Súčasný pohľad na patogenetické mechanizmy hyperurikémie

Dna je systémové tofové ochorenie charakterizované ukladaním kryštálov monourátu sodného v rôznych orgánoch a tkanivách a výsledným zápalom u jedincov s hyperurikémiou spôsobenou environmentálnymi a/alebo genetickými faktormi. Patogenéza dny je založená na poruche metabolizmu kyseliny močovej (purínov) a zvýšení obsahu kyseliny močovej (KY) v krvi. Základom metabolizmu kyseliny močovej je jej hyperprodukcia a znížené vylučovanie obličkami. Zároveň iba 10 % pacientov s primárnou dnou má poruchy iba endogénnej tvorby kyseliny močovej. U ostatných pacientov je hlavným faktorom vzniku hyperurikémie porucha vylučovania kyseliny močovej obličkami.

Okrem poškodenia pohybového aparátu sa dna vyznačuje prítomnosťou viscerálnych prejavov, z ktorých jedným je urátová nefropatia. Urátová nefropatia je variant chronickej tubulointersticiálnej nefritídy, charakterizovaná akumuláciou kryštálov kyseliny močovej v intersticiu s rozvojom sekundárneho zápalového procesu v ňom a poškodením epitelu tubulárneho aparátu s porušením jeho funkcie a reabsorpčných procesov.

Transport kyseliny močovej obličkami je kaskádou štyroch procesov: glomerulárna filtrácia, takmer úplná reabsorpcia filtrovanej kyseliny močovej, sekrécia a postsekretorická reabsorpcia v proximálnom tubule. Urát sa neviaže na bielkoviny, a preto sa voľne filtruje v glomeruloch. Rýchlosť tubulárnej sekrécie je oveľa nižšia ako rýchlosť tubulárnej reabsorpcie, a preto je príspevok vylúčeného urátu k celkovému množstvu vylúčeného urátu malý. Takmer 98 – 100 % filtrovanej kyseliny močovej sa reabsorbuje v proximálnom tubule, potom sa 50 % filtrovaného urátu resekruje a potom sa reabsorbuje takmer 80 % vylúčeného urátu a nakoniec sa vylúči približne 7 – 10 % filtrovaného urátu. Fázy reabsorpcie, sekrécie a postsekretorickej reabsorpcie prebiehajú v proximálnom tubule. Procesy reabsorpcie a sekrécie sa vykonávajú špecifickými molekulami (transportérmi) nachádzajúcimi sa na kefkovom leme epitelu proximálnych tubulov.

Väčšina transportérov urátov patrí do rodiny OAT. Tubulárnu reabsorpciu urátov vykonáva organický transportér aniónov (urátový aniónový menič) identifikovaný ako URAT1 (kódovaný génom SLC22A12). Tento transportér je prítomný iba u ľudí. Početné štúdie, vrátane štúdií u jedincov s familiárnou hypourikémiou, naznačujú mutáciu v géne SLC22A12 kódujúcom transportér URAT1. Zistilo sa, že títo pacienti prakticky nemajú žiadny vplyv probenecidu a pyridinamidu (liek proti tuberkulóze s antiurikozurickým účinkom) na vylučovanie kyseliny močovej.

Okrem URAT1 existujú aj ďalšie transportéry: URATv1, SLC5A8 kódovaný sodíkovo-dependentný protitransportér, transportéry organických aniónov rodiny OAT (OAT1 a OAT3, OAT2 a OAT4), ABCG2 (transportér urátov v zberných tubuloch), SLC2A3 (protitransportér sodíka/fosfátu v proximálnych tubuloch). OAT2 a OAT4 sa nachádzajú na apikálnej membráne proximálnych tubulov OAT1 a OAT3 na jej bazolaterálnej časti, ich hlavnou funkciou je výmena organických aniónov a bikarboxylátu, ale zároveň existujú údaje o ich vplyve na transport urátov.

URATv1 (OATv1), ktorý bol neskôr pomenovaný GLUT9, kódovaný génom SLC2A9, je napäťovo závislý transportér organických iónov, najmä glukózy a fruktózy, ako aj transportér urátov. Polymorfizmus tohto génu je spojený s hypourikémiou, čo bolo potvrdené v genetických štúdiách.

Menej študované sú mechanizmy ovplyvňujúce sekréciu kyseliny močovej. Porucha sekrécie je spojená so zmenami v ATP-dependentnej pumpe, mutáciami v géne MRP4 kódujúcom tvorbu uromodulínu (Tamm-Horsfallov proteín, gén ABSG2). Presný mechanizmus, akým uromodulín ovplyvňuje sekréciu urátov, je stále neznámy, možno je spojený so zvýšením reabsorpcie sodíka v proximálnych tubuloch a zároveň kyseliny močovej.

Zhoršené renálne transportéry so zvýšenou reabsorpciou kyseliny močovej môžu viesť k hyperurikémii a v konečnom dôsledku k dne. Množstvo štúdií o dysfunkcii urátových transportérov identifikovalo genetické mutácie, pričom väčšina týchto štúdií sa zamerala na prítomnosť genetických mutácií v urátových transportéroch u pacientov s hypourikémiou, zatiaľ čo otázka prítomnosti mutácií u pacientov s hyperurikémiou zostáva menej preskúmaná. Za zmienku stoja údaje o aktivácii transportérov URAT1 a GLUT9 pri strave bohatej na puríny, arteriálnej hypertenzii a lokálnej ischémii, čo následne spôsobuje zvýšenie reabsorpcie kyseliny močovej. Existujú dôkazy o zhoršenej apikálnej tubulárnej reabsorpcii urátov a sodíka prostredníctvom URAT1, s následným rozvojom hyperurikémie pod vplyvom diabetickej ketoacidózy, intoxikácie etanolamínom, liečby pyrazínamidom, hyperinzulinémie a metabolického syndrómu. Zhoršené vylučovanie kyseliny močovej obličkami teda môže byť sekundárnym procesom v dôsledku poškodenia renálneho tubulárneho aparátu.

Prácu tubulárneho aparátu u pacientov s dnou možno hodnotiť denným vylučovaním, klírensom, vylúčenou frakciou (EF), reabsorpciou kyseliny močovej, vápnika (Ca), fosforu (P) a vylučovaním amoniaku. Navyše „štandardné“ vyšetrenie pacienta neumožňuje identifikovať príznaky renálnej dysfunkcie. Najjednoduchšou a najdostupnejšou metódou je stanovenie klírensu kyseliny močovej s následným prepočtom na plochu povrchu tela. Naše štúdie u pacientov s dnou preukázali pomerne vysoký informatívny obsah tohto testu na identifikáciu príznakov urátovej nefropatie, takže hodnota klírensu kyseliny močovej menšia ako 7 ml/min/1,73 m2 má senzitivitu 90 % a špecificitu 66 %.

Doktorandka Katedry nemocničnej terapie Khalfina Tamila Nilovna. Moderný pohľad na patogenetické mechanizmy hyperurikémie // Praktická medicína. 8 (64) december 2012 / Zväzok 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]