Lieky, ktoré zvyšujú energetický potenciál buniek

V zjednodušenej podobe energetického stavu buniek (tkaniva) možno charakterizovať ako pomer existujúce systémy ATP hm - ATP / ADP. V podstate možno povedať, že odráža súčasnú rovnováhu medzi spotrebou energie na udržanie funkcie životaschopnosť a buniek a produkciu ATP v substráte (glykolytických) a oxidatívny fosforylácie. Posledná hra, samozrejme, rozhodujúcu úlohu a závisí úplne na zachovanie normálnu funkčnú štruktúru mitochondrií (iónové priepustnosti vonkajšie a vnútorné membrány, ich náboj objednávacie umiestnenie a funkciu enzýmov dýchacieho reťazca a ADP fosforylácie apod) kyslíka v množstvách prevyšujúcich prahovú hodnotu s použitím mitochondrií, od dodávok oxidačných substrátov a mnohých iných príčin, ktoré sú biochemikami veľmi podrobne posudzované. Prerušenia mechanizmu výroby energie v "šokovej bunke" sú nejednoznačné, rovnako ako príčiny, ktoré ich spôsobujú. Nepochybne, predné úlohu komplexné povahou hypoxie v dôsledku respiračnej tiesne, krvný obeh v pľúcach, kyslíka v krvi, systémových porúch, regionálne obeh a mikrocirkulácie, endotoxemie. Preto je kontrola hypoxia na rôznych úrovniach fázu zotavenia kyslík cez infúznu terapiu rôznych kardiovaskulárnych a antitrombotiká zostáva významným spôsobom pre jej prevenciu a liečbu. Druhým dôvodom je dôležité bioenergetických porúch, do značnej miery sekundárne hypoxii - poškodenie membránových štruktúr, najmä na mitochondriách, boli skúmané vyššie.

Porušenie energetickej homeostázy bunky a poškodenie jej membránových štruktúr stanovuje úlohu pre farmakológov vyvinúť prostriedky, ktoré chránia bunku pred šokom a normalizujú jej energetický metabolizmus. "Resuscitácia na bunkovej úrovni" pri traume a šoku je jedným zo spôsobov, ako vyriešiť problém prevencie nevratných stavov. S rozvojom tohto smeru je spojená implementácia nových myšlienok a nádej na uspokojivé riešenie problému farmakologickej ochrany organizmu pri traume a šoku. Vývoj antihypoxantov, liekov, ktoré môžu znížiť alebo eliminovať účinky kyslíkového hladovania, sa môže stať jedným z takýchto sľubných prístupov a zohráva kľúčovú úlohu v metabolickej "bunkovej resuscitácii" v šoku.

Lepší stav buniek energia môže byť dosiahnuté buď znížením nákladov ATP k uskutočnenie činnosti (napr. Vysoké dávky barbiturátov v mozgovej ischémie, beta-adrenolytics alebo antagonisti vápnika v ischémie myokardu), alebo optimalizáciu využívanie obmedzených kyslíka mitochondrií a bunka ako celok a zvýšenie produkcie ATP počas glykolýzy, a konečne, v dôsledku doplnenia intracelulárne ATP fond spravovaný externe s vysokou energiou zlúčenín. Lieky, ktoré takýmto spôsobom zvyšujú energetický potenciál bunky, sa dajú rozdeliť do štyroch kategórií prevencie a terapie šoku:

1. antihypoxanty guatimínovej skupiny (sú zjednotené bežnými ochrannými vlastnosťami, zavedenými alebo postulovanými mechanizmami účinku);
2. exogénne zlúčeniny s vysokou energetickou hodnotou;
3. oxidujúce substráty, enzýmy a koenzýmy respiračného reťazca;
4. prípravky iných farmakologických skupín.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substráty oxidácie, enzýmy a koenzýmy respiračného reťazca

Masívne uvoľňovanie katecholamínov v šoku sprevádzané znížením tolerancie glukózy v organizme, čo je spôsobené nielen glykogenolýzy, ale tiež, a to najmä v počiatočnej fáze šoku, znížený obsah inzulínu v dôsledku stimulácie alfa receptory pankreatických B-buniek. Preto by farmakologická regulácia metabolizmu v bunke pri šoku a ischémii mala poskytnúť zlepšenie dodávania glukózy do bunky a jej zaradenie do energetického metabolizmu. Ako príklad tohto liečebného postupu je smerový účinok na myokard "repolyarizuyuschego roztok" metabolizmu (glukóza + + inzulínu draselný), spínacie infarkt metabolizmus sa oxidácia mastných kyselín na glukózu energeticky výhodnejšie. Táto kombinácia sa úspešne používa na liečbu šoku s infarktom myokardu as kardiovaskulárnou insuficienciou inej etiológie. Použitie "repolyarizuyuschego riešenie" infarkt myokardu srdca stimulovanej vychytávanie glukózy, NEFA inhibuje oxidáciu prispieva priniknoveniyu draselného v myocardiocytes, stimuluje oxidatívny fosforylácie a syntézu ATP. Podobný účinok v prítomnosti inzulínu, ale nie glukózy, vyvoláva guatimín.

V anaeróbnych podmienkach je okrem glykolýzy možné aj syntézu ATP, keď sa reakcie reverzujú v dikarboxylovej časti cyklu kyseliny trikarboxylovej, pričom sa ako konečný produkt vytvorí sukcinát. Navyše, počas redukcie fumarátu na sukcinát sa okrem ATP vytvára oxidovaný NAD, avšak acidóza, akumulácia sukcinátu a nedostatok hexózy obmedzujú túto reakciu. Pokusy o použitie fosforylovaných hexóz, ako je Coryi éter (glukóza-1-fosfát, fruktóza-1,6-difosfát) sa ukázali ako prakticky neúspešné.

Jedným z dôvodov straty substrátu v šoku je vznik druhého bloku na ceste pyruvátu do cyklu trikarboxylových kyselín. Preto jedným zo spôsobov zvýšenia energetického potenciálu bunky môže byť použitie substrátov cyklu tricarboxylových kyselín a predovšetkým sukcinát a fumarát. Použitie sukcinátu pre rôzne formy kyslíkového hladovania je teoreticky opodstatnené MN Kondrashovou a spoluautormi. (1973). Pri hladovaní kyslíkom bunka používa hlavne kyselinu jantárovú, pretože jej oxidácia nesúvisí s NAD +. To je nepochybná výhoda sukcinátu v NAD-závislých substrátoch (napr. Alfa-ketoglutarát). Oxidačná reakcia v sukcinátovej komore s fumarátom je "bočným vstupom" do respiračného reťazca a nezávisí od konkurencie s inými substrátmi pre NAD +. Tvorba sukcinátu je tiež možná v Robertsonovom cykle, ktorého medziprodukty sú GABA, GHB a jantárovo polyaldehyd. Stimulácia tvorby sukcinátu je tiež spojená s antihypoxickým účinkom oxybutyrátu sodného. Zahrnutie antishockého plazmového substitučného roztoku sukcinátu a fumarátu do formulácií umožňuje výrazne zvýšiť hemodynamické účinky a terapeutický účinok pri hemoragickom a popálení šoku.

Prerušenie šoku transportu elektrónov pozdĺž respiračného reťazca silne určuje potrebu použitia liečiv, ktoré selektívne ovplyvňujú procesy oxidácie a redukcie v bunke. Predpokladá sa, že použitie antigipoksantov elektronaktseptornymi vlastnosti s prirodzeným typom prenášač elektrónov cytochróm c alebo syntetických nosičov, umožňujú do určitej miery kompenzovať nedostatok konečného akceptora elektrónov - čiastočne obnoviť kyslík a oxidatívny fosforylácie. Súčasne sa sledujú určité ciele: "odstránenie" elektrónov z medziproduktov respiračného reťazca a oxidácia pyridínových nukleotidov v cytosole; prevencia akumulácie vysokých koncentrácií laktátu a inhibícia glykolýzy, vytvorenie podmienok na dodatočné, okrem glykolýzy, substrátové fosforylačné reakcie dodávajúce ATP.

Prípravky schopné vytvárať umelé redox systémy musia spĺňať tieto požiadavky:

1. mať optimálny redox potenciál;
2. mať konformačnú prístupnosť pre interakciu s respiračnými enzýmami;
3. majú schopnosť vykonávať jednosmerný aj dvojnásobný prenos elektrónov.

Takéto vlastnosti sú prítomné v niektorých orto-benzochinónoch a 1,4-naftochinónoch.

Teda reprezentatívne orto-benzochinón Anil-metyl-orto-benzochinón je schopný reagovať ako s mitochondriálnej pyridín nukleotidov fondu a exogénne NAD a NADH. Zistilo sa, že toto liečivo má schopnosť prenášať elektróny z koenzýmu Q alebo metadionovej reduktázy nielen na cytochróm C, ale aj priamo na kyslík. Schopnosť benzochinónov uskutočňovať extra-mitochondriálnu oxidáciu NADH vytvorenej počas glykolipu zabraňuje akumulácii vysokých koncentrácií laktátu a inhibícii glykolýzy. Pozitívnymi charakteristikami umelých nosičov elektrónov sú ich schopnosť inhibovať produkciu laktátu, ktoré sú výraznejšie než vlastnosti guatimínovej skupiny a zvyšuje pH buniek. Spolu s tým sú deriváty orto-benzochinónov schopné uskutočňovať funkčné spojenia medzi komplexmi respiračného reťazca, vrátane bodov konjugácie, pri vykonávaní "kyvadlových funkcií" podobne ako ubichinón.

Ubichinon alebo koenzým Q je rozpustný v tukoch Chinon, štruktúrne príbuzné k vnútornej membrány mitochondrií, vykonáva funkciu zbernej v bunke, zber ekvivalenty späť nielen z NADH dehydrogenázy, ale aj na niekoľkých ďalších flavinzavisimyh dehydrogenáz. Použitie endogénneho ubichinónu v experimente, pri akútnej ischémii myokardu znižuje veľkosť infarktu myokardu zóny zníženie krvného laktátu a kreatínkinázy aktivity v sére a lakgatdegidrogenazy. Ubichinon "zmäkol" do vyčerpania zóne ischemickej srdcový sval akciovej CK a LDH a fosfokreltina obsahu v myokardu. Pozitívny účinok ubichinónu bol zaznamenaný v prípadoch ischémie pečene.

Antihypoxanty guatimínovej skupiny

Mechanizmus antihypoxického účinku prípravkov tejto skupiny je polyvalentný a na molekulárnej úrovni nie je v skutočnosti objasnený. Vo veľkom počte experimentálnych a menších klinických štúdií je dôkaz pomerne vysokej účinnosti liekov fenomenologickou povahou. V tejto skupine je ochranný účinok guatimínu a amtisolu lepší ako u šoku, myokardiálnej a mozgovej ischémie, obličiek, pečene, fetálnej intrauterínnej hypoxie. Gutimin a jeho analógy znižujú potrebu kyslíka v tkanivách a toto zníženie je ľahko reverzibilné a je dosiahnuté vďaka ekonomickému použitiu kyslíka a nie zníženiu funkčnej aktivity orgánov.

Ak je známe, šok hromadiť glykolýzu produktov (najmä laktátu) v kombinácii s deficitom oxidačných substrátov a zvýšenie intenzity redukcie pyridínu obmedziť glykolýzu inhibíciu aktivity laktátdehydrogenázy. Za týchto podmienok môže byť glykolýza premenená na dráhu alakta mobilizáciou glukoneogenézy alebo prepnutím Krebsovho cyklu na oxidáciu pyruvátu namiesto mastných kyselín. Použitie guatimínu a jeho analógov nám umožňuje realizovať v podstate prvý farmakologický prístup. Prípravy tejto skupiny zvyšujú transport glukózy do buniek za hypoxických podmienok, aktivujú glykolýzu v mozgu, srdci, pečeni a tenkom čreve. Súčasne znižujú akumuláciu laktátu v orgánoch a hĺbku metabolickej acidózy. V podmienkach dostatočného zásobovania pečeňou a obličkami kyslíkom stimulujú lieky guiménovej skupiny glukoneogenézu, inhibujú lipolýzu indukovanú katecholaminami a ACTH.

Gutimine a jeho analógy stabilizovaný biologickými membránami pri zachovaní ich elektrický potenciál a osmotickej rezistencie, znižujú výťažok buniek niektorých enzýmov (LDH, CPK, transferázy, fosfatázy, kathepsinu). Jedným z hlavných prejavov ochranných opatrení antigipoksantov gutimine skupín na membránové štruktúry je zachovanie štrukturálnu integritu a funkčnú aktivitu mitochondrií v nedostatku kyslíka. Gutimín inhibuje prerušenie funkcie transportu vápnika v mitochondriálnych membránach, čím podporuje udržiavanie konjugácie a fosforylácie.

[7], [8], [9]

Exogénne zlúčeniny s vysokou energetickou hodnotou

Bolo vykonaných mnoho pokusov na použitie parenterálneho podávania ATP na reguláciu metabolických procesov v bunke počas šoku a ischémie. Výpočet príspevku vágnej energie exogénneho ATP na energiu bunky je nízky, pretože keď sa liek vstrekuje do cievneho lôžka, rýchlo sa hydrolyzuje. Zahrnutie ATP do lipozómov umožnilo predĺžiť účinok lieku a zvýšiť jeho antihypoxickú aktivitu.

Veľký počet štúdií venovaných použitie ATP M5S12 komplexu s rôznymi formami akútnou "energie krisiza" buniek: v hemoragickej šoku a ťažkými popáleninami, sepsa, zápal pobrušnice, endotoxického šoku a ischemického poškodenia pečene. Presvedčivo preukázané, že pri šok a ischémie rôznych orgánov (srdce, pečeň, obličky), ATP-M ^ C ^ normalizuje energetickú homeostázu a funkciu buniek, korrigiruya porušovaniu jeho metabolizmu stimuláciou spôsoby syntézy endogénneho ATP, ale informácie o jeho klinickej aplikácie č. Mechanizmus účinku ATP-M5C12 na úrovni buniek nie je úplne jasný. Je známe, že v cytoplazme, ktoré sa vyznačuje vysokým obsahom iónov sú prítomné prevažne vo forme komplexov s horčíkom Mg2 +, ATP a ADP - M5-ATF2 MgADF ~ A ~. V mnohých enzymatických reakcií, v ktorých sa podieľa ATP ako donor fosfátové skupiny, aktívna forma ATP je práve jej komplex horčíka - M5ATF2 ~. Preto možno predpokladať, že exogénny komplex ATP-M5C12 je schopný dosiahnuť bunku.

Ďalšie reprezentatívne vysokou energiou fosfáty - kreatinfosfát (Neoton) - bol úspešne použitý pre terapeutické účely v ischémie myokardu. Ochranný účinok kreatínfosfátu s myokardiálnej ischémie myokardu v dôsledku jeho akumulácie, pretrvávanie adeninnukleotidnogo bazén a stabilizáciu bunkových membrán. Predpokladá sa, že tým menšie poškodenie sarkolemě kardiomyocytov a menej výrazné hydrolýzou adeninových nukleotidov ischemického myokardu po podaní kreatínfosfátu viazané, zrejme s inhibičné aktivitou a 5-nukleotidázy fosfatázou. Podobné účinky s ischémiou myokardu sú spôsobené fosfokreatínom.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Prípravky iných farmakologických skupín

Do tejto skupiny liekov patrí oushibutyrát sodný a piracetam.

Hydroxybutyrát sodný (kyselina gama-hydroximaslovej, GHB) má výrazný antihypoxic aktivitu a zvyšuje odolnosť organizmu, vrátane mozgového tkaniva, srdca a sietnice na hypoxii a poskytuje anti-šokový účinok pri ťažkej trauma a strata krvi. Spektrum jeho účinkov na metabolizmus bunky je veľmi rozsiahlo.

Regulačný účinok GHB na bunkový metabolizmus sa uskutočňuje aktiváciou riadeného respiračného účinku mitochondrií a zvýšením rýchlosti fosforylácie. V tomto prípade je liek schopný aktivovať cytochróm oxidázu, chrániť extra-mitochondriálny ATP pred hydrolýzou ATP-ase, inhibovať akumuláciu v laktátových tkanivách. Mechanizmus antihypoxického účinku GHB nie je obmedzený na stimuláciu oxidatívneho metabolizmu. GHB a jeho redukcia produktov - jantárové semialdehyd - zabrániť rozvoju porúch charakteristických hypoxia dusíka metabolizmus a zabraňuje hromadeniu v mozgovom tkanive srdca a amoniaku, alanínu, a zvyšujúcimi sa koncentráciami glutamátu.

Pyracetam (nootropil) je cyklická forma GABA, avšak jeho farmakologické vlastnosti nie sú spojené s účinkom na receptory GABA. Liečivo stimuluje redoxné procesy v mozgu a zvyšuje jeho odolnosť voči hypoxii. Skúsenosti s liečivom v experimente a klinike cerebrálnej ischémie navrhuje, že najlepší účinok je pozorovaný, keď je aplikovaný čoskoro v kombinácii s inhibítormi proteázy (Trasylol alebo godoksom).