Mitochondriálne ochorenia spôsobené poruchami oxidačnej fosforylácie

Mitochondriálne ochorenia spôsobené poruchami transportu elektrónov a oxidačnej fosforylácie

Populačná frekvencia tejto skupiny ochorení je 1:10 000 živonarodených detí a ochorenia spôsobené defektom mitochondriálnej DNA sú približne 1:8 000.

Príčiny. Mitochondriálne ochorenia spôsobené poruchami v transporte elektrónov a oxidačnej fosforylácii sa vyznačujú genetickou heterogenitou, ktorá je spôsobená dualitou genetickej kontroly (jadrová a mitochondriálna DNA) procesov transportu elektrónov. Prevažná väčšina stavov spôsobených jadrovými mutáciami v rodokmeni sa dedí autozomálne recesívne, s výnimkou Menkesovej trichoplydystrofie.

Choroby, ktoré sú spôsobené mutáciami mitochondriálnej DNA, sa dedia po materskej línii (cytoplazmatická dedičnosť). Jej delécie sa spravidla v rodokmeni nachádzajú sporadicky. Poruchy intergenomickej interakcie - jadrovo kódované viacnásobné mitochondriálne mutácie a deplécie (zníženie počtu kópií DNA) - môžu mať autozomálne dominantný alebo autozomálny typ dedičného prenosu.

V patogenéze tejto skupiny ochorení zohráva hlavnú úlohu geneticky podmienený deficit enzýmových komplexov dýchacieho reťazca, oxidačná fosforylácia, ako aj porucha štrukturálnych mitochondriálnych proteínov a poruchy transmembránového transportu špecifických proteínov. V dôsledku toho je narušená funkcia celého systému tkanivového dýchania, trpia oxidačno-redukčné procesy v bunkách, nedostatočne oxidované produkty sa hromadia v mitochondriách a cytoplazme a vyvíja sa laktátová acidóza.

Príznaky. Charakteristickým znakom ochorení spojených s poruchou dýchacieho reťazca a oxidačnej fosforylácie je ich progresívny priebeh a široké vekové rozpätie prejavov klinických príznakov - od novorodeneckého obdobia až po dospelosť. V novorodeneckom období alebo v prvých 3 mesiacoch života sa vyvíja vrodená laktátová acidóza, Pearsonov syndróm, fatálna a benígna infantilná myopatia, Menkesova trichoplydystrofia, v 1. – 2. roku života – Leighova choroba a Alpersova choroba. Po 3. roku života a neskôr – Kearnsov-Sayreov syndróm, MELAS, MERRF, Leberova optická neuropatia, progresívna externá oftalmoplégia, mitochondriálna myopatia, myoneurogastrointestinálna encefalopatia atď.

V pokročilom štádiu ochorenia sa do popredia dostávajú nasledujúce príznaky: respiračný a neurodistresový syndróm, oneskorený psychomotorický vývoj, záchvaty, ataxia, oftalmoplégia, znížená tolerancia fyzickej aktivity, myopatický syndróm. Okrem toho sa často pridávajú aj príznaky poškodenia iných orgánov a systémov: kardiovaskulárnych (kardiomyopatia, porucha srdcového vedenia), endokrinných (diabetes mellitus a insipidus, dysfunkcia štítnej žľazy, hypoparatyreóza), orgánov zraku a sluchu (atrofia zrakových nervov, pigmentová retinitída, katarakta, strata sluchu), obličiek (poruchy tubulov), pečene (zväčšenie). Pacienti majú často narušený fyzický a sexuálny vývoj.

Laboratórne testy odhaľujú príznaky charakteristické pre mitochondriálne ochorenia - metabolickú acidózu, zvýšené hladiny kyseliny mliečnej a pyrohroznovej v krvi, ketonémiu, často zistenú až po zaťažení sacharidmi, znížené hladiny celkového karnitínu, zvýšené vylučovanie organických kyselín močom (kyselina mliečna, dikarboxylová, 3-metylglutakónová, trikarboxylová kyselina Krebsovho cyklu atď.). Niekedy sa pozoruje zvýšenie obsahu amoniaku v krvi a hypoglykémia. V leukocytoch alebo fibroblastoch sa zisťuje zníženie aktivity enzýmových komplexov dýchacieho reťazca.

V biopsiách svalového tkaniva svetelná mikroskopia odhaľuje charakteristický fenomén RRF a histochemické znaky mitochondriálnej insuficiencie (znížená aktivita enzýmov dýchacieho reťazca). Elektrónová mikroskopia často odhaľuje abnormálne mitochondrie a zmeny v ich počte.

Absolútnym kritériom pre poškodenie mtDNA je detekcia mutácií mitochondriálnej DNA (bodové mutácie, jednoduché a viacnásobné delécie, duplikácie atď.), ktoré je možné zistiť pomocou moderných metód molekulárnej genetickej analýzy v biopsiách svalového tkaniva. Absencia mitochondriálnej mutácie však úplne nevylučuje diagnózu mitochondriálneho ochorenia, pretože to môže byť spôsobené prítomnosťou zriedkavých mutácií u pacientov, mozaikovým poškodením buniek a tkanív a možnosťou poškodenia jadrovej DNA.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s neuromuskulárnymi ochoreniami, myasténiou, ochoreniami s poruchou β-oxidácie mastných kyselín, organickými acidémiami, kardiomyopatiami, diabetes mellitus, sklerózou multiplex, následkami perinatálneho poškodenia nervového systému atď.

Liečba detí trpiacich mitochondriálnymi ochoreniami spôsobenými poruchami transportu elektrónov a oxidačnej fosforylácie by mala byť viaczložková s predpisovaním primeranej diéty a rôznych liekov. Kombinované užívanie liekov, ktoré odlišne ovplyvňujú rôzne štádiá energetického metabolizmu, má pozitívny účinok v porovnaní s monoterapiou jednotlivými liekmi.

Zvláštnosťou diétnej terapie je zníženie obsahu sacharidov v strave na 10 g/kg, pretože vysoká konzumácia ľahko stráviteľných sacharidov s poruchou funkcie dýchacieho reťazca prehlbuje existujúcu poruchu bunkového energetického metabolizmu.

Na korekciu procesov zhoršeného transportu elektrónov sa predpisuje koenzým Q-10 (90-200 mg/deň počas najmenej 6 mesiacov), kyselina jantárová (5 mg/kg denne, v prerušovaných kúrach po 3-4 dni a celkovou dĺžkou trvania 3 mesiace) a cytochróm C (4 ml intramuskulárne alebo intravenózne denne, 3-4 kúry po 10 injekcií ročne).

Korektory elektrónového transportu sa kombinujú s kofaktorovou terapiou, ktorá zlepšuje enzymatické reakcie bunkového energetického metabolizmu (nikotínamid 60-100 mg/deň, vitamíny B1, _B2, _B6 10-20 mg/deň, biotín 1-5 mg/deň), kyselina tioktová 50-100 mg/deň, prípravky levokarnitínu 25-30 mg/kg denne). Na boj proti acidóze sa používa dimefosfón (30 mg/kg alebo 1 ml 15% roztoku na 5 kg telesnej hmotnosti 3-krát denne počas 1 mesiaca). Predpisujú sa antioxidanty: vitamín E (100-200 mg/deň), kyselina askorbová (500 mg/deň).

Doteraz sa teda nahromadilo množstvo skúseností so štúdiom mitochondriálnej patológie a metód korekcie identifikovaných mitochondriálnych dysfunkcií, sformoval sa nový smer - mitochondriálna medicína a informácie uvedené v tejto časti odrážajú len malú časť poznatkov z rozsiahlej oblasti ľudskej patológie. Zostáva mnoho nezodpovedaných otázok, ktoré komplikujú vývoj účinných metód diagnostiky a liečby týchto ochorení, čo je obzvlášť dôležité pre pediatrickú prax.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]