Parkinsonova choroba - príčiny a patogenéza

Parkinsonova choroba je progresívne neurologické ochorenie charakterizované predovšetkým motorickými príznakmi, ako je rigidita, hypokinéza a tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny Parkinsonovej choroby

Vývoj parkinsonizmu je multifaktoriálny a môže byť spojený s účinkami určitých toxínov, ako je mangán, oxid uhoľnatý a MPTF.

Vonkajšie príčiny

Mangán. Parkinsonizmus u experimentálnych zvierat a baníkov sa môže vyskytnúť pod vplyvom vysokých koncentrácií mangánu. Dlhodobá a chronická expozícia Mn (> 1 mg/m3) v práci je rizikovým faktorom Parkinsonovej choroby. Patomorfologickým základom mangánového parkinsonizmu je strata neurónov v globus pallidus a substantia nigra, pravdepodobne v dôsledku priameho toxického účinku kovu. [ 4 ]

Oxid uhoľnatý (CO). Parkinsonizmus môže byť spôsobený vystavením vysokým hladinám oxidu uhoľnatého. V jednej štúdii s 242 pacientmi s otravou oxidom uhoľnatým (CO), ktorá bola vyšetrená v rokoch 1986 až 1996, bol parkinsonizmus diagnostikovaný u 23 (9,5 %). [ 5 ] Tento variant toxického parkinsonizmu zvyčajne nereaguje na lieky s obsahom levodopy, čo pomáha odlíšiť ho od Parkinsonovej choroby. Syndróm je založený na odumieraní neurónov v striate a globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxín 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín). Niekoľko drogovo závislých, ktorí si intravenózne injekčne podali meperidín zmiešaný s MPTP, vyvinulo akútny parkinsonovský syndróm. Tento syndróm bol následne reprodukovaný u laboratórnych zvierat injekčným podaním samotného MPTP. Predpokladá sa, že MPTP sa premieňa pomocou MAO typu B na aktívny metabolit MPP+, ktorý sa akumuluje v dopaminergných termináloch prostredníctvom dopamínového transportného systému s vysokou afinitou. V dopaminergných neurónoch sa MPP+ ukladá viazaný na neuromelanín. Jeho pomalým uvoľňovaním inhibuje komplex I mitochondriálneho reťazca transportu elektrónov, čím podporuje nadmernú tvorbu voľných radikálov, ktoré sú toxické pre neuróny. Hoci MPP+ môže inhibovať komplex I v iných bunkách, uvoľňujú ho rýchlejšie ako dopaminergné neuróny. [ 7 ]

PET vyšetrenia niekoľkých asymptomatických jedincov, ktorým bol podávaný MPTF, preukázali zníženie počtu dopaminergných zakončení. U niekoľkých z týchto jedincov sa následne vyvinuli príznaky Parkinsonovej choroby, čo ďalej podporuje myšlienku, že k ochoreniu môže prispievať strata neurónov súvisiaca s vekom.

Mnohé štúdie spájajú vystavenie pesticídom so zvýšeným rizikom Parkinsonovej choroby. [ 8 ] Medzi ďalšie navrhované riziká patrí život vo vidieckych oblastiach a určité povolania.

Fajčenie, kofeín a užívanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) zrejme znižujú riziko Parkinsonovej choroby, zatiaľ čo nízkolipidová a nízkomliečna strava, vysoký príjem kalórií a úraz hlavy môžu toto riziko zvýšiť.[ 9 ]

Zvýšené riziko Parkinsonovej choroby (PCH) u mužov v porovnaní so ženami je dobre známe; muži majú približne dvakrát vyššiu pravdepodobnosť vzniku tohto ochorenia ako ženy. Experimentálne údaje podporujú potenciálnu neuroprotektívnu úlohu estrogénov. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analýza zdravotných údajov od viac ako 62 miliónov ľudí v Spojených štátoch zistila súvislosť medzi odstránením slepého čreva a zvýšeným rizikom vzniku Parkinsonovej choroby. Štúdia zistila, že pravdepodobnosť vzniku Parkinsonovej choroby sa po apendektómii zvýšila viac ako strojnásobne a nebola ovplyvnená vekom, pohlavím ani rasou.

Genetické príčiny

Existuje niekoľko foriem Parkinsonovej choroby, z ktorých niektoré (<5 %) sú monogénne, t. j. spôsobené mutáciami v jednotlivých génoch. V súčasnosti bolo identifikovaných šesť génov pre klinicky klasickú formu parkinsonizmu, vrátane troch autozomálne dominantných (SNCA, LRRK2, VPS35) a troch autozomálne recesívnych (Parkin, PINK1, DJ-1). Okrem toho existuje mnoho génov, ktoré spôsobujú atypické formy parkinsonizmu. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenéza Parkinsonovej choroby

Patomorfologickým základom Parkinsonovej choroby je zníženie počtu neurónov produkujúcich dopamín v substantia nigra a v menšej miere aj vo ventrálnom tegmente. Predtým, ako tieto neuróny odumrú, sa v nich tvoria eozinofilné cytoplazmatické inklúzie nazývané Lewyho telieska. Strata viac ako 80 % pigmentovaných dopaminergných neurónov substantia nigra vedie k významnému zníženiu počtu presynaptických dopaminergných zakončení a podľa toho aj zón spätného vychytávania dopamínu a k zníženiu aktivity tyrozínhydroxylázy, ako aj k zníženiu obsahu dopamínu v putamene. V menšej miere sú dopaminergnej inervácie zbavené nucleus caudatus, nucleus accumbens a frontálny kortex, ktoré sú inervované prevažne z ventrálneho tegmentu. Hladiny metabolitov dopamínu, ako je kyselina homovanilová alebo dihydroxyfenylacetát, sa znižujú v menšej miere ako samotný dopamín, čo naznačuje zvýšený obrat dopamínu a zvýšenú aktivitu zostávajúcich dopaminergných zakončení. Postmortálne štúdie ukázali, že počet dopamínových receptorov D1 a D2 je zvýšený u neliečených pacientov s Parkinsonovou chorobou. U liečených pacientov sa však takéto zmeny nezistili, či už v dôsledku dlhodobej stimulácie týchto receptorov liekmi, alebo sekundárnych zmien v postsynaptických striatálnych neurónoch. [ 16 ]

V dôsledku zníženého uvoľňovania dopamínu je oslabená striatálna inhibícia sprostredkovaná B2, čo vedie k hyperaktivite nepriamej dráhy. Zároveň je oslabená striatálna stimulácia sprostredkovaná D1, čo vedie k zníženej aktivite priamej dráhy. Podľa tohto modelu majú pacienti s Parkinsonovou chorobou ťažkosti s vykonávaním úloh súvisiacich s realizáciou sekvenčných pohybov - v dôsledku zníženej funkcie priamej dráhy a dochádza k nadmernej inhibícii sprievodných pohybov, čo vedie k oligokinéze a bradykinéze - v dôsledku zvýšenej aktivity nepriamej dráhy.

Pri Parkinsonovej chorobe sa znižuje počet noradrenergných neurónov v locus coeruleus a následne aj noradrenergných zakončení v predných častiach mozgu. U zvierat s experimentálnym parkinsonizmom sa zistila zvýšená obmena acetylcholínu v mozgu, ale tieto zmeny neboli potvrdené v štúdiách pacientov s parkinsonizmom. U pacientov s Parkinsonovou chorobou antagonisty muskarínových cholinergných receptorov (anticholinergiká) znižujú závažnosť symptómov, najmä tremor.

U neliečených laboratórnych zvierat s experimentálnym parkinsonizmom sa zaznamenal počet GABA receptorov vo vonkajšom segmente globus pallidus a jeho zvýšenie vo vnútornom segmente globus pallidus a substantia nigra. Tieto údaje sú v súlade s predpokladmi o hyperaktivite nepriamej dráhy a hypoaktivite priamej dráhy pri Parkinsonovej chorobe. Agonisty GABA receptorov môžu mať priaznivý účinok pri Parkinsonovej chorobe zmiernením stresom vyvolanej exacerbácie symptómov. V štúdiách mozgu pacientov s Parkinsonovou chorobou sa zaznamenali znížené hladiny serotonínu, ale neexistujú presvedčivé dôkazy o znížení počtu neurónov v jadrách raphe. U pacientov s Parkinsonovou chorobou trpiacich depresiou je obsah serotonergných markerov v mozgovomiechovom moku nižší ako u pacientov bez depresie. Preto sa antidepresíva, ktoré pôsobia na serotonergný systém, často používajú na liečbu afektívnych porúch pri Parkinsonovej chorobe. [ 17 ]

V striate sa nachádzajú vysoké koncentrácie enkefalínu a dynorfínu. Prvý z nich je prevažne koncentrovaný v GABAergných projekčných neurónoch nepriamej dráhy, druhý v GABAergných neurónoch priamej dráhy. Hoci sa vysoké koncentrácie opioidných a kanabinoidných receptorov nachádzajú v globus pallidus a substantia nigra, prakticky neexistujú žiadne štúdie o účinnosti opioidov a kanabinoidov pri Parkinsonovej chorobe.

Hoci glutamát, substancia P, neurotenzín, somatostatín a cholecystokinín môžu byť tiež zapojené do patogenézy Parkinsonovej choroby, v súčasnosti neexistujú žiadne látky, ktoré by selektívne ovplyvňovali tieto systémy. [ 18 ] Z teoretického hľadiska môže byť inhibícia glutamatergického prenosu v kortikostriatálnych alebo subtalamopalidálnych dráhach účinná pri Parkinsonovej chorobe. V súčasnosti však prebiehajú klinické štúdie na overenie tejto hypotézy. [ 19 ]

Selektívna náchylnosť. Strata dopaminergných neurónov pri Parkinsonovej chorobe môže byť spôsobená niekoľkými faktormi. Po prvé, je tu pokles počtu dopaminergných buniek súvisiaci s vekom. Postmortálne patologické štúdie aj údaje z pozitrónovej emisnej tomografie ukazujú, že ľudia s vekom zažívajú prirodzenú stratu dopaminergných neurónov a ich zakončení. Tento jav v kombinácii s genetickými a environmentálnymi faktormi môže vysvetľovať nárast výskytu Parkinsonovej choroby s vekom. Je možné, že niektorí jedinci sa rodia s nižším počtom dopaminergných neurónov. Preto sa dá predpokladať, že aj v dôsledku normálneho starnutia klesne počet neurónov pod prah pre rozvoj symptómov. V iných prípadoch pôsobia genetické faktory, ktoré urýchľujú stratu neurónov súvisiacu s vekom. Bolo zistené, že u pacientov, ktorí boli v mladosti vystavení určitým toxínom alebo infekčným agensom, ktoré znižujú počet dopaminergných neurónov, sa symptómy môžu s vekom zhoršovať, pravdepodobne v dôsledku „superpozície“ procesu neuronálnej smrti súvisiacej s vekom. [ 20 ]

Len malá časť pacientov s Parkinsonovou chorobou má familiárnu povahu a genetická porucha sa môže dediť autozomálne dominantným spôsobom alebo sa prenáša s mitochondriálnym genómom od matky. V niekoľkých rodinách s autozomálne dominantným typom dedičnosti parkinsonizmu bola identifikovaná mutácia v géne alfa-synukleínu. Následne sa zistilo, že alfa-synukleín je hlavnou zložkou Lewyho teliesok. V tejto súvislosti sa predpokladá, že akumulácia a patologická agregácia alfa-synukleínu môže byť kľúčovým faktorom vedúcim k bunkovej smrti prostredníctvom stimulácie mechanizmov programovanej bunkovej samovraždy (apoptózy). V tomto prípade môže byť akumulácia alfa-synukleínu spojená s geneticky podmienenými zmenami v jeho štruktúre, posttranslačnými patologickými zmenami v jeho konformácii alebo dysfunkciou systémov, ktoré bránia akumulácii bielkovín v bunke a zabezpečujú ich metabolickú degradáciu. Významná časť pacientov s Parkinsonovou chorobou má mitochondriálnu dysfunkciu, ktorá môže prispievať k zvýšenej tvorbe voľných radikálov, vedľajšieho produktu neefektívneho energetického metabolizmu. Čierna hmota (substantia nigra) normálne obsahuje vysoké koncentrácie antioxidačných látok (lapačov voľných radikálov), ako je glutatión a kataláza, ale ich hladiny v mozgu sú pri Parkinsonovej chorobe výrazne znížené. Je možné, že nerovnováha v tvorbe a neutralizácii voľných radikálov zohráva dôležitú úlohu v patogenéze tohto ochorenia. [ 21 ]

Exogénne faktory. Pandémia chrípky, ktorá vypukla po prvej svetovej vojne, bola sprevádzaná zriedkavými prípadmi Economovej encefalitídy. U týchto pacientov sa vyvinul akútny parkinsonský syndróm, ktorý bol často sprevádzaný ďalšími prejavmi, ako sú okulogyrické krízy. U iných pacientov sa podobné prejavy vyvinuli mesiace alebo roky po akútnej fáze ochorenia. Patologické vyšetrenie mozgu pacientov s postencefalitickým parkinsonizmom odhalilo neurofibrilárne spleti v substantia nigra, a nie Lewyho telieska charakteristické pre Parkinsonovu chorobu. Predpokladá sa, že pôvodcom ochorenia bol vírus, ktorý mohol preniknúť do neurónov substantia nigra a viesť k ich deštrukcii, čím okamžite alebo oneskorene spôsobil parkinsonistický syndróm. Tento vírus bol príčinou významného počtu prípadov parkinsonizmu od 30. rokov 20. storočia. Následne boli opísané prípady parkinsonizmu spôsobeného encefalitídou iných etiológií. [ 22 ]