, rádioimunitné laboratórium, fluorescenčný mikroskop, enzýmový imunotestovací analyzátor, testovacie systémy atď.). Okrem toho treba vziať do úvahy, že stále neexistujú štandardizované diagnostické liekové alergény, v dôsledku čoho je potrebné pracovať s alergénmi charakterizovanými rôznymi fyzikálno-chemickými parametrami, pre ktoré nie je vždy možné vybrať optimálne koncentrácie, ako aj ich rozpúšťadlá. Preto sa v posledných rokoch vyvinuli biofyzikálne metódy rýchlej diagnostiky ochorení vyvolaných liekmi, ktoré umožňujú vykonať etiologickú diagnostiku v priebehu 20 – 30 minút, zatiaľ čo takmer všetky špecifické imunologické testy vyžadujú dlhý čas na vykonanie.

Z takýchto biofyzikálnych metód etiologickej expresnej diagnostiky ochorení vyvolaných liekmi, vyvinutých v Štátnej inštitúcii „Inštitút dermatológie a venerológie Národnej akadémie lekárskych vied Ukrajiny“, je potrebné na základe hodnotenia uviesť nasledovné:

• maximálna intenzita ultraslabej luminiscencie krvného séra predinkubovaného s podozrivým liekovým alergénom a indukovaného peroxidom vodíka;
• rýchlosť nástupu hemolýzy erytrocytov v prítomnosti podozrivých liekových alergénov;
• rýchlosť sedimentácie erytrocytov v prítomnosti podozrenia na liekové alergény;
• úroveň absorpcie ultrazvuku v erytrocytoch preinkubovaných s podozrivým liekovým alergénom.

Okrem toho ústav vyvinul diagnostické zariadenia na etiologickú expresnú diagnostiku hodnotením: rýchlosti sedimentácie erytrocytov (v spolupráci s Národnou technickou univerzitou rádioelektroniky); úrovne absorpcie ultrazvuku erytrocytmi predinkubovanými s podozrivým liekovým alergénom (v spolupráci s Charkovským prístrojovým závodom T. G. Ševčenka).

Automatizované informačné systémy (AIS), vyvinuté spoločne s Charkovskou národnou polytechnickou univerzitou a Charkovským inštitútom rádioelektroniky, poskytujú veľkú pomoc pri včasnej diagnostike ochorení vyvolaných liekmi. Umožňujú: identifikovať rizikové skupiny; kvantifikovať stupeň rizika alergických dermatóz u každého vyšetreného jednotlivca; posúdiť psychoemocionálny stav pracovníkov a zamestnancov podnikov; vykonávať automatizovaný profesionálny výber uchádzačov o zamestnanie; viesť záznamy o chorobách súvisiacich s prácou a alergických ochoreniach z povolania; analyzovať účinnosť preventívnych opatrení; poskytovať odporúčania týkajúce sa výberu individuálneho preventívneho komplexu v závislosti od stavu imunitnej homeostázy a adaptačných a kompenzačných schopností organizmu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liečba ochorení vyvolaných liekmi

Liečba liekovej bronchitídy je náročná kvôli častej polysenzibilizácii aj na kortikosteroidy a antihistaminiká. Je založená na údajoch o patogenetických mechanizmoch a s prihliadnutím na individuálny stav. Liečba liekovej bronchitídy sa vykonáva v dvoch fázach. V prvej fáze liečby sa prijímajú opatrenia na vyvedenie pacienta z akútneho stavu, pričom najúčinnejšou metódou je odstránenie lieku, na ktorý je pacient senzibilizovaný, z tela a prostredia, ako aj vylúčenie jeho ďalšieho užívania, čo nie je vždy možné. Hlavnými liekmi na akútne prejavy liekovej bronchitídy v moderných podmienkach zostávajú kortikosteroidy. Dôležité miesto v terapii zaujímajú antihistaminiká a opatrenia zamerané na normalizáciu rovnováhy vody, elektrolytov a bielkovín zavedením detoxikačných roztokov (izotonický roztok, reopolyglucín, hemodez) a diuretík (lasix, furosemid atď.). Nedostatok moderných injekčných hyposenzibilizačných liekov zároveň vytvára ťažkosti pri poskytovaní intenzívnej liečby pacientom s anafylaktickým šokom.

Dôležité miesto v liečbe liekovej choroby s akútnymi klinickými prejavmi zaujíma externá terapia. Okrem pleťových mliek sa široko používajú kortikosteroidné masti a krémy, ktorých účinnosť závisí nielen od účinného kortikosteroidu, ale aj od jeho základu. Zvláštnu pozornosť si zaslúžia krémy Advantan, Elokom, Celestoderm B a v prípade infekcie - Celestoderm s Garamicinom, Diprogent.

Druhá fáza liečby začína v štádiu remisie, počas ktorej sa vykonáva celá škála opatrení zameraných na zmenu reaktivity pacienta a prevenciu budúcich relapsov. V prípade polysenzibilizácie na lieky, ktorá sa často kombinuje s potravinovými, bakteriálnymi, peľovými, slnečnými a chladovými alergiami, je indikovaná nešpecifická terapia, ktorá využíva tradičné desenzibilizačné látky (kortikosteroidy a antihistaminiká, vápnik, sodík atď.). Z antihistaminík sa uprednostňujú lieky druhej generácie (claritin, semprex, histalong) alebo tretej generácie (telfast, histafen, xyzal), ktoré majú vysokú afinitu a väzbovú silu na HI receptory, čo spolu s absenciou sedatívneho účinku umožňuje užívanie liekov raz denne, dlhodobo bez ich nahradenia iným alternatívnym antihistaminikom. Pre pacientov s anamnézou recidivujúceho ochorenia vyvolaného liekmi je v súčasnosti liekom voľby antihistaminiká tretej generácie Telfast, Gistafen, Xyzal, ktoré nemajú vedľajšie účinky liekov druhej generácie - účinky na centrálny nervový a kardiovaskulárny systém.

Úspešne sa používa enterosorpcia (aktívne uhlie, sorbogél, polyfepan, enterodeza atď.).

Na základe údajov o neurohumorálnej regulácii procesov imunogenézy sa používajú lieky s adrenergným blokujúcim účinkom - domáce adrenergné blokátory - pyrroxán a butyroxán, ktoré selektívne pôsobia na adrenergné neuróny koncentrované v hypotalame.

Vzhľadom na úlohu autonómneho nervového systému v mechanizmoch vývoja ochorení vyvolaných liekmi je účinné predpísať kvateron (denná dávka 0,04-0,06 g), ktorý má normalizačný účinok na dysfunkciu autonómneho nervového systému v dôsledku blokády H-cholinergných receptorov autonómnych ganglií. Účinné sú antioxidačné lieky (vitamíny A, E, C atď.), akupunktúra a jej odroda - čchi-kungová terapia. Preukázalo sa širšie využitie iných neliekových a fyzioterapeutických metód liečby, ako je elektrospánok, mikrovlnná terapia nadobličiek, magnetoterapia, ultrazvuková terapia, UHF terapia, lieková elektroforéza, psychoterapia, hypnóza, klimatoterapia, hypotermia atď.

Medzi novými metódami liečby ochorení vyvolaných liekmi vyvinutými v ústave treba uviesť:

• komplexno-sekvenčná metóda, pozostávajúca zo sekvenčného účinku komplexu liekov na rôzne úrovne integrácie tela, počnúc vyššími časťami centrálneho nervového systému a končiac orgánmi imunogenézy;
• spôsob liečby pacientov s alergickými dermatózami so zložitou alergologickou anamnézou, ktorý zahŕňa podávanie ultrazvuku do projekčnej oblasti nadobličiek, ktorý sa vyznačuje tým, že sa denne dodatočne aplikuje striedavé magnetické pole s intenzitou 1-2 W/cm2 na týmus počas 10 minút, v konštantnom režime, zatiaľ čo ultrazvuk sa aplikuje každý druhý deň, s použitím žiariča s priemerom 4 cm, labilnou technikou, pulzným režimom, intenzitou 0,4 W/cm2, trvanie procedúry je 5 minút na každej strane, kým nedosiahne klinickú remisiu;
• metóda liečby pacientov s alergiami na lieky, vrátane predpisovania komplexu farmakologických látok a fyzioterapeutických vplyvov, ktorá sa vyznačuje tým, že v prípade skutočnej alergie sa imunologický konflikt normalizuje predpisovaním magnetoterapie transcerebrálnou metódou a ultrazvukom do oblasti projekcie týmusu, ktoré sa striedajú ob deň s mikrovlnnou terapiou do oblasti krčných sympatických uzlín a ultrazvukom do oblasti projekcie sleziny, a v prípade pseudoalergie sa kortiko-hypotalamo-hypofyzárne vzťahy a funkcia pečene korigujú predpisovaním magnetoterapie do golierovej zóny a ultrazvukom do oblasti projekcie pečene, hladina histamínu - antihistaminikami, hladina nenasýtených mastných kyselín - antagonistami vápnika a aktivita komplementu - inhibítormi proteolýzy, pričom sa liečebné režimy opakujú až do klinickej remisie;
• spôsob liečby pacientov s alergickými dermatózami so zložitou alergologickou anamnézou, vrátane podávania ultrazvuku do projekčnej oblasti nadobličiek, ktorý sa vyznačuje tým, že sa dodatočne vykonáva suprakubitálne laserové ožarovanie počas 15 minút pri výkone laseru 5 až 15 W, pričom sa tieto postupy striedajú každý druhý deň, a tiež sa denne počas 10 minút v konštantnom režime aplikuje na týmus striedavé magnetické pole s intenzitou 1-2 W, až kým nedôjde k klinickej remisii;
• spôsob liečby dermatóz so zložitou alergologickou anamnézou vrátane farmakologických činidiel, ktorý sa vyznačuje tým, že elektrosonforéza s pyroxánom (so súbežnou hypertenziou) alebo butyroxánom (so súbežnou hypotenziou a normálnym krvným tlakom) sa dodatočne predpisuje každý druhý deň a v neobsadených dňoch - mikrovlnná terapia na projekcii nadobličiek;
• spôsob liečby dermatóz so zložitou alergologickou anamnézou vrátane farmakologických činidiel, ktorý sa vyznačuje tým, že na projekciu nadobličiek sa dodatočne predpisuje vysokofrekvenčná elektroterapia, ktorá sa strieda s elektrospánkom, zatiaľ čo v dňoch elektrospánku sa na projekciu pečene dodatočne predpisuje ultrazvuková fonoforéza tokoferolacetátu;
• spôsob liečby dermatóz so zaťaženou alergickou anamnézou vrátane farmakologických látok, ktorý sa vyznačuje tým, že sa dodatočne predpisuje lokálna hypotermia, striedajúc sa s nízkoteplotnými účinkami na 3-4 BAP všeobecného a segmentálneho reflexného účinku, pričom teplota expozície počas terapie sa znižuje z +20 na -5 stupňov Celzia a doba expozície sa zvyšuje z 1 na 10 minút.

Pokiaľ ide o využitie nových technológií pri liečbe polysenzibilizačného ochorenia vyvolaného liekmi v štádiu remisie, aplikátor rezonančnej korekcie informačno-výmenných záťaží „AIRES“ možno považovať za prostriedok voľby, ak sa telo považuje za orgán, ktorý vníma a prenáša nepretržitý tok informácií a ochorenie vyvolané liekmi je výsledkom informačného zlyhania.

Vzhľadom na to, že ochorenie vyvolané liekmi je porucha ochranných a adaptačných mechanizmov a porušenie adaptácie (maladapcia), ktoré je sprevádzané štrukturálnymi a funkčnými zmenami na všetkých úrovniach a predovšetkým poruchami neuroendokrinného a imunitného systému, ktoré sú patogenetickým základom pre rozvoj ochorenia, v posledných rokoch sa zvýšil záujem o problém imunoterapie, t. j. predpisovania pacientom komplexu liekov, ktoré aktívne ovplyvňujú imunitnú reaktivitu tela v závislosti od zistených porúch v jednej alebo druhej časti imunitného systému.

Ak považujeme ochorenie vyvolané liekmi za chronický opakujúci sa proces a s ním spojený stres spôsobený porušením adaptácie, potom to znamená vznik fyzických a psychických zmien s rozvojom príznakov charakteristických pre syndróm chronickej únavy s astenickými príznakmi, znižujúcich kvalitu života pacientov a vyžadujúcich si rehabilitačné opatrenia, počas ktorých je vhodné uprednostniť neliekové metódy alebo ich kombináciu s hyposenzibilizačnými látkami.

Zhrnutím všetkého vyššie uvedeného treba poznamenať, že popri úspechoch v probléme drogových ochorení stále existuje mnoho nevyriešených otázok. Preto zostáva otvorená otázka práce s Medzinárodnou lekárskou štatistickou klasifikáciou chorôb, desiata revízia (MKCH-10). Neexistujú žiadne oficiálne štatistiky o prevalencii drogových ochorení, čo znemožňuje analýzu ich dynamiky podľa regiónov, komplikuje implementáciu preventívnych, protirecidivových a rehabilitačných opatrení u pacientov a rizikových skupín. Ťažkosti v diferenciálnej diagnostike drogových ochorení a skutočných dermatóz (žihľavka, vaskulitída, ekzém atď.), niektorých infekčných ochorení (šarlach, osýpky, rubeola, svrab, recidivujúci syfilis atď.), psychogénnych a pseudoalergických reakcií na lieky vytvárajú situáciu, v ktorej je pre praktizujúceho lekára ťažké stanoviť správnu diagnózu, v súvislosti s čím sú pacienti s drogovými ochoreniami často registrovaní pod inými diagnózami. Situáciu zhoršuje skutočnosť, že aj keď na základe alergologickej anamnézy a klinických údajov existuje podozrenie, že u pacienta sa vyvíja ochorenie vyvolané liekmi, väčšina lekárov nemôže potvrdiť svoju klinickú diagnózu výsledkami špecifických imunologických testov, pretože mnohé zdravotnícke zariadenia sa jednoducho nezaoberajú etiologickou diagnostikou.

Medzi kontroverzné otázky možno poukázať na nedostatok jednotného pohľadu na terminológiu a klasifikáciu ochorení vyvolaných liekmi, ako aj na vhodnosť alebo nedostatok kožných testov s liekmi pred operáciou a začiatkom antibiotickej liečby. Nemenej kontroverzné sú otázky konsenzu medzi dermatológmi a alergológmi o liečbe pacientov s ochorením vyvolaným liekmi a inými alergickými dermatózami. Je známe, že funkčnou zodpovednosťou alergológov je identifikovať etiologický faktor alergií a liečiť ich prevažne špecifickými alergénmi. Dlhodobé pozorovania však ukazujú, že špecifická liečba ochorení vyvolaných liekmi a alergických dermatóz sa v súčasnosti prakticky nepoužíva. Špecifická diagnostika na identifikáciu lieku zodpovedného za rozvoj alergického stavu je dôležitá, ale stále pomocná. Vedúcu úlohu pri diagnostikovaní ochorenia vyvolaného liekmi, spolu s údajmi alergologickej anamnézy, zohráva klinický obraz. Preto je u pacientov s ochorením vyvolaným liekmi s prevažne kožnými prejavmi, ktoré sa registrujú najčastejšie, vedúcim špecialistom dermatológ, pretože iba on je schopný vykonávať diferenciálnu diagnostiku klinických prejavov pripomínajúcich akúkoľvek skutočnú dermatózu. Alergológ, aj keď je kvalifikovaný, ale nemá znalosti dermatológie, môže nesprávne interpretovať klinické prejavy a považovať kožné alebo infekčné ochorenie za ochorenie vyvolané liekmi.

Prof. EN Soloshenko. Liekom vyvolané ochorenia v problematike vedľajších účinkov liekov: súčasný stav // International Medical Journal - č. 3 - 2012