Patogenéza hepatitídy B

V patogenéze hepatitídy B je možné rozlíšiť niekoľko vedúcich článkov patogenetického reťazca:

• zavedenie patogénnej infekcie;
• fixácia na hepatocyt a penetrácia do bunky;
• násobenie vírusu a jeho "tlačenie" na povrch hepatocytov a tiež do krvi;
• zahrnutie imunologických reakcií zameraných na elimináciu patogénu;
• imunokomplexová lézia orgánov a systémov;
• tvorba imunity, uvoľnenie z patogénu, zotavenie.

Keďže infekcia hepatitídou B sa vždy objavuje parenterálne, môžeme predpokladať, že okamih infekcie je takmer rovnocenný s penetráciou vírusu do krvi. Pokusy niektorých výskumníkov izolovať sa v enterálnej a regionálnej fáze hepatitídy B sú zle podložené. Existuje viacero dôvodov, prečo sa verí, že krvný obeh vnikne do pečene okamžite.

Tropizmus vírusu hepatitídy B v tkanive pečene, v prítomnosti vopred stanovenej špeciálnemu zloženiu HBsAg receptor - polypeptid, ktorý má molekulovú hmotnosť 31 000 (Áno RZ1), ktorý má väzbovú aktivitu albumínu. Podobné albumín a zóna sa nachádza na membráne hepatocytov z ľudskej a šimpanzie pečeni, než v podstate definovaná tropizmus a HBV ľudského a šimpanzieho pečene.

S prenikanie vírusu do hepatocytov sa uvoľňujú vírusovú DNA, ktorá vstupuje do hepatocytov jadro a pôsobí ako templát pre syntézu nukleových kyselín, uvádza na trh rad po sebe nasledujúcich biologických reakcií, ktorého výsledkom je zostavenie vírusu nukleokapsidový. Nukleokapsidový migruje cez jadrovú membránu do cytoplazmy, kde konečná montáž prebieha Dánske častice - celý vírus hepatitídy B.

Treba však poznamenať, že keď je infikovaný hepatocyt, proces môže ísť dvomi spôsobmi - replikačným a integračným. V prvom prípade sa vyvíja obraz akútnej alebo chronickej hepatitídy a v druhom prípade sa prenáša vírus.

Príčiny, ktoré predurčujú dva typy interakcie vírusovej DNA a hepatocytov, nie sú presne stanovené. S najväčšou pravdepodobnosťou je typ odozvy geneticky determinovaný.

Výsledkom interakcií stať replikativní montážnej štruktúry korovskogo antigénu (v jadre) a úplné zostavy vírusu (v cytoplazme) a potom predloženie kompletného vírusu alebo jeho antigénu na membráne alebo na membránové štruktúry hepatocytov.

Predpokladá sa, že replikácia vírusu nevedie k poškodeniu buniek na úrovni hepatocytov, pretože vírus hepatitídy B nemá cytopatický účinok. Túto situáciu nemožno považovať za isté, pretože je založený na experimentálne dáta, ktoré, aj keď neexistuje žiadny dôkaz o cytopatického efektu vírusu hepatitídy B, ale vyrába v tkanivovej kultúre, a preto nemôže byť plne extrapolovať na vírusovej hepatitídy B u ľudí. V každom prípade otázka neprítomnosti lézie hepatocytov počas replikačnej fázy vyžaduje ďalšiu štúdiu.

Avšak, bez ohľadu na povahu interakcie vírusu s bunkou, ďalej pečeň nutne zahrnuté imunopatologickej procesu. Tak poškodeniu hepatocytov vzhľadom na to, že expresie vírusových antigénov na membráne hepatocytov a uvoľnenie vírusových antigénov vo voľnom cirkulačného okruhu sa zapne po sebe idúcich bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede namierenej nakoniec odstránenie vírusu yl organizmu. Tento postup sa uskutočňuje v úplnom súlade so všeobecnými vzormi imunitnej odpovede pri vírusových infekciách. Pre elimináciu patogénov zahŕňajú cytotoxické bunkové reakcie sprostredkované rôznymi efektorových bunkových tried: K-bunky, T bunky, NK bunky, makrofágy. V priebehu týchto reakcií je zničenie infikovaných hepatocytov, ktorý je sprevádzaný uvoľňovaním vírusových antigénov (HBcAg, NVeAg, HBsAg), spustenie systému protilátky, pričom špecifické protilátky sa hromadí v krvi, a to najmä na kravu - anti-HBc a e antigénu - anti-HBE , Z tohto dôvodu, je uvoľňovanie pečeňových buniek vírusom dochádza v priebehu jej smrti v dôsledku reakcie bunkovej cytolýze.

Súčasne sa špecifické protilátky akumulujúce v krvi viažu antigény vírusu, tvoria imúnne komplexy fagocytované makrofágmi a sekretované obličkami. Tak tu môžu byť rôzne imunokomplexami lézie, ako je glomerulonefritída, artritídy, artralgia, kožné vyrážky a ďalšie. Vzhľadom k tomu, že účasť špecifických protilátok je očistená organizmus z patogénu a je úplné uzdravenie.

V súlade s vyššie uvedeným koncepcie patogenézy hepatitídy B všetky rozdeľovača klinické varianty ochorenia prijaté pre vysvetlenie znakov interakcie vírusových a imunitných buniek subdodávateľov, inými slovami, sila imunitnej odpovede na prítomnosť vírusových antigénov. Podľa moderných myšlienok je sila imunitnej odpovede geneticky determinovaná a spojená s histokompatibilitnými antigénmi prvého triedy HLA lokusu.

Všeobecne sa predpokladá, že v podmienkach adekvátnej imunitnej odpovede na vírusové antigény sa klinicky vyvinie akútna hepatitída s cyklickým priebehom a úplné zotavenie. So znížením imunitnej odpovede na antigény exprimované vírusovú imunitne sprostredkované cytolýzy mierne, takže neexistuje žiadna účinná eliminácia infikovaných pečeňových buniek, čo vedie ku klinickej manifestácie nijaký s predĺženým pretrvávanie vírusu a môže vyvinúť chronickej hepatitídy. V tomto prípade, naopak, v prípade, že geneticky podmienené silné imunitnej odpovede a masívnosť infekcie (transfúzia krvi) spôsobiť rozsiahle poškodenie zóny pečeňové bunky, čo korešponduje s klinicky závažné a malígne formy ochorenia.

Predložená schéma patogenézy hepatitídy B je pozoruhodná svojou harmóniou, napriek tomu je v ňom niekoľko kontroverzných a málo skúmaných okamihov.

Sledujeme Ak pojem hepatitídy B ako imunitný choroby, ktorú možno očakávať zvýšenie bunkovej cytotoxicity reakcia so zvýšením na závažnosti ochorenia. Avšak, v ťažkých foriem ukazovateľov bunkovej imunity prudko zníži, vrátane viac poznámok na jeseň, v porovnaní s tými, u zdravých detí, a indikátor K-dependentný bunkovej cytotoxicity. Keď malígny forma v priebehu vývoja masívnej nekróze pečene a pečeňové kómy obzvlášť výrazné kompletnú neschopnosť blastov transformácia lymfocytov pod vplyvom fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoxín, a HBsAg. Okrem toho, nie je schopnosť leukocytov migrovať v závislosti na reakčnej migrácie leukocytov inhibíciu (RTML), a ukázalo dramatické zvýšenie membránové permeability lymfocytov zo štúdií je s fluorescenčné tetracyklín sondy.

Teda, v prípade, že ukazovatele fluorescenčné lymfocyty zdravých ľudí sú 9,9 ± 2%, a s typickým hepatitídou B s benígna samozrejme vzrastie na 22,3 ± 2,7%, potom počet malígnych foriem fluoreskujúcich lymfocytov dosahuje v priemere 63,5 ± 5,8%. Vzhľadom k tomu, zvýšenie priepustnosti bunkových membrán jednoznačne vyhodnotiť v literatúre ako spoľahlivý indikátor funkčného postihnutia, možno dospieť k záveru, že hepatitída B, a to najmä vo forme malígny, hrubé poškodenie dochádza lymfocyty. Dokazujú to aj indexy cytotoxickej aktivity K-buniek. Pri ťažkej 1-2 týždňov cytotoxicity ochorení je 15,5 ± 8,8%, zatiaľ čo u malígne formy 1. Týždeň - 6,0 ± 2,6, v 2. - 22,0 ± 6,3% v norma je 44,8 ± 2,6%.

Uvedené údaje jasne ukazujú výrazné poruchy bunkovej imunity u pacientov s ťažkou hepatitídy B. Je tiež zrejmé, že tieto zmeny sa vyskytujú druhýkrát, čo vedie k porážke imunokompetentných buniek toxických metabolitov a prípadne cirkulujúcich imunokomplexov.

Štúdie preukázali, že u pacientov s ťažkou hepatitídou, a to najmä v prípade, že masívne nekróze pečene, krvné sérum je klesá titer HVsAg a NVeAg a súčasne začne byť detekovaný vo vysokých titrov protilátky na povrchový antigén, čo je celkom nezvyčajné pre benígne formy ochorenia, kedy ktoré anti-HBV sa objavujú iba v 3. Až 3. Mesiaci ochorenia.

Rýchle zmiznutie hepatitíde B vírusových antigénov sa súčasným výskytom vysokej antivírusových titrov protilátok, čo naznačuje rozsiahlu tvorbu imunitných komplexov a ich prípadnej účasti na patogenéze masívne pečeňové nekrózy.

To znamená, že skutočné materiály neumožňujú jednoznačne liečbe hepatitis B iba z hľadiska imunopatologickej agresie. A to nie je len to, že táto nie je nájdený vzťah medzi hĺbky a rozsahu morfologických zmien v pečeni, a to na jednej strane, a na stupni bunkovej imunity faktorov - na strane druhej. Teoreticky, táto skutočnosť môže byť vysvetlená neskorší štúdie dátum bunkovej imunity, imunitné bunky, keď sa podrobí silných toxických účinkov v dôsledku zvyšujúcej sa zlyhania funkcie pečene. Možno samozrejme predpokladať, že imunitný cytolýze hepatocytov sa vyskytuje v prvých štádiách infekcie, prípadne i pred objavením klinických príznakov vážne ochorenie pečene. Avšak, taký predpoklad je nepravdepodobná, pretože u pacientov s akútnym (blesku) priebehu ochorenia mala obdobné indexy bunkovej imunity, a navyše, morfologická štúdie tkaniva pečene nebol nájdený masívne lymfocytárnej infiltrácie súčasne detekované kontinuálne pole nekrotické epitel bez známok resorpcie a lymfocytárnej agresie.

Vysvetliť morfologický obraz akútnej hepatitídy iba z hľadiska imunitných buniek cytolytickej veľmi ťažké, takže na začiatku štúdie nevylúčili cytotoxické účinky vírusu hepatitídy B

V súčasnej dobe je tento predpoklad bol čiastočne potvrdená objavom štúdií vírusom hepatitídy B ukázali, že početnosť detekcie markerov hepatitídy D je v priamom pomere k závažnosti ochorenia: Mierna forma sa nachádzajú v 14%, stredná - 18 r, ťažká - 30 malígne - u 52% pacientov. Vzhľadom k tomu, že vírus hepatitídy D má nekrozogennym cytopatický účinok, sa zistilo, že pri vývoji fulminantnej formy hepatitídy B koinfekcie veľký význam vírusmi hepatitídy B a D.

Patogenéza hepatitídy B môže byť reprezentovaná nasledujúcim spôsobom. Po preniknutí vírusu hepatitídy B do hepatocytov sa na infikované hepatocyty T-zabijakov vyvoláva imunologický záchvat, ktorý uvoľňuje lymfotoxíny do pečeňových buniek.

Intimné mechanizmy poškodenia hepatocytov pri hepatitíde B neboli doteraz stanovené. Vedúcu úlohu zohrávajú aktivované procesy lipidovej peroxidácie a lyzozomálnych hydroláz. Východiskovým bodom môžu byť lymfotoxíny uvoľňované z efektorových buniek, keď prichádzajú do kontaktu s hepatocytmi, ale je možné, že samotný vírus môže byť iniciátorom reoxidačných procesov. V budúcnosti sa patologický proces s najväčšou pravdepodobnosťou vyvíja v nasledujúcom poradí.

• Interakcia faktorov agresie (lymfotoxín alebo vírus) s biologickými makromolekulami (možno s zložiek endoplazmatického retikula membrány, ktoré sú schopné sa zúčastňujú procesu detoxifikácie, analogicky s inými škodlivými látkami, ako bolo uvedené v súvislosti s tetrachlórmetánu).
• Tvorba voľných radikálov, aktivácia procesov lipidovej peroxidácie a zvýšenie priepustnosti všetkých hepatocelulárnych membrán (cytolýzový syndróm).
• Pohyb pozdĺž gradientu koncentrácie biologicky aktívnych látok, - stratu enzýmov rôzne subcelulárnu lokalizácie, ktoré uvoľňujú energiu, draslík, atď akumuláciu buniek vo sodíka, vápnika, posun pH smerom k intracelulárnej acidózy ..
• Aktivácia a výťažok lyzozomálnych hydroláz (RNA-ase, DNA-ase, katepsíny atď.) S rozpadom pečeňových buniek a uvoľňovaním autoantigénov.
• Stimulácia imunitného T- a B-systémov s vytvorením špecifického senzibilizácie T lymfocytov na pečeňové lipoproteínov a protivopechenochnyh humorálne tvorbe autoprotilátok.

V navrhovanom schéme patogenéze hepatitídy B ako spúšťací faktor sú vírusové antigény, ktorých intenzívna produkty pozorované v počiatočných štádiách ochorenia a celé akútne obdobia s výnimkou malígnych foriem, v ktorých je produkcia vírusových antigénov je takmer zastaví v okamihu masívnej pečeňovej nekrózy, čo predurčuje rýchle zníženie vírusovej replikácie.

Je tiež zrejmé, že vírusové antigény aktivujú imunitné systémy T a B. Počas tohto procesu je charakteristický redistribúcia subpopulácií T-lymfocytov namierených na organizáciu adekvátnej imunitnej reakcie, odstránenie infikovaných hepatocytov, neutralizácia vírusových antigénov a obnovenie sanogenesis

Pri reakcii imunitných buniek k vírusovým antigénom na hepatocyty alebo membrány v priebehu replikácie vírusu v hepatocytoch, existujú podmienky pre aktiváciu peroxidácie lipidov, riadenie, ako je známe, priepustnosť bunkových membrán a subcelulárnu,

Z tohto hľadiska je pochopiteľné, že taká prirodzená a vysoko charakteristická pre vírusovú hepatitídu vznik syndrómu cytolýzy - zvýšená permeabilita bunkových membrán

Konečný výsledok syndrómu cytolýzy môžu byť úplné odpojenie oxidatívny fosforylácie, vypršaní bunkového materiálu, zničenie pečeňového parenchýmu.

Avšak v prevažnej väčšine prípadov tieto procesy nedosahujú taký smrteľný vývoj. Iba v malígnych foriem patologického procesu ochorenie sa vyskytuje ako lavína a nenávratne, pretože tam sú masívne zamorenia, označený imunitného procesu, nadmerná aktivácia spracováva overoxidation a lysozomálnej gidrodaz javy autoimunitné agresiu.

Tie isté mechanizmy pozorovaný priaznivý priebeh hepatitídy B, čo je jediná funkcia, ktoré sú implementované na kvalitatívne inú úroveň. Na rozdiel od prípadov masívneho pečeňovej nekrózy, s priaznivým klinickým priebehom infikovaných hepatocytov, a tým aj plocha imunopatologickej cytolýzy menej peroxidácie lipidov amplifikovaný nie je tak významná, aktiváciu kyseliny hydroláz vedie iba k obmedzenej autolyzát so zanedbateľným uvoľňovanie autoantigén, a v dôsledku toho, bez masívneho vlastnej agresivity, tj všetky etapy patogenézy s priaznivým samozrejme vykonávané v rámci prebiehajúcej štrukturálnej organizácii pas renhimy pečeň a viazané ochranné systémy (antioxidanty, inhibítory, atď), a preto nemá tak deštruktívny účinok.

Príčiny príznakov intoxikácie pri vírusovej hepatitíde nie sú úplne skúmané. Návrh na rozlíšenie medzi takzvanou primárnou alebo vírusovou intoxikáciou a sekundárnou (metabolickou alebo metabolickou) môže byť považovaný za pozitívny, aj keď to neodhaľuje intímny mechanizmus výskytu všeobecného toxického syndrómu. Po prvé vírusy hepatitídy nemajú toxické vlastnosti a po druhé koncentrácia mnohých metabolitov nie vždy koreluje so závažnosťou ochorenia a stupňom príznakov toxikózy. Je tiež známe, že koncentrácia vírusových antigénov nie je prísne korelovaná so závažnosťou intoxikácie. Naopak s nárastom závažnosti ochorenia a následne so zvýšením stupňa toxikózy sa koncentrácia HBsAg znižuje a je najnižšia v malígnych formách v čase nástupu hlbokej hepatálnej kómy. Avšak frekvencia detekcie a titre špecifických antivírusových protilátok priamo závisí od závažnosti ochorenia.

Intoxikácia sa nezdá v momente registrácie vírusových antigénov, a doba cirkulácie krvi antivírusové IgM protilátky k antigénu a antigénu korovskomu systém E. Okrem toho, keď sú ťažké a najmä malígne predstavujú významnú časť z krvi pacientov sa objavia aj anti-HBs, ktorý typicky nikdy neboli pozorované s miernymi a stredne závažnými formami ochorenia.

Prezentované údaje umožňuje urobiť záver, že syndróm toxikosa vírusovej hepatitídy a hepatitídy B, najmä, nevzniká v dôsledku vírusových antigénov v krvi a je dôsledkom interakcie vírusových antigénov s antivírusových protilátok IgM. Výsledkom takéhoto interakcie, ako je známe, je tvorba imunitných komplexov a prípadne aktívnych toxických látok.

Symptómy intoxikácie sa vyskytujú v čase objavenia imunitných komplexov vo voľnom obehu, avšak v budúcnosti sa takáto korelácia nedá vysledovať.

Toto čiastočné vysvetlenie možno nájsť v štúdii zloženia imunitných komplexov. U pacientov s ťažkou krvnú cirkuláciu prevažne strednej systémy, a v ich zložení v nadmorskej výške toxických syndróm ovládaný protilátok triedy, zatiaľ čo v recesii, a klinické prejavy využitie systémov stále väčšie, a začnú ovládať zloženie IgG protilátok.

Predložené údaje sa týkajú mechanizmov vývoja toxického syndrómu v počiatočnom období ochorenia, ale s toxikózou vyskytujúcou sa vo výške klinických prejavov majú len čiastočný význam a najmä pri rozvoji hepatálnej kómy.

Metódou hemokultúr bolo možné dokázať, že pri hepatitíde B krv stále nahromadí toxíny uvoľnené z postihnutého rozpadajúceho sa pečeňového tkaniva. Koncentrácia týchto toxínov je úmerná závažnosti ochorenia, majú proteínovú povahu.

V období rekonvalescencie sa protilátky proti tomuto toxínu objavujú v krvi; ale v prípade hepatálnej kómy koncentrácia toxínu v krvi prudko stúpa a protilátky v krvi sa nezistia.

Pathomorfológia hepatitídy B

Vzhľadom na morfologické zmeny existujú tri formy akútnej hepatitídy B:

• cyklickú formu,
• masívna nekróza pečene;
• cholestatickej pericholangiolytickej hepatitídy.

Ak je cyklická forma hepatitídy B degeneratívne, zápalových a proliferačnej zmien, boli výraznejšie v lobules k stredu, zatiaľ čo hepatitídy A, ktoré sa nachádza na okraji plátkov, sa šíri do centra. Tieto rozdiely sa vysvetľujú rôznymi spôsobmi penetrácie vírusu do parenchýmu pečene. Hepatitídy A vírus vstupuje do pečene prostredníctvom portálnej žile a zasahuje do stredu lalôčikov, vírus hepatitídy B, vstupuje cez arteria hepatica a kapiláry vetvenia rovnomerne dodávať všetky segmenty, a to až do ich stredu.

Stupeň porazenia parenchýmu pečene vo väčšine prípadov zodpovedá závažnosti klinických prejavov ochorenia. V miernejšie formy zvyčajne pozorované ložiskovej nekrózy hepatocytov, a pri miernych a ťažkých foriem - zonálne nekrózy (s tendenciou k tvorbe fúznych mostov a nekrózy ťažkých foriem ochorení).

Najvyššie morfologické zmeny v parenchýme sa pozorujú vo výške klinických prejavov, ktoré sa zvyčajne zhodujú s prvou dekádou ochorenia. Počas druhej a najmä tretej dekády sa zintenzívňujú regeneračné procesy. V tejto dobe sa nekrobiotické zmeny takmer úplne miznú a začnú prevažovať procesy bunkovej infiltrácie s pomalým následným obnovením štruktúry platničiek s pečeňovými bunkami. Úplná obnova štruktúry a funkcie pečeňového parenchýmu sa však vyskytuje iba 3 až 6 mesiacov po nástupe ochorenia a nie u všetkých pacientov.

Generalizovanou infekciou vírusom hepatitídy B a potvrdený detekciou HBsAg, a to nielen v hepatocytoch, ale aj v obličkách, pľúcach, slezine, pankreasu, kostnej drene, a ďalšie.

Cholestatický (periholangiolitichesky) hepatitída - špeciálna forma ochorenia, v ktorom sa najväčšie morfologické zmeny detekovaného intrahepatálna žlčových ciest, a s obrazom holangiolita periholangiolita. V cholestázou forma cholestázy dôjsť s expanziou žlčové kapiláry s žlčové stázy v nich cholangioles proliferáciu a bunkovú infiltráciu okolo nich. Hepatálne bunky s touto formou hepatitídy sú mierne postihnuté. Klinicky sa ochorenie vyznačuje dlhotrvajúcim priebehom s dlhotrvajúcou žltačkou. Je dokázané, že dôvodom pre tento druh ochorenia slúžiť preventívny účinok vírusu na stenu cholangioles zanedbateľný vplyv na hepatocytoch.