Lupus erythematosus a lupusová nefritída - liečba

Liečba lupus erythematosus a lupus nefritídy závisí od aktivity ochorenia, klinického a morfologického variantu nefritídy. Biopsia obličiek je nevyhnutná na určenie charakteristík morfologických zmien s cieľom vybrať adekvátnu liečbu, ako aj na posúdenie prognózy ochorenia. Liečba lupus nefritídy by mala zodpovedať aktivite ochorenia: čím vyššia je aktivita a čím závažnejšie sú klinické a morfologické príznaky ochorenia, tým skôr by sa mala predpísať aktívna terapia. Významný pokrok v liečbe lupus nefritídy sa dosiahol za posledných 20 rokov vďaka vývoju komplexných terapeutických režimov, ktoré zahŕňajú najmä dve skupiny liekov.

• Glukokortikoidy.
  • Intravenózne podanie „šokových“ dávok metylprednizolónu alebo prednizolónu (pulzná terapia s glukokortikoidmi) podporuje rýchlejšie dosiahnutie účinku u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia a umožňuje skrátiť trvanie perorálneho podávania vysokých dávok, čo znižuje riziko vzniku nežiaducich reakcií. Pri nefrotickom syndróme, rýchlom zhoršení funkcie obličiek alebo najmä pri ich kombinácii je pulzná terapia opodstatnená na začiatku ochorenia.
  • Po pulznej terapii je potrebné na dosiahnutie stabilného účinku pokračovať v perorálnom užívaní glukokortikoidov v dávke 0,5 – 1,0 mg/kg. Dlhodobé užívanie glukokortikoidov však vedie k vzniku závažných, niekedy život ohrozujúcich komplikácií.
  • Súbežná ťažká arteriálna hypertenzia sa nepovažuje za kontraindikáciu podávania glukokortikoidov, pretože vo väčšine prípadov slúži ako odraz aktivity procesu a vymizne počas remisie ochorenia.
• Cytostatiká sú druhou skupinou liekov, ktorých použitie je patogeneticky opodstatnené pri lupusovej nefritíde. Predpisujú sa najmä alkylačné látky (cyklofosfamid, menej často chlórbutín) a antimetabolity (azatioprín). V poslednom čase sa čoraz častejšie používa mykofenolátmofetil.
  • Spomedzi cytostatík sa uprednostňuje cyklofosfamid, ktorý sa podáva perorálne alebo intravenózne (pulzná terapia). Liečba cyklofosfamidom je indikovaná pri aktívnych formách lupusovej nefritídy, najmä pri rýchlo progredujúcej lupusovej nefritíde s morfologickými znakmi triedy IV.
  • Azatioprín sa zvyčajne používa pri pomaly progresívnych formách a na udržiavaciu liečbu.
  • Mykofenolátmofetil je selektívny cytostatikum s klinickým účinkom podobným azatioprínu; liek sa predpisuje pri aktívnej lupusovej nefritíde ako alternatíva k azatioprínu a cyklofosfamidu.
  • Cyklosporín A je klinicky účinnejší ako glukokortikoidy vďaka svojej schopnosti potlačiť produkciu interleukínu-2 blokovaním T-helperov, avšak jeho vplyv na syntézu protilátok proti natívnej DNA je minimálny. Táto okolnosť, ako aj nefrotoxicita, obmedzujú úspešnosť jeho použitia pri akútnom lupuse. Cyklosporín A sa môže použiť pri pomaly progredujúcich formách lupusovej nefritídy, ktoré sa vyskytujú bez závažnej arteriálnej hypertenzie a výraznej sklerózy renálneho tkaniva, ako aj v udržiavacej terapii ako liek, ktorý umožňuje znížiť dávku glukokortikoidov a znížiť proteinúriu u pacientov s ťažkým nefrotickým syndrómom.
• Teoretický základ pre intravenózne podávanie γ-globulínu sa považuje za zmenu štruktúry antiidiotypu antiidiotypovými protilátkami. Tieto lieky sa používajú iba v prípadoch rezistentných na konvenčnú imunosupresívnu liečbu. Po zlepšení sa však často vyvinú relapsy a u pacientov s nefrotickým syndrómom dochádza k prechodnému zhoršeniu funkcie obličiek, v niektorých prípadoch v dôsledku osmotického účinku glukózy.

Niekedy sa v komplexnej liečbe lupusovej nefritídy používajú antikoagulanciá. Aminochinolínové lieky na potlačenie aktivity lupusovej nefritídy sú neúčinné a predpisujú sa iba pri periférnych formách systémového lupus erythematosus. NSAID, ktoré zostávajú relevantné pri extrarenálnych prejavoch ochorenia, sa pri lupusovej nefritíde nepoužívajú, pretože tieto lieky môžu viesť k zníženiu glomerulárnej filtrácie. Spomedzi extrakorporálnych liečebných metód zostáva relevantná plazmaferéza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Moderná liečba lupusovej nefritídy

Moderná liečba lupusovej nefritídy (na začiatku aj počas exacerbácie) pozostáva z obdobia intenzívnej imunosupresívnej liečby (indukčná terapia) a následného obdobia dlhodobej a menej intenzívnej udržiavacej liečby. Cieľmi indukčnej terapie je spomaliť rozvoj poškodenia, obnoviť funkciu obličiek a vyvolať remisiu lupusovej nefritídy kontrolou imunologickej aktivity procesu. Na upevnenie remisie a prevenciu exacerbácií sa predpisuje udržiavacia liečba liekmi alebo liečebnými režimami s nižším rizikom komplikácií.

Indukčná terapia aktívnych foriem lupusovej nefritídy spočíva v podávaní kombinovanej pulznej terapie glukokortikoidmi a cyklofosfamidom a udržiavacia terapia môže byť buď pokračovaním pulznej terapie cyklofosfamidom v menších dávkach a v dlhších intervaloch, alebo jeho nahradením azatioprínom alebo mykofenolátmofetilom. Kritériami pre odpoveď na indukčnú terapiu pri proliferatívnych formách lupusovej nefritídy sú zníženie hematúrie, leukocytúrie a počtu bunkových valcov v močovom sedimente, zníženie alebo aspoň stabilizácia koncentrácie kreatinínu v krvi (u pacientov s ireverzibilnými morfologickými zmenami v tkanive obličiek nemusí dôjsť k normalizácii obsahu kreatinínu v krvi), ako aj zníženie proteinúrie. Maximálny pokles vylučovania bielkovín však nastáva po výrazne dlhšom čase ako pokles „aktivity“ močového sedimentu a dokonca aj zlepšenie funkcie obličiek. Remisia lupusovej nefritídy je definovaná ako „neaktívny“ močový sediment; koncentrácia kreatinínu v krvi nie vyššia ako 1,4 mg/dl a denná proteinúria nie vyššia ako 330 mg.

Okrem imunosupresívnej liečby je pri lupusovej nefritíde indikovaná aj renoprotektívna liečba, ktorej cieľom je znížiť riziko neimunitnej progresie nefritídy spôsobenej intraglomerulárnou hypertenziou v zachovaných glomeruloch.

• Na tento účel sa predpisujú ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II, ktoré majú okrem antihypertenzívneho aj antiproteinurický účinok.
• Ďalšou metódou renoprotekcie je kontrola hyperlipidémie (ktorej rozvoj je spojený s prítomnosťou nefrotického syndrómu a/alebo antifosfolipidových protilátok), na ktorú sa predpisujú lieky znižujúce hladinu lipidov.

Liečba lupusovej nefritídy, najmä jej aktívnych foriem, zahŕňa podávanie imunosupresívnej liečby.

• Na liečbu rýchlo progresívnej lupusovej nefritídy, ktorej prognóza je nepriaznivá a závisí od včasného zavedenia
  maximálne aktívnej terapie, sa cyklofosfamid vo forme pulznej terapie považuje za liek voľby.
  • Lieky sa podávajú v dávke 15-20 mg/kg telesnej hmotnosti upravenej podľa koncentrácie kreatinínu v krvi a SCF (ak je obsah kreatinínu v krvi 350 μmol/l alebo viac a SCF je 50 ml/min alebo menej, dávka sa má znížiť 2-krát) v intervaloch 3-4 týždňov v kombinácii s liečbou glukokortikoidmi. Pulzná terapia cyklofosfamidom sa má vykonávať nepretržite najmenej 6 mesiacov (jedno sedenie pulznej terapie mesačne) a potom - v závislosti od dynamiky klinických a laboratórnych parametrov: pri úplnom obnovení funkcie obličiek a minimálnych prejavoch močového syndrómu (absencia hematúrie) sa môže dávka cyklofosfamidu znížiť a intervaly medzi sedeniami pulznej terapie sa môžu zvýšiť (po 2, potom po 3 mesiacoch) s následným úplným vysadením liekov.
  • Prvá sedenie pulznej terapie cyklofosfamidom by sa malo prednostne kombinovať s pulznou terapiou metylprednizolónom (1 g počas 3 dní) súčasne s perorálnym podávaním prednizolónu v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Pulzné terapie metylprednizolónom sa môžu opakovať v situáciách, keď je potrebné rýchlo znížiť dávku perorálne podávaných glukokortikoidov (kvôli komplikáciám) a aktivita procesu zostáva vysoká. Po intravenóznom podaní metylprednizolónu je možné dávku perorálneho prednizolónu výrazne znížiť. Prednizolón sa má naďalej podávať perorálne v dennej dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas 6 – 8 týždňov, postupne sa má znižovať o 6 mesiacov na 20 – 30 mg/deň a v nasledujúcich 6 mesiacoch na udržiavaciu dávku 5 – 10 mg/deň, ktorá sa má užívať 2 – 3 roky, niekedy aj 5 rokov a celoživotne. Pri takejto terapii rýchlo progredujúcej lupusovej nefritídy sa zvyčajne dosiahne klinická a laboratórna remisia v priebehu 1,5 – 2 rokov.
  • V prípade rýchlej progresie renálneho zlyhania sa môže vykonať plazmaferéza (3-krát týždenne počas 1 – 3 týždňov alebo raz za 2 – 3 týždne, celkovo 6 – 8 procedúr), najlepšie s nahradením odstránenej plazmy primeraným objemom čerstvej zmrazenej plazmy v dávke 15 – 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmaferéza sa používa na odstránenie cirkulujúcich imunoreaktantov, ale neexistuje konsenzus o vhodnosti jej použitia pri lupusovej nefritíde.
  • V prípade potreby sa má imunosupresívna liečba podávať v kombinácii s hemodialýzou. Ak sa zistia klinické a laboratórne príznaky DIC syndrómu, sú indikované infúzie čerstvej zmrazenej plazmy (alebo plazmaferéza) v kombinácii s podávaním antikoagulancií (heparín), antiagregačných látok, inhibítorov proteolýzy a reologických látok. Arteriálnu hypertenziu je potrebné upraviť povinným použitím ACE inhibítorov.
• V prípade pomaly progresívneho variantu lupusovej nefritídy s nefrotickým alebo aktívnym močovým syndrómom je možný akýkoľvek morfologický variant ochorenia.
  • Liečebné postupy pri difúznej alebo fokálnej lupusovej nefritíde a mesangiokapilárnej glomerulonefritíde by mali byť takmer rovnako agresívne ako pri rýchlo progresívnej lupusovej nefritíde, pretože pri nedostatočnej liečbe môže ochorenie viesť k zlyhaniu obličiek.
  • Pri iných morfologických variantoch (membranózny a mezangioproliferatívny) môže byť imunosupresívny režim miernejší: kombinovaná pulzná terapia metylprednizolónom a cyklofosfamidom na začiatku liečby, po ktorej nasleduje prednizolón v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne, v kombinácii s pulznou terapiou cyklofosfamidom alebo prednizolónom v dávke 50 – 60 mg/deň + cyklofosfamid v dávke 100 – 150 mg/deň perorálne počas 2 – 3 mesiacov. Potom sa denné dávky prednizolónu znížia na 20 – 30 mg a cyklofosfamidu na 100 – 50 mg (alebo sa nahradia azatioprinom v rovnakej dávke) a liečba pokračuje až do dosiahnutia remisie.
  • Pri absencii morfologického potvrdenia lupusovej nefritídy sú indikáciami pre aktívnu liečbu nefrotický syndróm, závažná erytrocytúria, arteriálna hypertenzia a príznaky renálnej dysfunkcie. V prípade izolovanej proteinúrie s miernou erytrocytúriou je možná menej aktívna liečba (monoterapia prednizolónom v dávke 50 – 60 mg/deň), ale v prípade močového syndrómu rezistentného na liečbu (pretrvávajúceho dlhšie ako 8 týždňov) by sa mali k liečbe pridať cytostatiká.

Dávku kortikosteroidov a cytostatík treba znižovať veľmi pomaly (oveľa pomalšie ako pri Brightovej nefritíde). Po dosiahnutí remisie je v každom prípade nevyhnutná dlhodobá udržiavacia liečba. Indikáciou na ukončenie imunosupresívnej liečby bez ohľadu na klinickú a morfologickú formu ochorenia je absencia prejavov aktivity nefritídy (proteinúria nie viac ako 0,5 g/deň bez erytrocytúrie) a sérologických prejavov aktivity ochorenia po dobu najmenej 2 rokov.

Renálna substitučná terapia pri lupusovej nefritíde

V súčasnosti sa terminálne zlyhanie obličiek vyvinie iba u 10 – 15 % pacientov s lupusovou nefritídou. Keď sa vyvinie, je potrebná substitučná liečba obličiek – dialýza a transplantácia obličiek.

Približne 30 – 35 % pacientov s lupusovou nefritídou, ktorí dosiahli terminálne zlyhanie obličiek, zaznamená remisiu systémového lupus erythematosus. Charakteristickým znakom terminálneho štádia lupusovej nefritídy je však na rozdiel od chronickej glomerulonefritídy pretrvávajúca vysoká aktivita lupusového procesu v niektorých prípadoch, ktorá sa prejavuje extrarenálnymi príznakmi (alebo izolovanými laboratórnymi abnormalitami, ktoré vo všeobecnosti pretrvávajú u približne 30 % pacientov podstupujúcich hemodialýzu), a to aj napriek rozvoju nefrosklerózy, čo si vyžaduje pokračovanie v imunosupresívnej liečbe na pozadí hemodialýzy. Prežitie pacientov s lupusovou nefritídou podstupujúcich hemodialýzu je porovnateľné s prežitím pacientov s inými ochoreniami a pohybuje sa od 70 do 90 % (5-ročné prežitie). Typ dialyzačnej liečby (hemodialýza alebo PD) neovplyvňuje prežitie.

Transplantácia obličiek sa vykonáva u pacientov s plne rozvinutým klinickým obrazom urémie, nevyhnutne pri absencii príznakov aktívneho systémového lupus erythematosus. Výsledky transplantácie sú porovnateľné s výsledkami u iných skupín pacientov.