Lieky, ktoré chránia biologické membrány pred poškodením

Patogenetické faktory spôsobujúce poškodenie buniek počas šoku a ischémie sú početné. Bunky rôznych orgánov a tkanív sú na tieto faktory nerovnomerne citlivé a v tom istom tkanive (orgáne) je poškodenie najčastejšie fokálne, čo odráža priestorové rozloženie lokálnych porúch mikrocirkulácie a účinky cytoagresívnych látok, metabolické poruchy a syntézu ATP, odstraňovanie „trosiek“ a posuny pH a ďalšie zmeny, ktoré je ťažké vysvetliť. V dôsledku komplexu štrukturálnych a funkčných porúch (spočiatku reverzibilných) sa vytvára stav, ktorý sa nazýva „šoková bunka“.

Spomedzi mnohých vzájomne prepojených faktorov patogenézy „šokovej bunky“ sa javí metodologicky užitočné do istej miery umelo vyčleniť tie, ktoré sú prístupné pozitívnemu farmakologickému účinku a umožňujú formulovať množstvo ďalších prístupov k farmakoterapii šoku. Tieto prístupy boli experimentálne pomerne dôkladne študované, ale v klinickej praxi boli implementované len čiastočne. Potreba ďalších prístupov sa vysvetľuje skutočnosťou, že rozhodujúcu úlohu v prevencii prechodu bunky do „šokového stavu“ zohrávajú opatrenia a prostriedky, ktoré korigujú poruchy systémového a regionálneho prietoku krvi, dýchania a funkcie prenosu kyslíka krvou, hemokoagulácie, acidobázickej rovnováhy a ďalšie terapeutické intervencie na systémovej úrovni. Berúc do úvahy túto skutočnosť, možno identifikovať nasledujúce známe a sľubné smery, najmä na bunkovej úrovni, farmakologickej prevencie a terapie porúch v šoku:

Vývoj a štúdium liekov, ktoré chránia biologické membrány pred poškodením:

1. antioxidanty (prírodné a syntetické);
2. inhibítory proteolytických enzýmov;
3. glukokortikoidy a lieky iných farmakologických skupín.

Vývoj a štúdium liekov, ktoré zvyšujú energetický potenciál buniek:

1. antihypoxanty (antihypoxické lieky);
2. oxidačné substráty a vysokoenergetické zlúčeniny.

Bunkové membrány rôznych štruktúr a funkčného významu (plazmatické, endoplazmatické, mitochondriálne, mikrozomálne, lyzozomálne spolu s proteínmi, ktoré sú na nich uložené alebo pevne nasorbované) tvoria viac ako 80 % suchej hmotnosti bunky. Vytvárajú štrukturálny základ pre usporiadané usporiadanie a optimálnu činnosť enzýmov transportu elektrónov v dýchacom reťazci a oxidačnej fosforylácie, adaptívnej a reparatívnej syntézy proteínov rôzneho účelu a nukleotidov, enzýmov (rôznych ATPáz), ktoré vykonávajú energeticky závislý transport elektrolytov (ióny Na, Ca, K, Cl, voda a hydroxylové, fosfátové a ďalšie ióny) a množstvo metabolitov. Špecifická funkčná aktivita rôznych typov buniek úzko súvisí s bunkovými membránami.

Prirodzene, narušenie integrity a funkčnej kapacity membrán počas šoku a hypoxie rôzneho charakteru vedie k vážnemu narušeniu aktivity a životaschopnosti buniek, najmä:

• ďalšie zhoršenie energetického stavu bunky v dôsledku odpojenia dýchania a fosforylácie a zníženie produkcie ATP na jednotku spotrebovaného O2;
• rozvoj elektrolytovej nerovnováhy v dôsledku narušenia funkcie membránových ATPáz (rôzne iónové pumpy) a pohybu iónov cez membránu strácajúcu semipermeabilitu v súlade s iónovým gradientom (preťaženie cytoplazmy iónmi Na, Ca, vyčerpanie iónov K a ďalšie jemnejšie posuny v zložení mikroelementov);
• poruchy fungovania biosyntetického aparátu a zníženie reparačnej kapacity bunky v období po šoku;
• Je známe, že zvýšenie permeability lyzozomálnych membrán s uvoľňovaním proteolytických a iných hydrolytických enzýmov obsiahnutých v organelách do cytoplazmy spája procesy autolýzy v reverzibilne poškodených bunkách a prechod poškodenia na ireverzibilné.

Tento zďaleka nie úplný zoznam porušení celkom názorne ilustruje dôležitosť problému farmakologickej ochrany biologických membrán v šoku. Cielený vývoj problému sa však začal relatívne nedávno a praktické úspechy možno hodnotiť ako veľmi skromné.

Faktory patogenézy poškodenia membrány pri ischémii a šoku, ktorých vznik a pôsobenie môžu byť potenciálne cielené farmakologickými látkami, sú rôzne. Preto možno lieky s ochranným účinkom podmienečne rozdeliť do niekoľkých skupín.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanty

Lipidová peroxidácia (LPO) rôznych membrán v poslednej dobe získala veľký význam v mechanizme ireverzibilného poškodenia buniek v oblastiach so zníženým prekrvením hraničiacich s nekrózou a počas reperfúzie tkanív. LPO sa vykonáva neenzymaticky, najmä komplexmi železa za účasti kyslíka a chemicky agresívnych voľných radikálov, ktoré sa môžu tvoriť pri zhoršenom metabolizme. Neporušené tkanivá majú pomerne silný antioxidačný systém, ktorý zahŕňa množstvo enzýmov (superoxiddismutáza, kataláza, peroxidáza) a redoxných systémov s vysokou regeneračnou aktivitou, ktoré zachytávajú voľné radikály (glutatión, tokoferol atď.). Selén pôsobí ako kofaktor v pomerne zložitom systéme endogénnej antioxidačnej ochrany. Medzi komplexom faktorov LPO a antioxidačným systémom tela existuje dynamická rovnováha.

Ako exogénne farmakologické antioxidanty môžu pôsobiť syntetické látky (dibunol, deriváty 3-oxypyridínu, selinit sodný atď.) a prírodné antioxidanty (tokoferol, rastlinné katechíny skupiny vitamínu P, redukovaný glutatión atď.). Lieky druhej skupiny sú menej toxické, majú schopnosť zapojiť sa do endogénneho systému antioxidačných reakcií a zrejme neznižujú aktivitu antioxidačných enzýmov ani pri relatívne dlhodobom užívaní. Syntetické antioxidanty sú nielen toxickejšie, ale postupne inhibujú aj aktivitu tkanivových antioxidačných enzýmov, čím obmedzujú možnosť fyziologickej ochrany. Preto sa môžu používať len krátkodobo na vrchole aktivácie LPO.

Existuje mnoho publikácií experimentálne potvrdzujúcich vhodnosť potlačenia LPO pri modelovaní akútnej ischémie myokardu s následnou reperfúziou, pri septickom, endotoxínovom, hemoragickom a traumatickom šoku. Keďže použitie prírodných antioxidantov (okrem redukovaného glutatiónu) v akútnych situáciách je technicky nemožné kvôli ich nerozpustnosti vo vode, v experimentoch rôznych autorov sa zvyčajne používali syntetické liečivá, ktoré mali aj vyšší antioxidačný potenciál. Výsledky týchto pomerne početných experimentov možno hodnotiť pozitívne: pozorovalo sa zníženie veľkosti ložiska nekrózy pri ischémii myokardu v dôsledku zachovania hraničných zón, zníženie frekvencie závažných porúch rytmu a pri šoku predĺženie dĺžky života experimentálnych zvierat a zvýšenie prežitia v stanovených obdobiach. Preto by sa tento smer farmakologickej ochrany biologických membrán pred poškodením pri šoku a infarkte myokardu (ako príčine možného kardiogénneho šoku) mal považovať za sľubný. Napriek dobrému teoretickému zdôvodneniu potreby použitia antioxidantov ako lapačov hydroxylových radikálov sú skúsenosti s ich klinickým použitím príliš malé a výsledky sú do značnej miery protichodné.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibítory proteolytických enzýmov

Účelom použitia liekov tejto skupiny (trasilol, kontrikal, halidor atď.) je inhibícia sekundárneho škodlivého autolytického účinku lyzozomálnych proteolytických enzýmov, ktoré sa uvoľňujú v dôsledku zvýšenej priepustnosti lyzozómových membrán krvnými bunkami a tkanivovými elementmi v dôsledku hypoxie, acidózy, keď je narušená ich integrita a pod vplyvom množstva lokálne vytvorených biologicky aktívnych látok (autakoidov). Uvoľnené proteolytické enzýmy zase začínajú ničiť proteínové komplexy membrán a tiež prispievajú k prevodu „šokových buniek“ do stavu nezvratného poškodenia.

Pozitívny vplyv inhibítorov proteolytických enzýmov na priebeh šoku rôzneho pôvodu a infarktu myokardu preukázali mnohí autori v rôznych experimentoch. To poskytlo základ pre praktické využitie inhibítorov proteolýzy pri šoku a infarkte myokardu s uspokojivými výsledkami. Bez riešenia problému ako celku sú tieto látky samozrejme užitočnými doplnkovými faktormi pri liečbe šoku.

Glukokortikoidy a lieky iných farmakologických skupín

Glukokortikoidy majú mnohostranný účinok na organizmus a ich účinnosť pri septickom a anafylaktickom šoku dnes nie je pochýb. Pokiaľ ide o šokové použitie makrodávok glukokortikoidov (metylprednizolón, dexametazón atď.) pri infarkte myokardu a mozgovej ischémii, prvé príliš optimistické hodnotenia klinických lekárov boli nahradené rezervovaným postojom a dokonca popieraním užitočnosti liekov. Z mnohostranného účinku glukokortikoidov na organizmus je v tejto časti vhodné vyzdvihnúť ich ochranný účinok na biologické membrány. Tento účinok je do značnej miery (alebo jednoznačne) spôsobený schopnosťou glukokortikoidov prostredníctvom genetického aparátu buniek aktivovať syntézu špecifických proteínov - lipokortínov, ktoré inhibujú účinok lyzozomálnych fosfolipáz. Iné predpokladané mechanizmy membránovo stabilizujúceho účinku glukokortikoidov zatiaľ nemajú dostatočne vážne opodstatnenie.

Fosfolipázy (A a B) lyzozómov napádajú hlavné zložky biologických membrán (plazmatické a organelové membrány) - fosfolipidy, čo spôsobuje ich deštrukciu, štrukturálny a funkčný rozpad rôznych membrán. Inhibícia fosfolipázy A tiež spomaľuje uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z membrán a jej zapojenie do metabolickej kaskády s tvorbou leukotriénov, prostaglandínov a ich sekundárnych produktov (tromboxány, prostacyklín). Tým je súčasne potlačená funkcia týchto chemických mediátorov v alergických, zápalových a trombotických procesoch.

Treba však zdôrazniť, že v podmienkach energetického nedostatku môže byť energeticky veľmi náročná syntéza lipokortínov zložitá a mechanizmus sprostredkovanej inhibície fosfolipáz sa môže ukázať ako nespoľahlivý. To prinútilo výskumníkov hľadať jednoduché syntetické látky schopné selektívne inhibovať hydrolytické účinky fosfolipáz. Prvé úspechy v tomto smere nám umožňujú optimisticky zhodnotiť perspektívy takéhoto prístupu k ochrane „šokových buniek“ pred autolytickým poškodením membránových štruktúr.

Ďalším faktorom poškodzujúcim membrány pri šoku a infarkte myokardu sú neesterifikované mastné kyseliny (NEFA) s dlhým uhlíkovým reťazcom (C12-C22), ktoré majú detergentný účinok na biologické membrány. Počas stresu sprevádzajúceho túto patológiu existujú pomerne priaznivé podmienky - uvoľňovanie katecholamínov a ACTH. Tieto stresové hormóny (katecholamíny - prostredníctvom beta-AR) aktivujú adenylátcyklázu v adipocytoch s premenou lipáz na aktívnu formu, rozkladom tukových zásob a uvoľňovaním významného množstva NEFA do krvi. Tie majú nielen škodlivý účinok na membrány, ale aj kompetitívne inhibujú využitie glukózy bunkami. Najvýraznejší inhibičný účinok na uvoľňovanie NEFA majú látky chrániace pred stresom a beta-adrenolytiká (anaprilín alebo propranolol atď.). Použitie beta-adrenolytík je obmedzené na počiatočné štádium infarktu myokardu, pokiaľ pre ne neexistujú kontraindikácie. V tomto prípade môže byť ich príspevok významný, ale látky chrániace pred stresom majú všeobecnejší význam.

Ďalším spôsobom, ako znížiť nadbytok NEFA, je zvýšiť ich využitie bunkami v všeobecnej finálnej oxidačnej dráhe v mitochondriách. Jedným z etáp obmedzujúcich využitie NEFA je ich transport cez vnútornú mitochondriálnu membránu. Proces sa uskutočňuje pomocou transferázy a nízkomolekulárneho kyvadlového nosiča - karnitínu. Syntéza karnitínu je pomerne jednoduchá a jeho použitie v experimentoch a klinickej praxi pri ischémii myokardu a šoku umožňuje znížiť hladinu NEFA v krvi vďaka ich intenzívnejšiemu využitiu v tkanivách a pomáha zmenšiť veľkosť nekrotického ložiska v srdci, čo vedie k priaznivejšiemu priebehu šoku.

Skupina liečiv s antihypoxickými vlastnosťami, ktoré tak či onak zvyšujú energetický potenciál buniek, má tiež membránovo stabilizujúci účinok. Keďže na udržanie semipermeability biologických membrán a fungovanie rôznych transportných ATPáz (iónových púmp) je nevyhnutný neustály prísun energie ATP, udržiavanie funkčnej štruktúry membrán, ich povrchového náboja, schopnosti membránových receptorov reagovať na mediátory a hormóny a mitochondrií vykonávať oxidačnú fosforyláciu priamo súvisí s energetickým potenciálom bunky. V dôsledku toho špecifický antihypoxický účinok liekov v tejto skupine, ako aj exogénnych vysokoenergetických zlúčenín, už vo svojej podstate prispieva k stabilizácii membrán v podmienkach hypoxie sprevádzajúcej akýkoľvek typ šoku. Okrem toho majú niektoré antihypoxické lieky (gutimín, amtizol, etamerzol atď.) tiež antihypoxickú aktivitu, ktorá výrazne prevyšuje tokoferol, akýsi štandard antioxidantov. Na rozdiel od antihypoxických látok (antihypoxantov), pre ktoré antioxidačné vlastnosti nie sú nevyhnutné a sú užitočným doplnkom k ich hlavnej aktivite, typické antioxidanty (dibunol, oxymetacín, tokoferol atď.) sú úplne zbavené antihypoxického účinku.