Parkinsonova choroba - príčiny a patogenéza

Príčiny Parkinsonovej choroby

Vývoj parkinsonizmu môže byť tiež spojený s vystavením určitým toxínom, ako je mangán, oxid uhoľnatý a MTPF.

Mangán . Parkinsonov syndróm u pokusných zvierat a baníkov sa môže vyskytnúť pod vplyvom vysokej koncentrácie mangánu. Patermorfologickým základom mangánového parkinsonizmu je strata neurónov svetlej gule a čiernej látky, pravdepodobne v dôsledku priameho toxického pôsobenia kovu.

Oxid uhoľnatý (oxid uhoľnatý). Parkinsonizmus môže byť spôsobený vystavením vysokej koncentrácii oxidu uhoľnatého. Tento variant toxického parkinsonizmu zvyčajne nereaguje na prípravky levodopy, čo umožňuje odlíšiť ho od Parkinsonovej choroby. V srdci syndrómu spočíva smrť neurónov striatum a bledá sféra.

MPTF. Niekoľko drogovo závislých, ktorí injekčne intravenózne injikovali meperidín so zmesou MPTF, vyvinuli Parkinsonov syndróm. Neskôr bola reprodukovaná u laboratórnych zvierat zavedením jedného MPTP. Predpokladá sa, že MPTP sa transformuje pomocou MAO typu B na aktívny metabolit MPF +, ktorý sa hromadí v dopaminergných koncoch pomocou transportného systému dopamínu s vysokou afinitou. V dopaminergných neurónoch sa MPF + skladuje a je spojený s neuromelanínom. Pomaly sa uvoľňuje, inhibuje komplex mitochondrií I transportného reťazca elektrónov, čo prispieva k nadmernej tvorbe voľných radikálov, toxických pre neuróny. Aj keď je MPF + schopný inhibovať komplex I v iných bunkách, uvoľňuje sa rýchlejšie ako dopaminergné neuróny.

PET u niekoľkých asymptomatických jedincov, ktorí injekčne podali MPTF, odhalil pokles počtu dopaminergných koncov. Niektoré z týchto jedincov následne vyvinuli príznaky Parkinsonovej choroby. To opäť potvrdzuje predpoklad, že strata neurónov súvisiaca s vekom môže prispieť k rozvoju tejto choroby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenéza Parkinsonovej choroby

Patologický základ Parkinsonovej choroby, je zníženie počtu dopamín produkujúcich neurónov v substantia nigra a, v menšej miere, ventrálnej tegmentální. Než sa tieto neuróny zomrú, sú tvorené eozinofilná cytoplazmatickej inklúzie nazývané Lewy tela. Strata viac ako 80% z pigmentovaných dopaminergných neurónov v substantia nigra vedie k významnému zníženiu počtu presynaptických dopaminergných terminálov a podľa zón spätného vychytávania dopamínu a zníženiu tyrozín aktivitu hydroxylázy a zníženie dopamínu v plášti. V menšej miere zbavený dopaminergné inervácie nucleus caudatus, nucleus accumbens, frontálny kôre, ktorá sa získava najmä z inervácie ventrálnej tegmentální. Úroveň dopamínových metabolitov, ako je kyselina gomovanilnaya digidroksifenilatsetat alebo znížená v menšej miere ako hladina dopamínu, čo znamená, zisk zvýšenie obvodu v aktivity dopamínu a dopaminergných Zostávajúce zakončenie. Posmrtné štúdie ukázali, že počet dopamínovým D1 a D2 receptorov u neliečených pacientov s Parkinsonovou chorobou zvýšila. Avšak pacienti, ktoré boli ošetrené, takéto zmeny nie sú detekované žiadne z predĺženej drog stimulácie týchto receptorov, a to buď v dôsledku sekundárnej zmeny postsynaptické striatálnymi neuróny.

Z dôvodu zníženia uvoľňovania dopamínu sprostredkuje inhibícia sprostredkovanej B2 inhibíciou striatum, čo vedie k hyperaktivite nepriamej dráhy. Súčasne je oslabená stimulácia striatu sprostredkovaná D1 receptormi, čo vedie k zníženiu aktivity priamej dráhy. Podľa tohto modelu, u pacientov s Parkinsonovou chorobou majú ťažkosti s plniť úlohy spojené s implementáciou postupných pohybov, - priama dráha v dôsledku funkcie redukcie a nadmerného brzdenia spojené pohybov, čo vedie k oligokinezii a bradykinéza, - vzhľadom k zvýšenej aktivite nepriame cesty.

Pri Parkinsonovej chorobe klesá počet noradrenergných neurónov v modrej škvrne a potom sú noradrenergické konce v predných častiach mozgu. Zvieratá s experimentálnym parkinsonizmom preukázali zvýšenú cirkuláciu acetylcholínu v mozgu, ale tieto zmeny neboli potvrdené v štúdii pacientov s parkinsonizmom. U pacientov s Parkinsonovou chorobou antagonisty muskarínových cholinergných receptorov (cholinolytik) znižujú závažnosť symptómov, najmä tremor.

U neliečených laboratórnych zvierat s experimentálnym parkinsonizmom došlo k zníženiu počtu receptorov GABA vo vonkajšom segmente svetlej gule a jej nárastu vo vnútornom segmente svetlej gule a čiernej látky. Tieto údaje zodpovedajú predpokladom nepriamej hyperaktivity a hypoaktivity priamej dráhy pri Parkinsonovej chorobe. Agonisty receptora GABA môžu mať pozitívny účinok na Parkinsonovu chorobu, čo oslabuje stres vyvolaný nárastom symptómov. Štúdia mozgu u pacientov s Parkinsonovou chorobou zaznamenala pokles koncentrácie serotonínu, avšak neexistuje presvedčivý dôkaz o znížení počtu neurónov v jadrách stehu. U pacientov s Parkinsonovou chorobou trpiacimi depresiou sú sérotonergné markery v mozgovomiechovej tekutine nižšie u serotonínových markerov než u pacientov bez depresie. Preto antidepresíva, ktoré ovplyvňujú serotonínový systém, sa často používajú na liečbu afektívnych porúch pri Parkinsonovej chorobe.

Vysoká koncentrácia enkefalínu a dinor fi nu sa našla v striate. Prvá je koncentrovaná predovšetkým v GABA-ergických projekčných neurónoch nepriamej dráhy, druhá v GABA-ergických neurónoch priamej dráhy. Hoci bola vysoká koncentrácia opioidných a kanabinoidných receptorov detekovaná v bledom sfére a čiernej substancii, prakticky sa nevykonali štúdie účinnosti opioidov a kanabinoidov pri parkinsonizme.

Hoci glutamát, látka P, neurotenzín, somatostatín, cholecystokinín môžu byť tiež zahrnuté v patogenéze Parkinsonovej choroby, v súčasnosti neexistujú žiadne prostriedky, ktoré by selektívne ovplyvnili tieto systémy. Z teoretického hľadiska môže byť inhibícia glugamatergického prenosu v kortikostriálnej alebo subtamalopalidárnej dráhe účinná pri Parkinsonovej chorobe. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie na testovanie tejto hypotézy.

Selektívna citlivosť. Smrť dopaminergných neurónov pri Parkinsonovej chorobe môže byť spojená s niekoľkými faktormi. Po prvé, s vekom súvisiacim poklesom počtu dopamínergných buniek. Posmrtné patologické morfologické štúdie a pozitrónová emisná tomografia ukazujú, že prírodný pokles dopaminergných neurónov a ich koncov sa vyskytuje u osoby s vekom. Tento jav, v kombinácii s účinkami genetických a externých faktorov, môže vysvetliť nárast výskytu Parkinsonovej choroby s vekom. Je pravdepodobné, že niektorí ľudia majú od svojho narodenia nižší počet dopaminergných neurónov. Preto možno predpokladať, že aj v dôsledku normálneho starnutia bude počet neurónov klesnúť pod prahovú hodnotu, čo spôsobí vývoj symptómov. Iní majú genetické faktory, ktoré urýchľujú vekovú smrť neurónov. Je potrebné poznamenať, že pacienti, ktorí vo svojich mladších rokoch, skúsení účinky niektorých toxínov alebo infekčným agens, ktoré znižujú počet dopaminergných neurónov s vekom môže zvýšiť príznaky, pravdepodobne ako dôsledok "impozantné" veku smrti neurónov procesu.

Iba malá časť pacientov s Parkinsonovou chorobou má rodinný charakter, pričom genetická vada môže byť dedičné autozomálne dominantné vzor, alebo prenášaná mitochondriálnej genóm od matky. V niekoľkých rodinách s autozomálnym dominantným typom dedičnosti parkinsonizmu bola detekovaná mutácia v alfa-sinukleínovom géne. Následne sa zistilo, že alfa-synuclein je hlavnou zložkou orgánov levy. V tejto súvislosti sa navrhuje, že abnormálne akumulácia a agregácie alfa-synukleinu môže byť kľúčovým faktorom, ktorý vedie k bunkovej smrti prostredníctvom stimulácie mechanizmov programovanej bunkovej samovraždy (apoptóze). Tak akumulácia alfa-synukleinu môže byť spojené s geneticky podmienených zmien v jeho štruktúre, posttranslačné patologické zmeny jeho konformácii alebo porucha fungovania systémov, aby sa zabránilo akumulácii proteínov v bunke, a zabezpečiť ich metabolické degradácii. Veľká časť pacientov s Parkinsonovou chorobou je diagnostikovaná mitochondriálnou dysfunkciou, ktorá môže podporiť zvýšenú tvorbu voľných radikálov, ktoré sú vedľajším produktom neefektívneho energetického metabolizmu. V substantia nigra zvyčajne majú vysokú koncentráciu antioxidačných látok ( "čističa" voľných radikálov), ako je glutatión a katalázy, ale ich obsah v mozgu je značne znížená u Parkinsonovej choroby. Je možné, že nerovnováha vo vytváraní a neutralizácii voľných radikálov hrá dôležitú úlohu v patogenéze tejto choroby.

Exogénne faktory. Chrípková pandémia, ktorá vypukla po prvej svetovej vojne, bola sprevádzaná zriedkavými prípadmi enzýmovej encefalitídy. Títo pacienti vyvinuli akútny parkinsonov syndróm, ktorý bol často sprevádzaný ďalšími prejavmi, ako sú okulogické krízy. U ostatných pacientov sa podobné prejavy rozvinuli mesiace alebo roky po akútnej fáze ochorenia. V pátromorfologickej štúdii mozgu u pacientov s postencefalitickým parkinsonizmom boli v čiernej látke detegované neurofibrilárne glomerulá a nie orgán Levy, charakteristický pre Parkinsonovu chorobu. Predpokladá sa, že pôvodcom tohto ochorenia bol vírus, ktorý by mohol preniknúť do neurónov čiernej látky a viesť k ich zničeniu, čo spôsobí okamžitý alebo oneskorený Parkinsonov syndróm. Tento vírus bol príčinou značného počtu prípadov parkinsonizmu od 30. Rokov 20. Storočia. Neskôr boli popísané prípady parkinsonizmu spôsobené encefalitídou inej etiológie.