Použitie melatonínu v onkologickej praxi

Melatonín, hormón epifýzy, má silné antioxidačné, imunomodulačné a detoxikačné účinky. Výskum v posledných desaťročiach ukázal, že melatonín má početné onkostatické vlastnosti. Melatonín sa podieľa na modulácii bunkového cyklu, indukcii apoptózy, stimulácii bunkovej diferenciácie a inhibícii metastáz. Ukázalo sa, že hormón má inhibičné účinky na aktivitu telomerázy, transport kyseliny linolovej, prekurzora mitogénneho metabolitu kyseliny 1,3-hydroxyoktadekadiénovej, a produkciu rastového faktora nádoru. Inhibičný účinok melatonínu na angiogenézu nádoru je sprostredkovaný potlačením expresie vaskulárneho endotelového rastového faktora, najaktívnejšieho angiogénneho faktora. Predpokladá sa, že potlačenie iniciácie MLT a rastu hormonálne závislých nádorov je sprostredkované zníženou expresiou estrogénových receptorov a aktivitou aromatázy. Zvýšená aktivita prirodzených zabíjačov, ktorá zlepšuje imunologický dohľad, a stimulácia produkcie cytokínov (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) sú tiež zjavne zapojené do onkostatického účinku hormónu. Klinické štúdie naznačujú obmedzenie vedľajších účinkov protinádorovej liečby a zlepšenie prežitia pri použití melatonínu u pacientov s rakovinou. Cieľom tejto recenzie bolo analyzovať skúsenosti s používaním melatonínu u pacientov s rakovinou, ktorí podstúpili ožarovanie, chemoterapiu alebo paliatívnu a podpornú liečbu.

Melatonín a rádioterapia

Je dobre známe, že väčšina ľudských nádorov je slabo okysličená kvôli obmedzeniam perfúzie a difúzie krvi do nádoru, významným štrukturálnym a funkčným abnormalitám intratumorálnej mikrocirkulácie a rozvoju anémie u pacientov s rakovinou. Anémia sa môže vyvinúť v dôsledku onkologického procesu, ako aj pod vplyvom chemoterapie a rádioterapie. Zdôrazňuje sa dôležitosť prevencie anémie u pacientov s rakovinou počas rádioterapie. Anémia, ktorá so sebou nesie hypoxiu, vedie k zníženiu celkového a bezrecidivového prežívania a k obmedzeniu lokoregionálnej kontroly v rôznych nádoroch, pretože môže prispieť k zníženiu citlivosti nádorových buniek na rádioterapiu a chemoterapiu. Melatonín môže mať priaznivý účinok u pacientov s anémiou. Normalizačný účinok nízkych dávok melatonínu na hladinu erytrocytov bol zaznamenaný u zdravých jedincov, pričom najvýraznejší nárast počtu erytrocytov bol zistený u vyšetrených s najnižším počiatočným obsahom. Okrem toho melatonín vykazuje antiserotonergný účinok, ktorý sa prejavuje obmedzením inhibície prietoku krvi serotonínom. To môže viesť k zvýšeniu prietoku krvi a obnoveniu narušenej mikrocirkulácie v mikroprostredí nádoru. Zlepšený prietok krvi do nádoru pôsobením melatonínu by mal pomôcť prekonať rádiorezistenciu a zvýšiť radiačne indukovanú smrť nádorových buniek.

Klinické skúsenosti s melatonínom v rádioterapii sú veľmi obmedzené a získané výsledky sú nejednoznačné. V našej štúdii melatonín v dávke 9 mg denne (3 mg o 14:00 a 6 mg 30 minút pred spaním) zabránil ožarovaniu indukovanému poklesu počtu červených krviniek, poklesu hladiny hemoglobínu a poklesu absolútneho počtu lymfocytov u pacientok s rakovinou endometria v štádiu II-III, ktoré dostávali štandardnú rádioterapiu. U pacientok s rakovinou konečníka a rakovinou krčka maternice, ktoré boli vystavené ožiareniu panvy v celkovej dávke 50,4 Gy, použitie samotného melatonínu alebo melatonínu v kombinácii s iným hormónom epifýzy, 5-metoxytryptamínom, významne neobmedzilo rozvoj lymfopénie.

V štúdii P. Lissoniho a kol., ktorá zahŕňala 30 pacientov s multiformným glioblastómom, boli najlepšie výsledky u pacientov, ktorí dostávali rádioterapiu (60 Gy) v kombinácii s melatonínom (20 mg/deň) v porovnaní s tými, ktorí dostávali iba rádioterapiu. Jednoročné prežitie s užívaním melatonínu dosiahlo 6/14, zatiaľ čo v kontrolnej skupine to bolo 1/16 (p < 0,05). Štúdie P. Lissoniho podnietili vykonanie klinických štúdií fázy II RTOG, ktorých cieľom bolo porovnať výsledky celkového frakčného ožiarenia mozgu v celkovej dávke 30 Gy (retrospektívna kontrola) a ožiarenia so súbežným príjmom melatonínu u pacientov so solídnymi nádormi metastázujúcimi do mozgu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie melatonínu (20 mg/deň) ráno alebo večer. V žiadnej zo skupín sa miera prežitia významne nelíšila od retrospektívnej kontroly. Priemerné prežitie v skupinách, ktoré dostávali melatonín ráno a večer, bolo 3,4 a 2,8 mesiaca, zatiaľ čo v kontrolnej skupine to bolo 4,1 mesiaca. Autori naznačili, že rozdiel medzi ich výsledkami a údajmi P. Lissoniho môže byť spôsobený rozdielmi v biologických vlastnostiach použitého melatonínu, individuálnymi rozdielmi v absorpcii liečiva s nízkou biologickou dostupnosťou, ako aj neoptimálnou povahou zvolenej dávky, čo odôvodňuje potrebu študovať vzťah medzi dávkou a účinkom pri perorálnom podávaní melatonínu.

Melatonín a chemoterapia

Chemoterapia, ktorá spôsobuje imunosupresívne a cytotoxické účinky, má negatívny vplyv na fyziologické protinádorové obranné mechanizmy pacientov, spôsobuje poškodenie niektorých zdravých orgánov a tkanív a zhoršuje kvalitu života pacientov. Klinické štúdie preukázali, že melatonín zabraňuje alebo oslabuje rozvoj chemoterapiou indukovanej trombocytopénie, myelosupresie, neuropatie, kachexie, kardiotoxicity, stomatitídy a asténie.

Podávanie melatonínu tiež zlepšuje odpoveď nádoru a zvyšuje prežitie u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu. Pozitívny účinok súbežného podávania melatonínu (20 mg/deň pred spaním) a cytostatického lieku irinotekan (CPT-11) bol pozorovaný v štúdii s 30 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom s progresiou ochorenia po liečbe 5-fluóruracilom (5-FU). Žiadny pacient nedosiahol úplnú odpoveď nádoru, zatiaľ čo čiastočné odpovede boli pozorované u 2/16 pacientov, ktorí dostávali samotný CPT-11, a u 5/14 pacientov, ktorí dostávali CPT-11 a melatonín. Stabilizácia ochorenia bola pozorovaná u 5/16 pacientov, ktorí dostávali samotný CPT-11, a u 7/14 pacientov, ktorí dostávali ďalší melatonín. Kontrola ochorenia u pacientov, ktorých liečba zahŕňala melatonín, bola teda významne vyššia ako kontrola pozorovaná pri liečbe samotným CPT-11 (12/14 oproti 7/16, p < 0,05).

V skoršej štúdii P. Lissoniho sa uvádza, že u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorí užívali melatonín (20 mg denne večer), cisplatinu a etopozid, bola jednoročná miera prežitia významne vyššia v porovnaní s týmto ukazovateľom u pacientov, ktorí dostávali iba chemoterapiu. Neskoršia štúdia zistila, že 6 % pacientov s týmto ochorením, ktorí dostávali podobnú liečbu, dosiahlo 5-ročné prežitie, zatiaľ čo v skupine pacientov, ktorí dostávali iba chemoterapiu, prežitie nepresiahlo 2 roky.

Randomizovaná štúdia P. Lissoniho preukázala pozitívny vplyv súbežného podávania melatonínu (20 mg denne) na účinnosť niekoľkých chemoterapeutických kombinácií u 250 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi so zlým klinickým stavom. Jednoročná miera prežitia a objektívna regresia nádoru boli významne vyššie u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu a melatonín, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba chemoterapiu.

Nedávna štúdia so 150 pacientmi s metastatickým NSCLC ukázala, že miera odpovede nádoru bola významne vyššia u pacientov liečených cisplatinou a gemcitabínom v kombinácii s melatonínom (20 mg/deň večer) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba chemoterapiu (21/50 oproti 24/100, p < 0,001). Autori poznamenali, že pacienti s duchovnou vierou mali vyššiu objektívnu mieru regresie nádoru ako ostatní pacienti, ktorí dostávali chemoterapiu a súbežnú liečbu melatonínom (6/8 oproti 15/42, p < 0,01).

Randomizovaná štúdia s 370 pacientmi s metastatickým NSCLC a gastrointestinálnymi nádormi hodnotila účinky melatonínu (20 mg/deň perorálne večer) na účinnosť a toxicitu niekoľkých chemoterapeutických kombinácií. Pacienti s NSCLC dostávali cisplatinu a etopozid alebo cisplatinu a gemcitabín. Pacienti s kolorektálnym karcinómom dostávali oxaliplatinu a 5-FU alebo CPT-11 alebo 5-FU a folát (FA). Pacienti s rakovinou žalúdka dostávali cisplatinu, epirubicín, 5-FU a FA alebo 5-FU a FA. Celková regresia nádoru a 2-ročné prežitie boli významne vyššie u pacientov súbežne liečených melatonínom ako u pacientov, ktorí dostávali iba chemoterapeutické kombinácie.

V štúdii zahŕňajúcej 100 pacientov s neresekovateľným pokročilým primárnym hepatocelulárnym karcinómom sa pozorovali zlepšené výsledky liečby melatonínom. Pacienti podstúpili transkatétrovú arteriálnu chemoembolizáciu (TACE) samostatne alebo v kombinácii s melatonínom. Miera prežitia 0,5, 1 a 2 roky v skupine TACE bola 82, 54 a 26 %, zatiaľ čo v skupine TACE a melatonín sa tieto miery zvýšili na 100, 68 a 40 %. Melatonín bol spojený so zvýšenou resektabilitou nádoru. Dvojstupňová resekcia sa vykonala u 14 % (7/50) pacientov po TACE v kombinácii s melatonínom a iba u 4 % (2/50) po TACE. U pacientov liečených TACE a melatonínom sa pozorovalo zvýšenie hladín IL-2, čo naznačuje príspevok imunostimulačnej funkcie melatonínu k zvýšenej terapeutickej odpovedi v tejto skupine pacientov.

Zvýšená odpoveď nádoru sa pozorovala aj u pacientov s metastatickým melanómom s progresiou ochorenia po podaní dakarbazínu a interferónu-a. Melatonín sa používal v kombinácii s nízkymi dávkami IL-2 a cisplatiny. Objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 31 % (4/13) pacientov. Stabilizácia ochorenia sa zaznamenala u 5 pacientov.

Použitie melatonínu teda pomáha znižovať toxicitu a zvyšovať účinnosť chemoterapeutických režimov u pacientov s rôznymi nozologickými formami onkologických ochorení.

Melatonín v paliatívnej starostlivosti

Pacienti s pokročilým štádiom rakoviny sa vyznačujú viacerými príznakmi. Najčastejšími príznakmi sú bolesť, únava, slabosť, anorexia, sucho v ústach, zápcha a úbytok hmotnosti o viac ako 10 %. Melatonín, ktorý vykazuje biologické účinky, ako sú antiakestézia, antiastenóza a trombopoetika, môže byť užitočný pri paliatívnej liečbe pacientov s rakovinou.

Štúdia s 1440 pacientmi s pokročilými solídnymi nádormi ukázala, že výskyt kachexie, asténie, trombocytopénie a lymfocytopénie bol významne nižší u pacientov užívajúcich melatonín (20 mg/deň perorálne večer) a podpornú starostlivosť v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba podpornú starostlivosť.

Predpokladá sa, že priaznivý účinok melatonínu pri kachexii môže byť sprostredkovaný jeho vplyvom na hladiny prozápalových cytokínov zapojených do rozvoja kachexie. Štúdia so 100 pacientmi s pokročilými solídnymi nádormi ukázala, že úbytok hmotnosti o viac ako 10 % bol u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu v kombinácii s melatonínom, významne menej častý v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba udržiavaciu liečbu. Zároveň bola hladina tumor nekrotizujúceho faktora významne nižšia (p < 0,05) u pacientov, ktorí dostávali melatonín.

Predpokladá sa, že melatonín, a to aj bez protinádorovej účinnosti, má významný prínos pri zlepšovaní spánku u pacientok s rakovinou. Pacientky s rakovinou prsníka, ktoré dostávali melatonín 4 mesiace po ukončení protinádorovej liečby, preukázali zlepšenie kvality a trvania spánku v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo.

U pacientov s pokročilým karcinómom, ktorí nereagovali na predchádzajúcu štandardnú protirakovinovú liečbu alebo u ktorých bola táto liečba kontraindikovaná, mala liečba melatonínom tiež priaznivý vplyv na odpoveď nádoru a prežitie, ako preukázali výsledky randomizovaných, kontrolovaných štúdií.

V štúdii so 63 pacientmi s metastatickým NSCLC, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas chemoterapie prvej línie (cisplatina), viedla liečba melatonínom (10 mg/deň perorálne o 19:00) k stabilizácii ochorenia a predĺženiu jednoročného prežitia v porovnaní so samotnou udržiavacou liečbou. V skupine liečenej melatonínom sa zaznamenalo aj zlepšenie celkového zdravotného stavu.

U pacientov s neresekovateľnými mozgovými metastázami zo solídnych nádorov melatonín (20 mg/deň o 20:00) predĺžil jednoročné prežívanie bez relapsu a celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu steroidmi a antikonvulzívami.

Pozitívne výsledky sa dosiahli pri liečbe pacientov s pokročilým melanómom melatonínom. V malej štúdii s 30 pacientmi s melanómom, ktorí podstúpili operáciu metastáz do regionálnych lymfatických uzlín, denné podávanie melatonínu (20 mg/deň perorálne večer) viedlo k zvýšenému prežívaniu bez relapsu v porovnaní s kontrolnou skupinou.

U pacientov s refraktérnymi metastatickými nádormi, u ktorých užívanie melatonínu viedlo ku kontrole ochorenia, došlo k štatisticky významnému poklesu počtu imunosupresívnych T-regulačných buniek, normalizácii kortizolového rytmu a zníženiu sekrécie vaskulárneho endotelového rastového faktora.

Pri použití melatonínu v kombinácii s IL-2 sa pozorovalo zvýšenie účinnosti liečby pacientov s pokročilým karcinómom. U týchto pacientov melatonín zosilnil imunostimulačné vlastnosti IL-2, čím sa zvýšil počet T lymfocytov, NK buniek, CD25+ buniek a eozinofilov. Melatonín významne zvýšil lymfocytózu indukovanú IL-2 u pacientov s metastatickými solídnymi nádormi. Uvádza sa tiež, že melatonín je schopný pôsobiť proti negatívnemu účinku morfínu na klinickú účinnosť IL-2. U pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, ktorí chronicky užívali morfín, zvýšilo použitie melatonínu protinádorovú účinnosť imunoterapie IL-2, čím sa významne zvýšilo 3-ročné prežitie pacientov. Poskytujú sa aj informácie o obmedzení vedľajších účinkov melatonínu spôsobených použitím IL-2. U pacientov s metastatickým karcinómom obličkových buniek, ktorí dostali tridsaťtri 5-dňových cyklov IL-2 v dávke 3 milióny IU/m2 denne a MLT (10 mg/deň perorálne o 20:00), došlo k poklesu frekvencie epizód závažnej hypotenzie a depresívnych symptómov v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali iba IL-2. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi s pretrvávajúcou trombocytopéniou, ktorí dostávali IL-2 spolu s melatonínom, sa v 70 % prípadov pozorovala normalizácia počtu krvných doštičiek. Pri podávaní samotného IL-2 sa pozoroval pokles počtu krvných doštičiek spojený s deštrukciou periférnych krvných doštičiek v dôsledku aktivácie makrofágového systému IL-2.

U pacientov s lokálne pokročilými alebo rozsiahlymi solídnymi nádormi (okrem melanómu a karcinómu obličkových buniek) porovnanie IL-2 (3 milióny IU/deň o 20:00, 6 dní v týždni počas 4 týždňov) a IL-2 plus melatonín (40 mg denne o 20:00, so začiatkom 7 dní pred injekciami IL-2) odhalilo vyššiu objektívnu regresiu nádoru u pacientov liečených IL-2 a melatonínom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba IL-2 (11/41 oproti 1/39, p < 0,001). Táto skupina pacientov mala tiež vyššiu mieru prežitia po jednom roku (19/41 oproti 6/39, p < 0,05).

U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých došlo k progresii po liečbe 5-FU a FC, sa zaznamenalo zvýšenie jednoročného prežitia pri liečbe IL-2 (3 milióny IU/deň, 6 dní v týždni počas 4 týždňov) a melatonínom (40 mg/deň) v porovnaní s prežitím pacientov, ktorí dostávali iba udržiavaciu liečbu (9/25 oproti 3/25, p < 0,05).

Porovnanie výsledkov terapie zahŕňajúcej IL-2 (3 milióny IU/deň počas 4 týždňov) a melatonín (40 mg/deň) a udržiavacej terapie sa uskutočnilo u 100 pacientov so solídnymi nádormi, u ktorých bola štandardná protinádorová liečba kontraindikovaná. Čiastočná regresia nádoru sa pozorovala u 9/52 (17 %) pacientov, ktorí dostávali imunoterapiu, a u žiadneho z pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu terapiu. Tí, ktorí boli liečení IL-2 a melatonínom, mali tiež vyššiu mieru jednoročného prežitia (21/52 oproti 5/48, p < 0,005) a zlepšil sa celkový stav (22/52 oproti 8/48, p < 0,01).

Zlepšená odpoveď nádoru a predĺžené 3-ročné prežívanie boli preukázané v rozsiahlej štúdii, ktorá zahŕňala 846 pacientov s metastatickými solídnymi nádormi (NSCLC alebo gastrointestinálne nádory) randomizovaných na liečbu samotnej udržiavacej liečby, udržiavacej liečby a melatonínu (20 mg/deň, perorálne večer) alebo melatonínu a IL-2 (3 milióny IU/deň subkutánne, 5 dní v týždni počas 4 týždňov). Najlepšie výsledky sa pozorovali v skupine, ktorá dostávala melatonín a IL-2 spolu s udržiavacou liečbou.

Výsledky malých nerandomizovaných štúdií tiež preukázali účinnosť melatonínu v kombinácii s IL-2 u pacientov so solídnymi, hematologickými a endokrinnými malignitami.

Priaznivé účinky melatonínu u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali chemoterapiu, rádioterapiu, podpornú alebo paliatívnu liečbu, potvrdzujú výsledky metaanalýz.

Metaanalýza 21 klinických štúdií účinnosti liečby melatonínom u pacientov so solídnymi nádormi teda preukázala zníženie relatívneho rizika (RR) jednoročnej mortality v priemere o 37 %. Zlepšenie účinku sa zaznamenalo vo vzťahu ku kompletnej a čiastočnej odpovedi nádoru, ako aj k stabilizácii ochorenia. RR boli 2,33 (95 % interval spoľahlivosti (CI) = 1,29 – 4,20), 1,90 (1,43 – 2,51) a 1,51 (1,08 – 2,12). Analýza výsledkov liečby, pri ktorej sa použitie melatonínu kombinovalo s chemoterapiou, preukázala zníženie jednoročnej mortality (RR = 0,60; 95 % CI = 0,54 – 0,67) a zvýšenie počtu kompletných a čiastočných odpovedí a stabilizácie ochorenia. Súhrnné OR boli 2,53 (1,36 – 4,71), 1,70 (1,37 – 2,12) a 1,15 (1,00 – 1,33).

Zhrnutím prezentovaných pozitívnych výsledkov použitia melatonínu samostatne a v kombinácii s IL-2 v praxi liečby pacientov s rakovinou je potrebné poznamenať dôležitosť ďalších štúdií neuroendokrinných a imunitných porúch zapojených do kontroly neoplastického rastu pre vývoj nových kombinovaných stratégií s použitím takejto polyfunkčnej zlúčeniny, ako je melatonín, ako aj iných hormónov epifýzy, ktorých biologická aktivita bola študovaná oveľa menej.

PhD v odbore medicína PP Sorochan, IS Gromakova, PhD v odbore medicína NE Prochach, PhD v odbore biológia IA Gromakova, MO Ivanenko. Použitie melatonínu v onkologickej praxi // International Medical Journal - č. 3 - 2012