Perinatálna encefalopatia: príčiny a liečba

Neonatálna encefalopatia je klinický syndróm zhoršenej funkcie mozgu u donosených alebo krátko pred termínom novorodencov počas prvého týždňa života, charakterizovaný zníženým vedomím a/alebo záchvatmi, často sprevádzanými depresiou dýchania, svalového tonusu a reflexov. Dôležitým podtypom je hypoxicko-ischemická encefalopatia, ktorá predstavuje významnú časť prípadov, ale nevysvetľuje všetky príčiny. Správna terminológia je nevyhnutná, pretože určuje diagnostickú cestu, prognózu a právne záväzné závery týkajúce sa súvislosti s intrapartálnou hypoxiou. [1]

Za posledné dve desaťročia sa chápanie príčin a následkov tohto syndrómu výrazne zmenilo. Správa spoločnej pracovnej skupiny Americkej akadémie pôrodníkov a gynekológov a Americkej akadémie pediatrie zdôrazňuje viacero ciest k poraneniu mozgu a opatrnosť pri pripisovaní viny akútnej intrapartálnej udalosti. To znížilo výskyt nesprávnych retrospektívnych záverov a zlepšilo kvalitu perinatálnej starostlivosti. [2]

Kľúčovými úlohami lekára je rýchlo rozpoznať syndróm, posúdiť jeho závažnosť pomocou modifikovanej Sarnatovej stupnice, určiť pravdepodobnosť hypoxicko-ischemického pôvodu na základe kombinácie kritérií a identifikovať liečiteľné alternatívne príčiny, ako je hypoglykémia, sepsa, mozgová príhoda a nedostatok pyridoxínu. To určuje včasné začatie neuroprotektívnej liečby, predovšetkým terapeutickej hypotermie. [3]

Moderné stratégie manažmentu sa spoliehajú na jasné časové okná a objektívne markery: údaje o krvných plynoch a laktáte, amplitúdovo integrované EEG, skorá magnetická rezonancia a Sarnatova stupnica. Správne nasmerovanie do chladiaceho centra v prvých hodinách života môže znížiť úmrtnosť a ťažké postihnutie. [4]

Kód podľa ICD-10 a ICD-11

V ICD-10 je hypoxicko-ischemická encefalopatia novorodencov kódovaná v bloku P91 „Iné poruchy mozgu u novorodencov“, často ako P91.6, s možným ďalším spresnením pomocou objasňujúcich symbolov. To je dôležité pre zaznamenávanie chorobnosti a presnú dokumentáciu zdravotných záznamov. [5]

MKCH-11 identifikuje kódy pre hypoxicko-ischemickú encefalopatiu ako ochorenie nervového systému, ako aj samostatný kód pre variant u novorodencov. Najčastejšie používané kódy sú 8B24 „Hypoxicko-ischemická encefalopatia“ a KB04 „Hypoxicko-ischemická encefalopatia u novorodenca“. Táto štruktúra zdôrazňuje klinicko-etiologický prístup. [6]

V prípadoch hypoxického poškodenia mozgu mimo novorodeneckého obdobia sa používajú rôzne kategórie, čo zabraňuje štatistickým a klinickým chybám. Kódovanie je vždy založené na veku, kontexte a potvrdenej etiológii. [7]

V kontroverzných situáciách je užitočné konzultovať aktuálne smernice ICD-11, pretože načrtávajú princípy postkoordinácie a výberu vedúceho kódu, čo zlepšuje presnosť formulácií diagnóz. [8]

Epidemiológia

V krajinách s vysokými príjmami je výskyt hypoxicko-ischemickej encefalopatie približne 1 až 3 prípady na 1 000 živonarodených detí, pričom sa v posledných rokoch podľa veľkých kohort stabilizoval na úrovni okolo 1,7 na 1 000. To odráža limit zníženia dosiahnutého pri súčasnej úrovni pôrodníckej a neonatálnej starostlivosti. [9]

Globálne je toto zaťaženie stále značné: v krajinách s nízkymi a strednými príjmami sa miera prevalencie značne líši, od približne 1,5 do viac ako 20 na 1000, čo odráža rozdiely v prístupe ku kvalitnej perinatálnej starostlivosti a resuscitácii novorodencov. Rozdiely v definíciách a zaznamenávaní tiež ovplyvňujú odhady prevalencie. [10]

Údaje zo štúdií o globálnej záťaži chorôb ukazujú, že úmrtnosť na novorodenecké poruchy vo všeobecnosti medzi rokmi 1990 a 2019 klesla, ale výskyt novorodeneckej encefalopatie zostáva vysoký v prostrediach s nedostatkom zdrojov, čo podporuje prioritu programov na zlepšenie kvality pôrodníckej starostlivosti. [11]

Aj pri terapeutickej hypotermii zostáva výskyt nežiaducich výsledkov významný, preto sa úsilie zameriava na prevenciu, štandardizáciu včasnej diagnostiky a skúmanie ďalších neuroprotektívnych prístupov. [12]

Dôvody

Etiológia novorodeneckej encefalopatie je multifaktoriálna. Kľúčovým podtypom je hypoxicko-ischemické poškodenie spojené s akútnou alebo subakútnou hypoxiou a ischémiou počas pôrodu alebo krátko pred ním, najmä s udalosťami, ako je odlúčenie placenty, prolaps pupočnej šnúry a závažné poruchy srdcového rytmu plodu. Významná časť prípadov je však spôsobená inými mechanizmami. [13]

Medzi alternatívne príčiny patrí infekcia u matky a novorodenca, zápal, mozgová príhoda u novorodenca, intrakraniálne krvácanie, závažné metabolické a elektrolytové poruchy, toxická expozícia, nedostatok vitamínu B6 a dedičné metabolické ochorenia. Identifikácia týchto faktorov je kľúčová, pretože mnohé vyžadujú špecifickú liečbu. [14]

Súčasné recenzie zdôrazňujú, že termín „perinatálna encefalopatia“ bez špecifikovania príčiny by nemal byť konečnou diagnózou: najprv je vhodný operačný termín „neonatálna encefalopatia“, po ktorom nasleduje objasnenie etiológie po vyšetrení. Tento prístup znižuje riziko nesprávnej atribucie a zlepšuje kvalitu výskumu. [15]

Na stanovenie súvislosti s akútnou intranatálnou hypoxickou udalosťou sa používa súbor kritérií: výrazná metabolická acidóza v plynoch pupočníkovej krvi, nízke skóre na Apgarovej stupnici v desiatej minúte, potreba dlhodobej resuscitácie, charakteristické lézie na MRI a klinické a elektrofyziologické príznaky. [16]

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory u matky a pôrodníka patrí preeklampsia, chorioamnionitída, odlúčenie placenty, abnormality pupočnej šnúry, predĺžený ťažký pôrod, ako aj intrauterinné rastové obmedzenie a intrauterinná hypoxia. Táto kombinácia faktorov zvyšuje pravdepodobnosť nepriaznivého výsledku a vyžaduje si zvýšenú ostražitosť. [17]

Medzi faktory plodu patria vnútromaternicové infekcie, anémia, mozgová príhoda, vrodené chyby a genetické metabolické poruchy. V niektorých prípadoch sa primárnou príčinou stávajú cievne príhody u novorodenca, čo si vyžaduje odlišný diagnostický algoritmus. [18]

Organizačné faktory – neskoré rozpoznanie fetálnej tiesne, oneskorené začatie resuscitácie, chýbajúci alebo predčasný prevoz do chladiaceho centra – tiež ovplyvňujú výsledok, ako ukazujú štúdie o kvalite starostlivosti. [19]

Medzi rizikové faktory pretrvávajúcich neurologických následkov patrí závažnosť Sarnatovho skóre, trvanie a závažnosť porúch v elektrickej aktivite mozgu podľa EEG a charakter poškodenia podľa MRI. [20]

Patogenéza

Hypoxicko-ischemické poškodenie spúšťa kaskádu energetického deficitu, excitotoxicity, oxidačného stresu a zápalu. Proces sa vyvíja vo fázach: po primárnom vyčerpaní energie nasleduje latentná fáza a potom sekundárne energetické zlyhanie, kedy dochádza k významnej časti neuronálnej smrti. Okno pre intervenciu terapeutickou hypotermiou je v ranom období. [21]

Morfologicky majú donosené deti vyššiu pravdepodobnosť lézií v bazálnych gangliách a talame s postihnutím zadných ramien vnútorných kapsulí alebo sa u nich vyvinie „hraničný“ kortikálno-subkortikálny vzorec. Typ vzoru súvisí s povahou a trvaním hypoxie a koreluje s motorickými a kognitívnymi výsledkami. [22]

Elektrofyziologické vyšetrenie odhaľuje poruchy aktivity pozadia s prechodom do nízkonapäťových alebo „burst-supression“ vzorcov, často so skorou záchvatovou aktivitou. Stupeň a trvanie depresie pozadia v EEG sú spoľahlivo spojené s prognózou, ktorá pretrváva aj počas hypotermie. [23]

Na systémovej úrovni je často prítomné multiorgánové poškodenie – myokardiálna dysfunkcia, zlyhanie obličiek, koagulopatia – čo odráža závažnosť primárnej hypoxie a zhoršuje mozgovú ischémiu. Komplexná podpora cieľových orgánov je súčasťou patogenetickej terapie. [24]

Príznaky

Klinický obraz siaha od miernej letargie a hyporeflexie až po stupor a kómu, respiračné ťažkosti, apnoe a generalizované alebo fokálne záchvaty. Sarnatova stupnica klasifikuje závažnosť na miernu, strednú a ťažkú v šiestich oblastiach, čím štandardizuje hodnotenie a skríning hypotermie. [25]

Mierna forma má zvyčajne priaznivý výsledok, ale súčasné údaje naznačujú riziko latentných kognitívnych deficitov, čo si vyžaduje plán monitorovania a včasný zásah. To svedčí o potrebe starostlivého neuromonitorovania aj pri minimálnych príznakoch. [26]

Pri stredne ťažkých a ťažkých formách je vysoké riziko záchvatov, respiračného zlyhania, potreby intenzívnej starostlivosti a nepriaznivých neurovývojových výsledkov, čo odôvodňuje čo najskoršie začatie chladenia a EEG monitorovania. [27]

Je dôležité pamätať na variabilitu fenotypu pri alternatívnych etiológiách: napríklad pri sepse sa pridáva horúčka a hemodynamická nestabilita, zatiaľ čo pri hypoglykémii môžu príznaky kolísať a byť maskované ako hypoxické poškodenie. [28]

Formy a štádiá

Sarnatova klasifikácia zostáva klinickým štandardom: hodnotenie úrovne vedomia, spontánnej aktivity, svalového tonusu, reflexov, autonómnych funkcií a záchvatov. Modifikované škály zlepšujú reprodukovateľnosť a rozširujú použiteľnosť v prvých hodinách života. [29]

Stanovenie štádia pomáha stratifikovať riziko, predpovedať výsledky a určiť indikácie pre hypotermiu. V dobe ochladzovania sa však prognostická hodnota čisto klinického hodnotenia do istej miery mení, čo si vyžaduje integráciu s údajmi z EEG a neurozobrazovania. [30]

V bežnej praxi je škála doplnená kvantitatívnymi elektroencefalografickými metrikami a automatizovanými trendmi aktivity pozadia, ktoré už v prvých 6 – 12 hodinách poskytujú vysokú prognostickú presnosť. [31]

Fenotypy založené na MRI vzoroch poškodenia sa rozlišujú samostatne, pretože korelujú s typom vývojových porúch a pomáhajú plánovať včasnú rehabilitáciu. [32]

Komplikácie a následky

Akútna fáza môže byť sprevádzaná záchvatmi, respiračným zlyhaním, pľúcnou hypertenziou, dysfunkciou myokardu, akútnym zlyhaním obličiek a koagulopatiou. Tieto stavy vyžadujú protokolárny manažment na jednotke intenzívnej starostlivosti o novorodencov. [33]

Medzi dlhodobé následky patrí detská mozgová obrna, kognitívne poruchy, epilepsia a poruchy reči a správania. Závažnosť Sarnatu, dlhotrvajúce zníženie aktivity pozadia na EEG a poškodenie hlbokej sivej hmoty na MRI sú silnými prediktormi nepriaznivého výsledku. [34]

Aj u detí s miernymi počiatočnými príznakmi sa môžu v predškolskom veku vyvinúť jemné kognitívne deficity, čo zdôrazňuje potrebu dlhodobého monitorovania a včasnej intervencie. [35]

Komplexná interdisciplinárna rehabilitácia s včasnou fyzioterapiou, ergoterapiou a logopédiou zlepšuje funkčné výsledky, najmä pri včasnej identifikácii porúch. [36]

Diagnostika

Diagnóza je založená na klinickom vyšetrení pomocou Sarnatovho testu, údajoch o akútnej perinatálnej udalosti, plynoch z pupočníkovej krvi a skorých laboratórnych markeroch. Medzi kritériá pre ťažkú asfyxiu patrí nízke pH a/alebo vysoký deficit báz počas prvej hodiny života, nízke Apgar skóre po 10 minútach a potreba dlhodobej resuscitácie. [37]

Amplitúdovo integrované EEG a/alebo EEG v plnom rozsahu sú indikované u všetkých detí so stredne ťažkou až ťažkou encefalopatiou, ako aj pri záchvatoch: potvrdzujú diagnózu, identifikujú tiché záchvaty a pomáhajú pri prognóze. Dlhodobé monitorovanie pozadia a spánkových cyklov počas prvých 24 hodín zlepšuje presnosť hodnotenia. [38]

Neurodiagnostika zohráva kľúčovú úlohu: včasný ultrazvuk mozgu pomáha vylúčiť rozsiahle krvácania a hydrocefalus, zatiaľ čo magnetická rezonancia (MRI) v treťom až piatom dni života odhaľuje vzorce poškodenia hlbokej sivej hmoty a/alebo hraničných zón, čo umožňuje presnejšiu prognózu a rehabilitačný plán. MR spektroskopia zlepšuje presnosť hodnotenia metabolického poškodenia. [39]

Pokročilé testovanie zahŕňa glukózu, elektrolyty, laktát, amoniak, zápalové markery a hemokultúry, ak existuje podozrenie na infekciu, ako aj skríning metabolických ochorení, ak je klinický obraz atypický alebo nie sú žiadne známky hypoxie. Tento algoritmus zabraňuje prehliadnutiu liečiteľných príčin. [40]

Tabuľka 1. Diagnostické kritériá a ich prahové hodnoty

Komponent	Čo hodnotíme?	Prahové hodnoty a poznámky
Krvné plyny	pH, nedostatok zásad	pH ≤ 7,0 a/alebo deficit zásad ≥ 16 mmol na liter v prvej hodine života
Apgar	Bod v desiatej minúte	Menej ako alebo rovné 5 bodom alebo potreba ventilácie po 10 minútach
EEG, aEEG	Aktivita na pozadí, záchvaty	Nízkonapäťové alebo „burst-supresívne“ pozadie, elektroklinické záchvaty
Neurodiagnostika	MRI, MR spektroskopia	Lézie bazálnych ganglií a talamu a/alebo hraničných zón, zmeny kreatínfosforu
POLIKLINIKA	Sarnathova stupnica	Stredný alebo závažný stupeň podľa súčtu domén

Diferenciálna diagnostika

Novorodenecká encefalopatia je syndróm, nie príznak hypoxie. Musí sa vylúčiť sepsa, meningoencefalitída, ťažká hypoglykémia, hypokalcémia, hyponatrémia, akútna mozgová príhoda u novorodenca, intracerebrálne krvácanie, metabolické ochorenia a nedostatok pyridoxínu. Určenie príčiny mení liečbu a prognózu. [41]

Elektroencefalografia a neurozobrazovanie pomáhajú rozlíšiť hypoxické vzorce od cievnej mozgovej príhody, krvácania a zápalu. Pri cievnej mozgovej príhode sa častejšie zisťujú fokálne zmeny a lateralizácia na EEG, zatiaľ čo pri hypoxických léziách sa pozorujú difúzne poruchy pozadia. [42]

Laboratórne markery usmerňujú hľadanie: hypoglykémia a hypokalcémia vyžadujú okamžitú korekciu, zatiaľ čo pozitívne krvné a mozgovomiechové kultúry vyžadujú antibakteriálnu liečbu. Ak existuje podozrenie na dedičné metabolické poruchy, je indikovaný rozsiahly skríning organických kyselín a acylkarnitínov. [43]

V kontroverzných prípadoch má dynamika EEG a opakovanej MRI rozhodujúci význam, pretože niektoré lézie sa prejavia neskôr, najmä u detí po hypotermii. [44]

Liečba

Hlavným pilierom liečby hypoxicko-ischemickej encefalopatie u donosených a neskorých predčasne narodených detí je terapeutická hypotermia: začatie v priebehu prvých šiestich hodín po narodení s cieľovou teplotou približne 33,5 stupňa Celzia a trvanie 72 hodín s kontrolovaným opätovným zahrievaním. Podľa metaanalýz a odporúčaní táto metóda znižuje úmrtnosť a závažné postihnutie. [45]

Medzi kritériá výberu patrí gestačný vek 36 týždňov alebo viac, hmotnosť 1 800 gramov, biochemické príznaky ťažkej asfyxie v prvej hodine života a klinická stredne ťažká alebo ťažká encefalopatia a/alebo abnormálne pozadie podľa amplitúdovo integrovaného EEG. V pochybných prípadoch sa rozhodnutie prijíma po konzultácii s chladiacim centrom. [46]

Kontrola záchvatov sa vykonáva podľa protokolov: fenobarbital zostáva liekom prvej voľby, po ktorom nasledujú fosfenytoín, levetiracetam a midazolam podľa indikácie. Randomizované štúdie preukázali, že fenobarbital je vysoko účinný ako počiatočná liečba u novorodencov, hoci jeho profil vedľajších účinkov si vyžaduje monitorovanie. Lieky sa vysadia pred prepustením z nemocnice, ak sa neprejavujú žiadne záchvaty alebo príznaky epilepsie. [47]

Intenzívna starostlivosť zahŕňa zabezpečenie adekvátnej ventilácie a oxygenácie, udržiavanie normotermie mimo obdobia chladenia, korekciu glukózy a elektrolytov, opatrné používanie kyslíka pod kontrolou pulznej oxymetrie, hemodynamickú podporu a korekciu koagulopatie. Ak existuje podozrenie na infekciu, okamžite sa začne antibakteriálna liečba. [48]

Tabuľka 2. Terapeutická hypotermia: kľúčové parametre

Parameter	Odporúčania
Indikácie	Stredne ťažká alebo ťažká encefalopatia v ≥ tridsiatich šiestich týždňoch s kritériami pre asfyxiu a/alebo abnormálnym pozadím podľa amplitúdovo integrovaného EEG
Štart	V prvých šiestich hodinách života, najlepšie čo najskôr
Cieľ	Teplota je približne tridsaťtri a pol stupňa počas sedemdesiatich dvoch hodín
Otepľovanie	Pomaly, približne pol stupňa za hodinu pod monitorovaním

Tabuľka 3. Liečba záchvatov u novorodencov s encefalopatiou

Čiara	Príprava	Typická úvodná dávka	Komentáre
Prvý	Fenobarbital	dvadsať miligramov na kilogram intravenózne	Účinnejší ako levetiracetam ako počiatočná liečba podľa údajov z randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT)
Druhý	Fosfenytoín alebo levetiracetam	dvadsať miligramov na kilogram alebo šesťdesiat miligramov na kilogram intravenózne	Výber závisí od komorbidity, vrátane srdcových
Žiaruvzdorné	Midazolam, lidokaín a iné	Podľa protokolu oddelenia	Preskúmanie v spolupráci s neonatológom-neurológom

Tabuľka 4. Podporná starostlivosť na jednotke intenzívnej starostlivosti

Smer	Cieľ	Poznámky
Podpora dýchania	Normokapnia a dostatočná oxygenácia	Vyhnite sa hyperoxii, zamerajte sa na pulznú oxymetriu a krvné plyny
Hemodynamika	Stabilný perfúzny tlak	Inotropné látky podľa indikácie, opatrná infúzna terapia
Metabolizmus	Normoglykémia a normonatriémia	Časté monitorovanie, včasná náprava porušení
Koagulácia	Prevencia krvácania	Monitorovanie krvných doštičiek a koagulogramov, korekcia podľa indikácií

Tabuľka 5. Čo sa v súčasnosti považuje za doplnok k hypotermii

Prístup	Súčasný stav dôkazov
Adjuvantné neuroprotektory, bunkové a iné nové technológie	Aktívne skúmané, ale nie rutinné; hypotermia zostáva štandardom

Prevencia

Primárna prevencia je zameraná na zníženie rizika akútnej intranatálnej hypoxie: kvalitný manažment tehotenstva, včasná diagnostika a liečba infekcií a preeklampsie, monitorovanie rastu plodu, racionálne vedenie pôrodu a pripravenosť na urgentné pôrodnícke zákroky. [49]

Sekundárna prevencia zahŕňa včasné rozpoznanie a odoslanie novorodencov s príznakmi encefalopatie do centra s prístupom k hypotermii a neuromonitorovaniu, pričom ochladzovanie sa začína v prvých hodinách života. Štandardizácia protokolov skracuje oneskorenia a zlepšuje výsledky. [50]

Terciárna prevencia zahŕňa včasnú identifikáciu a korekciu faktorov, ktoré zhoršujú výsledok, ako je hypoglykémia, hypokalcémia, anémia, infekcie, ako aj včasné začatie rehabilitácie a podpory rodiny. [51]

Kľúčovým prvkom na všetkých úrovniach je školenie personálu a interdisciplinárna koordinácia medzi pôrodníkmi, anestéziológmi, neonatológmi a neurológmi. [52]

Predpoveď

Prognóza závisí od počiatočnej závažnosti podľa Sarnatovho meradla, trvania depresie pozadia EEG a léziového vzoru na MRI. Hlboké poškodenie sivej hmoty a dlhodobé nepriaznivé pozadie sú spojené s vysokým rizikom závažných následkov. [53]

Terapeutická hypotermia znižuje riziko úmrtia a ťažkého postihnutia, ale úplne ho neodstraňuje, preto je včasná rehabilitácia a dynamické monitorovanie multidisciplinárnym tímom kľúčové. [54]

Automatizované a kvantitatívne metódy EEG analýzy v prvých hodinách života vykazujú vysokú prognostickú presnosť a pravdepodobne sa stanú štandardom pre rozhodovanie a rodinné informácie. [55]

Aj pri priaznivých skorých príznakoch je potrebné monitorovať kognitívne funkcie a reč v ranom detstve, pretože niektoré deficity sa objavujú neskôr. Včasná intervencia zlepšuje vzdelávacie a sociálne výsledky. [56]

Často kladené otázky

• Sú „perinatálna encefalopatia“ a „neonatálna encefalopatia“ to isté?

Nie. Súčasná prax odporúča používať termín „neonatálna encefalopatia“ ako syndrómovú diagnózu v prvom týždni života a následne špecifikovať príčinu, napríklad „v dôsledku hypoxicko-ischemického poškodenia“. Termín „perinatálna encefalopatia“ bez špecifikácie pôvodu sa považuje za neinformatívny. [57]

• Aký je optimálny čas na začatie hypotermie?

Čo najskôr, najneskôr však do šiestich hodín života. Trvanie: sedemdesiatdva hodín s cieľovou teplotou približne tridsaťtri a pol stupňa a kontrolovaným otepľovaním. [58]

• Ktorý antikonvulzívny liek by som si mal vybrať ako prvý?

Fenobarbital zostáva liekom prvej voľby u novorodencov vrátane tých s hypoxicko-ischemickou encefalopatiou. Ak je neúčinný, podľa protokolu sa používajú fosfenytoín, levetiracetam a midazolam. [59]

• Aké sú najnepriaznivejšie znaky na MRI?

Lézie bazálnych ganglií, talamu a zadných ramien vnútorných kapsulí, najmä v kombinácii s predĺženou depresiou EEG pozadia, predpovedajú vyššie riziko motorického a kognitívneho poškodenia.[60]

• Je pravda, že mierne formy vždy prejdú bez následkov?

Nie vždy. Nedávne údaje ukazujú riziko jemných kognitívnych a behaviorálnych problémov, preto by všetky deti mali byť monitorované a mali by dostať včasnú intervenciu. [61]