Precitlivenosť na lieky: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Precitlivenosť na lieky je imunitne sprostredkovaná reakcia. Príznaky sa pohybujú od miernych až po závažné a zahŕňajú kožnú vyrážku, anafylaxiu a sérovú chorobu. Diagnóza je klinická; kožné testy sú informatívne. Liečba zahŕňa vysadenie lieku, podávanie antihistaminík (ak sú indikované) a niekedy desenzibilizáciu.

Precitlivenosť na lieky sa musí odlišovať od toxických a vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pri užívaní jednotlivých liekov alebo ich kombinácie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenézy

Niektoré proteíny a väčšina polypeptidových liečiv (napr. inzulín, terapeutické protilátky) môžu priamo stimulovať produkciu protilátok. Väčšina liečiv však pôsobí ako haptény, ktoré sa kovalentne viažu na sérové alebo bunkové proteíny vrátane tých, ktoré tvoria molekuly hlavného histokompatibilného komplexu (MHC). Táto väzba robí tieto proteíny imunogénnymi, stimuluje produkciu protilátok proti lieku, odpoveď T-buniek proti lieku alebo oboje. Haptény sa tiež môžu priamo viazať na molekuly MHC triedy II, čím priamo aktivujú T-bunky. Prohaptény sa stávajú hapténmi prostredníctvom metabolických reakcií; napríklad samotný penicilín nie je antigén, ale jeho hlavný produkt degradácie, kyselina benzylpenicilová, sa môže kombinovať s tkanivovými proteínmi za vzniku benzylpeniciloylu (BPO), hlavného antigénneho determinantu. Niektoré liečivá sa priamo viažu na T-bunkové receptory (TCR) a stimulujú ich; klinický význam nehapténovej väzby na TCR ešte len treba zistiť.

Nie je jasné, ako dochádza k primárnej senzibilizácii a ako sú spočiatku zapojené vrodené imunitné mechanizmy, ale akonáhle liek stimuluje imunitnú odpoveď, pozoruje sa skrížená reaktivita s liekmi v rámci tejto triedy a medzi liekmi. Napríklad pacienti senzibilizovaní na penicilín s veľkou pravdepodobnosťou reagujú na semisyntetické penicilíny (napr. amoxicilín, karbenicilín, tikarcilín) a približne 10 % takýchto pacientov bude reagovať na cefalosporíny, ktoré majú podobnú beta-laktámovú štruktúru. Avšak určitá zjavná skrížená reaktivita (napr. medzi sulfónamidovými antibiotikami a neantibiotikami) je s väčšou pravdepodobnosťou spôsobená predispozíciou k alergickým reakciám ako špecifickou imunitnou skríženou reaktivitou. Nie každá zjavná reakcia je teda alergická; napríklad amoxicilín spôsobuje vyrážku, ale vyrážka nie je sprostredkovaná imunitným systémom a nevylučuje budúce použitie lieku.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Príznaky precitlivenosť na lieky

Príznaky a prejavy sa značne líšia v závislosti od pacienta a lieku a tie isté lieky môžu u rôznych pacientov spôsobiť rôzne reakcie. Najzávažnejším prejavom je anafylaxia; častejšie sa vyskytuje exantém, žihľavka a horúčka. Pretrvávajúce reakcie na liek sú zriedkavé.

Existujú aj ďalšie charakteristické klinické syndrómy. Sérová choroba sa zvyčajne začína 7 až 10 dní po expozícii lieku a je charakterizovaná horúčkou, artralgiou a vyrážkou. Mechanizmus vývoja zahŕňa tvorbu komplexov liek-protilátka a aktiváciu komplementu. U niektorých pacientov sa vyvinie ťažká artritída, edém alebo gastrointestinálne príznaky. Príznaky sú samy odznejúce a trvajú 1 až 2 týždne. Najčastejšími pôvodcami sú beta-laktámové antibiotiká a sulfónamidy, dextrán železa a karbamazepín.

Hemolytická anémia vzniká, keď sa vytvorí komplex protilátka-liek-erytrocyt alebo keď liek (napr. metyldopa) zmení membránu červených krviniek a odhalí antigény, ktoré indukujú produkciu autoprotilátok. Niektoré lieky spôsobujú poškodenie pľúc. Tubulointersticiálna nefritída je bežná alergická reakcia obličiek; meticilín, antimikrobiálne látky a cimetidín sú jej častými príčinami. Hydralazín a prokaínamid môžu spôsobiť syndróm podobný SLE. Tento syndróm je relatívne benígny, šetrí obličky a centrálny nervový systém; test na antinukleárne protilátky je pozitívny. Penicilamín môže spôsobiť SLE a iné autoimunitné ochorenia (napr. myasténia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika precitlivenosť na lieky

Diagnóza sa stanoví, keď sa reakcia na liek vyvinie v krátkom čase: od niekoľkých minút do hodín po užití lieku. Mnoho pacientov však hlási neskorú reakciu neistého pôvodu. V niektorých prípadoch, keď nie je možné nájsť ekvivalentnú náhradu (napríklad penicilín pri liečbe syfilisu), je potrebné vykonať kožné testy.

Kožné testy. Kožné testy v prípadoch precitlivenosti okamžitého typu (sprostredkovanej IgE) pomáhajú pri diagnostikovaní reakcií na betalaktámové antibiotiká, cudzie (xenogénne) séra, niektoré vakcíny a polypeptidové hormóny. Avšak iba 10 – 20 % pacientov, ktorí reagujú na penicilín, má zvyčajne pozitívne kožné testy. Pri mnohých liekoch (vrátane cefalosporínov) sú testy nespoľahlivé a keďže diagnostikujú iba alergiu sprostredkovanú IgE, nepredpovedajú vznik morbiliformnej vyrážky, hemolytickej anémie alebo nefritídy.

Kožné testovanie na penicilín je nevyhnutné u pacientov s anamnézou okamžitej precitlivenosti, ktorí majú byť liečení penicilínom. Používa sa konjugát BPO-polylyzínu a penicilín G s histamínom a fyziologickým roztokom ako kontrola. Najprv sa použije prick test. Ak má pacient v anamnéze závažné búrlivé reakcie, činidlá by sa mali pre počiatočný test zriediť 100-násobne. Ak je prick test negatívny, je možné vykonať intradermálny test. Ak je kožný test pozitívny, liečba pacienta penicilínom môže spôsobiť anafylaktickú reakciu. Ak je test negatívny, závažná reakcia je nepravdepodobná, ale nie vylúčená. Hoci kožné testovanie na penicilín nevyvoláva de novo precitlivenosť, pacienti sa testujú bezprostredne pred začatím liečby penicilínom.

Pri kožnom testovaní na xenogénne sérum sa pacienti bez anamnézy atopie, ktorí predtým nedostávali prípravky konského séra, najskôr testujú prick testom s použitím riedenia 1:10; ak je výsledok testu negatívny, intradermálne sa vstrekne 0,02 ml riedenia 1:1000. U citlivých pacientov sa do 15 minút vytvorí pľuzgier s priemerom väčším ako 0,5 cm. Všetci pacienti, ktorí mohli predtým dostávať prípravky séra, bez ohľadu na to, či reagovali alebo nie, a s podozrením na alergiu v anamnéze, sa najskôr testujú s použitím riedenia 1:1000. Negatívne výsledky vylučujú možnosť anafylaxie, ale nepredpovedajú budúci výskyt sérovej choroby.

Iné testy. Provokačné testy na lieky používajú lieky, ktoré môžu spôsobiť hypersenzitívne reakcie, vo zvyšujúcich sa dávkach, kým sa neobjaví reakcia. Tento test sa javí ako bezpečný a účinný, ak sa vykonáva pod dohľadom. Testy na hematologické lieky zahŕňajú priame a nepriame antiglobulínové testy. Testy na lieky, ktoré spôsobujú iné typy hypersenzitivity (napr. RAST, uvoľňovanie histamínu, degranulácia mastocytov alebo bazofilov, transformácia lymfocytov), sú nespoľahlivé alebo experimentálne.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Odlišná diagnóza

Precitlivenosť na lieky sa musí odlišovať od toxických a vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pri užívaní jednotlivých liekov alebo ich kombinácie.

Liečba precitlivenosť na lieky

Liečba spočíva v vysadení lieku, ktorý reakciu spôsobil; väčšina symptómov a ťažkostí sa zjasní v priebehu niekoľkých dní po vysadení lieku. Podporná liečba akútnych reakcií pozostáva z antihistaminík na svrbenie, NSAID na artralgiu, glukokortikoidov na závažnejšie reakcie (napr. exfoliatívna dermatitída, bronchospazmus) a adrenalínu na anafylaxiu. Stavy, ako je lieková horúčka, nesvrbivé kožné vyrážky a mierne reakcie z iných orgánových systémov, si nevyžadujú liečbu (liečbu špecifických klinických reakcií nájdete v ďalších kapitolách tejto publikácie).

Desenzibilizácia. Rýchla desenzibilizácia môže byť potrebná v prípadoch presne stanovenej citlivosti a keď je liečba týmto liekom nevyhnutná pri absencii alternatív. Ak je to možné, desenzibilizácia sa najlepšie vykonáva v spolupráci s alergológom. Zákrok sa nevykonáva u pacientov so Stevensovým-Johnsonovým syndrómom. Pred desenzibilizáciou by mal byť vždy k dispozícii O2 _, adrenalín a ďalšie vybavenie na resuscitáciu v prípade anafylaxie.

Desenzibilizácia je založená na postupnom zvyšovaní dávky alergénu podávaného každých 30 minút, pričom sa začína minimálnou dávkou vyvolávajúcou subklinickú anafylaxiu, až kým sa expozícia nedosiahne na terapeutickú dávku. Účinok tohto postupu je založený na neustálej prítomnosti lieku v krvnom sére a jeho podávanie by sa nemalo prerušovať; po desenzibilizácii nasleduje plná terapeutická dávka. Reakcia z precitlivenosti sa zvyčajne pozoruje 24 – 48 hodín po ukončení podávania lieku. Počas desenzibilizácie sa často pozorujú minimálne reakcie (napr. svrbenie, vyrážka).

Pri penicilíne sa môže použiť perorálna alebo intravenózna cesta; subkutánne alebo intramuskulárne podanie sa neodporúča. Ak je intradermálny test pozitívny, prvýkrát sa veľmi pomaly vstrekne 100 jednotiek (alebo mcg)/ml intravenózne do 50 ml balónika (celkom 5 000 jednotiek). Ak sa neobjavia žiadne príznaky, rýchlosť podávania sa postupne zvyšuje, kým sa balónik úplne nevyprázdni do 20 až 30 minút. Postup sa potom opakuje s koncentráciou 1 000 alebo 10 000 jednotiek/ml, po ktorej nasleduje plná terapeutická dávka. Ak sa počas postupu objavia akékoľvek alergické príznaky, rýchlosť podávania sa má znížiť a pacientovi sa má podať vhodná lieková terapia. Ak je prick test na penicilín pozitívny alebo ak mal pacient závažné alergické reakcie, počiatočná dávka by mala byť nižšia.

Pri desenzibilizácii per os sa dávka začína 100 jednotkami (mcg); dávka sa zdvojnásobuje každých 15 minút až do dosiahnutia 400 000 jednotiek (dávka 13). Liek sa potom podáva parenterálne a ak sa objavia alergické príznaky, liečia sa vhodnými antianafylaktickými liekmi.

Pre trimetoprim-sulfametoxazol a vankomycín sa používa rovnaká technika ako pre penicilín.

Pri xenogénnom sére. Ak je kožný test na xenogénne sérum pozitívny, riziko anafylaxie je veľmi vysoké. Ak je liečba sérom nevyhnutná, musí jej predchádzať desenzibilizácia. Kožné testy sa používajú na určenie vhodnej počiatočnej dávky na desenzibilizáciu a vyberá sa najnižšia dávka získaná zo série riedení (koncentrácia, pri ktorej nedochádza k žiadnej alebo veľmi malej reakcii). 0,1 ml tohto roztoku sa injekčne podáva subkutánne alebo pomaly intravenózne; intravenózna cesta, hoci je nekonvenčná, vyžaduje lekársky dohľad, kým sa nedosiahne terapeutická koncentrácia a rýchlosť podávania. Ak sa do 15 minút neobjaví žiadna reakcia, dávka sa po 15 minútach zdvojnásobí, aby sa dosiahol 1 ml neriedeného séra. Táto dávka sa opakuje intramuskulárne a ak sa do ďalších 15 minút neobjaví žiadna reakcia, podá sa plná dávka. Ak sa objaví reakcia, liečba je stále možná; dávka sa zníži, predpíšu sa antihistaminiká, ako pri akútnej urtikárii, a potom sa dávka veľmi mierne zvýši.

Predpoveď

Postupom času sa precitlivenosť znižuje. IgE je prítomný u 90 % pacientov do jedného roka od alergickej reakcie a iba u 20 – 30 % po 10 rokoch. U pacientov s anamnézou anafylaxie pretrvávajú protilátky proti lieku dlhšie. Pacientom s alergiami na lieky by sa malo pripomenúť, aby sa vyhli užívaniu lieku a nosili identifikačný alebo „výstražný“ náramok; zdravotné záznamy by mali byť vždy zodpovedajúcim spôsobom označené.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]