Príčiny a patogenéza pľúcneho emfyzému

V roku 1965 Eriksson opísal deficit α1-antitrypsínu. Zároveň bola formulovaná hypotéza o existencii súvislosti medzi rozvojom emfyzému a deficitom α1-antitrypsínu. V experimente na zvieratách bol model pľúcneho emfyzému reprodukovaný zavedením extraktov proteolytických enzýmov z rastlín do pľúc.

Primárny difúzny pľúcny emfyzém

Genetický deficit alfa1-antitrypsínu

A1-antitrypsín je hlavným inhibítorom serínových proteáz, medzi ktoré patrí trypsín, chymotrypsín, neutrofilná elastáza, tkanivový kalikreín, faktor X a plazminogén. Gén pre a1-antitrypsín sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 14 a nazýva sa gén PI (inhibítor proteinázy). Gén PI sa exprimuje v dvoch typoch buniek – makrofágoch a hepatocytoch.

Najvyššia koncentrácia alfa1-antitrypsínu sa nachádza v krvnom sére a približne 10 % sérovej hladiny sa stanovuje na povrchu epitelových buniek dýchacích ciest.

V súčasnosti je známych 75 alel génu PI. Sú rozdelené do 4 skupín:

• normálna - s fyziologickou hladinou koncentrácie a1-antitrypsínu v krvnom sére;
• nedostatočný - hladina koncentrácie trypsínového inhibítora klesá na 65% normy;
• „nulový“ -α1-antitrypsín sa v krvnom sére nezistil;
• V sére je obsah alfa1-antitrypsínu normálny, ale jeho aktivita vo vzťahu k elastáze je znížená.

Alely PI sa tiež delia v závislosti od elektroforetickej mobility glykoproteínu a1-antitrypsínu:

• možnosť „A“ - umiestnená bližšie k anóde;
• „variant“ – katóda;
• Možnosť „M“ je najbežnejšia.

Hlavnú časť genofondu (viac ako 95 %) tvoria tri podtypy normálnej alely „M“ – M1, M2, M3.

Ľudská patológia spôsobená génom PI sa vyskytuje pri deficitných aj nulových alelách. Hlavnými klinickými prejavmi deficitu α1-antitrypsínu sú pľúcny emfyzém a juvenilná cirhóza pečene.

U zdravého človeka neutrofily a alveolárne makrofágy v pľúcach vylučujú proteolytické enzýmy (predovšetkým elastázu) v množstvách dostatočných na rozvoj emfyzému, tomu však bráni alfa1-antitrypsín, ktorý je prítomný v krvi, bronchiálnych sekrétoch a iných tkanivových štruktúrach.

V prípade geneticky podmieneného deficitu alfa1-antitrypsínu, ako aj jeho deficitu spôsobeného fajčením, agresívnymi etiologickými faktormi a pracovnými rizikami, dochádza k posunu v systéme proteolýza/alfa1-antitrypsín smerom k proteolýze, čo spôsobuje poškodenie alveolárnych stien a rozvoj pľúcneho emfyzému.

Účinky tabakového dymu

Fajčenie spôsobuje nerovnováhu v oxidačno-antioxidačnom systéme s prevahou oxidantov, čo má škodlivý účinok na alveolárne steny a prispieva k rozvoju pľúcneho emfyzému.

Stále nie je jasné, prečo fajčenie spôsobuje emfyzém iba u 10 – 15 % fajčiarov. Okrem nedostatku alfa1-antitrypsínu zohrávajú pri predispozícii fajčiarov k emfyzému pravdepodobne úlohu aj neznáme faktory (možno genetické).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vplyv agresívnych faktorov prostredia

„Emfyzém je do istej miery environmentálne podmienené ochorenie“ (AG Chuchalin, 1998). Agresívne faktory znečisteného vonkajšieho prostredia (polutanty) spôsobujú poškodenie nielen dýchacích ciest, ale aj alveolárnych stien, čo prispieva k rozvoju pľúcneho emfyzému. Medzi znečisťujúcimi látkami majú najväčší význam oxidy síry a dusíka; ich hlavnými generátormi sú tepelné elektrárne a doprava. Okrem toho zohráva hlavnú úlohu pri rozvoji pľúcneho emfyzému čierny dym a ozón. Zvýšené koncentrácie ozónu sú spojené s používaním freónu v každodennom živote (chladničky, domáce aerosóly, parfumy, aerosólové liekové formy). V horúcom počasí dochádza v atmosfére k fotochemickej reakcii oxidu dusičitého (produkt spaľovania dopravného paliva) s ultrafialovým žiarením, vzniká ozón, ktorý spôsobuje rozvoj zápalu horných dýchacích ciest.

Mechanizmus vzniku pľúcneho emfyzému pod vplyvom dlhodobého vystavenia sa znečisťujúcim látkam v ovzduší je nasledovný:

• priamy škodlivý účinok na alveolárne membrány;
• aktivácia proteolytickej a oxidačnej aktivity v bronchopulmonálnom systéme, ktorá spôsobuje deštrukciu elastickej štruktúry pľúcnych alveol;
• zvýšená produkcia mediátorov zápalovej reakcie - leukotriénov a poškodzujúcich cytokínov.

Pracovné riziká, prítomnosť pretrvávajúcej alebo opakujúcej sa bronchopulmonálnej infekcie

U starších ľudí, u ktorých sa pľúcny emfyzém zisťuje obzvlášť často, má zvyčajne vplyv súčasný vplyv viacerých etiologických faktorov počas mnohých rokov života. V niektorých prípadoch zohráva určitú úlohu mechanické naťahovanie pľúc (u hudobníkov dychových orchestrov, sklárov).

Patogenéza

Hlavné všeobecné mechanizmy vývoja pľúcneho emfyzému sú:

• narušenie normálneho pomeru proteázy/alfa1-antitrypsínu a oxidantov/antioxidantov smerom k prevahe proteolytických enzýmov a oxidantov, ktoré poškodzujú alveolárnu stenu;
• narušenie syntézy a funkcie povrchovo aktívnych látok;
• dysfunkcia fibroblastov (podľa hypotézy Times a kol., 1997).

Fibroblasty hrajú dôležitú úlohu v procese reparácie pľúcneho tkaniva. Je známe, že štruktúrovanie a reštrukturalizáciu pľúcneho tkaniva vykonáva intersticium a jeho dve hlavné zložky - fibroblasty a extracelulárna matrica. Extracelulárna matrica je syntetizovaná fibroblastmi, spája priedušky, cievy, nervy a alveoly do jedného funkčného bloku. Týmto spôsobom je pľúcne tkanivo štruktúrované. Fibroblasty interagujú s bunkami imunitného systému a extracelulárnou matricou syntézou cytokínov.

Hlavnými zložkami extracelulárnej matrice sú kolagén a elastín. Prvý a tretí typ kolagénu stabilizujú intersticiálne tkanivo, štvrtý typ kolagénu je súčasťou bazálnej membrány. Elastín zabezpečuje elastické vlastnosti pľúcneho tkaniva. Spojenie medzi rôznymi molekulami extracelulárnej matrice zabezpečujú proteoglykány. Štrukturálne spojenie medzi kolagénom a elastínom zabezpečujú proteoglykány dekorín a dermatánsulfát; spojenie medzi štvrtým typom kolagénu a laminínom v bazálnej membráne zabezpečuje proteoglykán heparánsulfát.

Proteoglykány ovplyvňujú funkčnú aktivitu receptorov na povrchu buniek a podieľajú sa na procesoch reparácie pľúcneho tkaniva.

Včasná fáza reparácie pľúcneho tkaniva je spojená s proliferáciou fibroblastov. Neutrofily potom migrujú do poškodeného miesta pľúcneho tkaniva, kde sa aktívne podieľajú na depolymerizácii molekúl extracelulárnej matrice. Tieto procesy sú regulované rôznymi cytokínmi produkovanými alveolárnymi makrofágmi, neutrofilmi, lymfocytmi, epitelovými bunkami a fibroblastmi. Do reparačného procesu sa zapájajú cytokíny - rastové faktory krvných doštičiek, faktor stimulujúci kolónie granulocytov/makrofágov. V extracelulárnej matrici sa tvorí cytokínový depot, ktorý reguluje proliferačnú aktivitu fibroblastov.

Pri vývoji pľúcneho emfyzému teda zohráva hlavnú úlohu narušenie funkcie fibroblastov a adekvátnych procesov reparácie poškodeného pľúcneho tkaniva.

Hlavné patofyziologické dôsledky emfyzému sú:

• kolaps malých nechrupavkových priedušiek počas výdychu a rozvoj obštrukčných porúch pľúcnej ventilácie;
• progresívne znižovanie funkčného povrchu pľúc, čo vedie k zníženiu alveolárno-kapilárnych membrán, prudkému poklesu difúzie kyslíka a rozvoju respiračného zlyhania;
• zníženie kapilárnej siete pľúc, čo vedie k rozvoju pľúcnej hypertenzie.

Patomorfológia

Emfyzém pľúc sa vyznačuje expanziou alveol, dýchacích ciest, všeobecným zvýšením vzdušnosti pľúcneho tkaniva, degeneráciou elastických vlákien alveolárnych stien a deštrukciou kapilár.

Anatomická klasifikácia pľúcneho emfyzému je založená na stupni zapojenia acinus do patologického procesu. Rozlišujú sa tieto anatomické varianty:

• proximálny acinárny emfyzém;
• panacinárny emfyzém;
• distálny emfyzém;
• nepravidelný emfyzém.

Proximálna acinárna forma sa vyznačuje tým, že respiračný bronchiole, čo je proximálna časť acinu, je abnormálne zväčšený a poškodený. Existujú dve formy proximálneho acinárneho emfyzému: centrilobulárny a emfyzém pri baníckej pneumokonióze. Pri centrilobulárnej forme proximálneho acinárneho emfyzému sa respiračný bronchiole mení proximálne od acinu. To vytvára efekt centrálneho umiestnenia v pľúcnom lalôčku. Distálne pľúcne tkanivo nie je zmenené.

Pneumokonióza baníkov je charakterizovaná kombináciou intersticiálnej pľúcnej fibrózy a ložiskových oblastí emfyzému.

Panacinárny (difúzny, generalizovaný, alveolárny) emfyzém sa vyznačuje postihnutím celého acinusu v procese.

Distálny acinárny emfyzém sa vyznačuje postihnutím prevažne alveolárnych kanálikov v patologickom procese.

Nepravidelná forma emfyzému sa vyznačuje rôznym zväčšením acinú a ich deštrukciou a je kombinovaná s výrazným jazvovým procesom v pľúcnom tkanive. To spôsobuje nepravidelný charakter emfyzému.

Špeciálnou formou emfyzému je bulózny emfyzém. Bulla je emfyzematózna oblasť pľúc s priemerom väčším ako 1 cm.

Primárny emfyzém do istej miery zahŕňa involučný (senilný) emfyzém pľúc. Je charakterizovaný expanziou alveol a dýchacích ciest bez zmenšenia cievneho systému pľúc. Tieto zmeny sa považujú za prejav involúcie, starnutia.

Pri involučnom pľúcnom emfyzéme nedochádza k významným poruchám priechodnosti priedušiek, hypoxémia a hyperkapnia sa nevyvíjajú.

Sekundárny pľúcny emfyzém

Sekundárny pľúcny emfyzém môže byť fokálny alebo difúzny. Rozlišujú sa nasledujúce formy fokálneho emfyzému: periskarálny (perifokálny), infantilný (lobárny), paraseptálny (stredný) a jednostranný emfyzém pľúc alebo laloku.

Perikardiálny emfyzém pľúc - vzniká okolo ložísk predchádzajúcej pneumónie, tuberkulózy, sarkoidózy. Hlavnú úlohu pri vzniku fokálneho emfyzému pľúc zohráva regionálna bronchitída. Perikardiálny emfyzém pľúc je zvyčajne lokalizovaný v oblasti hrotu pľúc.

Infantilný lobárny emfyzém je emfyzematózna zmena v jednom laloku pľúc u malých detí, zvyčajne v dôsledku atelektázy v ostatných lalokoch. Najčastejšie je postihnutý horný lalok ľavej pľúcy a stredný lalok pravej pľúcy. Infantilný lobárny emfyzém sa prejavuje ako ťažká dýchavičnosť.

McLeodov syndróm (jednostranný emfyzém) - zvyčajne sa vyvíja po jednostrannej bronchiolitíde alebo bronchitíde prekonanej v detstve.

Paraseptálny emfyzém je ložisko emfymatózne zmeneného pľúcneho tkaniva priliehajúce k zhutnenému spojivovému tkanivovému septu alebo pleure. Zvyčajne sa vyvíja ako dôsledok fokálnej bronchitídy alebo bronchiolitídy. Klinicky sa prejavuje tvorbou búl a spontánnym pneumotoraxom.

Oveľa väčší význam má sekundárny difúzny pľúcny emfyzém. Hlavnou príčinou jeho vzniku je chronická bronchitída.

Je známe, že k zúženiu malých priedušiek a zvýšeniu bronchiálneho odporu dochádza počas nádychu aj výdychu. Okrem toho počas výdychu pozitívny intratorakálny tlak vytvára dodatočnú kompresiu už aj tak zle priechodných priedušiek a spôsobuje oneskorenie vdychovaného vzduchu v alveolách a zvýšenie tlaku v nich, čo prirodzene vedie k postupnému rozvoju pľúcneho emfyzému. Dôležitý význam má aj šírenie zápalového procesu z malých priedušiek do respiračných bronchiolov a alveol.

Lokálna obštrukcia malých priedušiek vedie k nadmernému natiahnutiu malých oblastí pľúcneho tkaniva a tvorbe tenkostenných dutín - bul, umiestnených subpleurálne. Pri viacerých bulách je pľúcne tkanivo stlačené, čo ďalej zhoršuje sekundárne obštrukčné poruchy výmeny plynov. Ruptúra buly vedie k spontánnemu pneumotoraxu.

Pri sekundárnom difúznom emfyzéme je kapilárna sieť pľúc redukovaná a vyvíja sa prekapilárna pľúcna hypertenzia. Pľúcna hypertenzia následne podporuje fibrózu fungujúcich malých artérií.