Príčiny a patogenéza poškodenia obličiek pri Wegenerovej granulomatóze

Presná príčina Wegenerovej granulomatózy nebola stanovená. Predpokladá sa súvislosť medzi vznikom Wegenerovej granulomatózy a infekciou, čo nepriamo potvrdzujú fakty o častom nástupe a exacerbácii ochorenia v zimno-jarnom období, najmä po respiračných infekciách, čo je spojené so vstupom antigénu (možno vírusového alebo bakteriálneho pôvodu) cez dýchacie cesty. Vyššia frekvencia exacerbácií ochorenia je známa aj u nosičov Staphylococcus aureus.

V posledných rokoch sa kľúčová úloha v patogenéze Wegenerovej granulomatózy pripisuje protilátkam proti cytoplazme neutrofilov (ANCA). V roku 1985 FJ Van der Woude a kol. prvýkrát preukázali, že ANCA sa s vysokou frekvenciou detegujú u pacientov s Wegenerovou granulomatózou a naznačili ich diagnostický význam pri tejto forme systémovej vaskulitídy. Neskôr sa ANCA detegovali aj pri iných formách vaskulitídy malých ciev (mikroskopická polyangiitída a Churg-Straussov syndróm), a preto sa táto skupina ochorení začala nazývať vaskulitída spojená s ANCA. Okrem uvedených ochorení táto skupina zahŕňa aj extrakapilárnu glomerulonefritídu s polmesiacmi, ktorá sa vyskytuje bez extrarenálnych prejavov a dnes sa považuje za lokálnu vaskulitídu obličkových ciev. Ich charakteristickým znakom je absencia alebo nedostatok imunitných depozitov v cievnej stene, čo viedlo k vzniku termínu „nízkoimunitná vaskulitída“.

ANCA je heterogénna populácia protilátok, ktoré reagujú s obsahom primárnych granúl neutrofilov a lyzozómov monocytov: proteináza-3, myeloperoxidáza a menej často aj iné enzýmy (laktoferín, katepsín, elastáza). Existujú dva typy ANCA, ktoré sa rozlišujú na základe typu luminiscencie počas nepriamej imunofluorescencie neutrofilov fixovaných etanolom: cytoplazmatické (c-ANCA) a perinukleárne (p-ANCA).

Cytoplazmatické ANCA sú namierené prevažne proti proteináze-3 a sú častejšie prítomné u pacientov s Wegenerovou granulomatózou, hoci sa nepovažujú za špecifické pre toto ochorenie. Perinukleárne ANCA sú namierené proti myeloperoxidáze v 90 % prípadov a sú detegované najmä pri mikroskopickej polyangiitíde, hoci ich možno detegovať aj pri Wegenerovej granulomatóze.

Frekvencia detekcie rôznych typov ANCA pri poškodení obličiek u pacientov s Wegenerovou granulomatózou a mikroskopickou polyangiitídou.

Výsledok výskumu	Wegenerova granulomatóza, %	Mikroskopická polyangiitída, %
C-ANCA (ANCA na proteinázu-3) pozitívny	65 – 70	35-45
Pozitívny p-ANCA (ANCA na myeloperoxidázu)	15 – 25	45-55
Negatívny ANCA	10 – 20	10 – 20

Doteraz sa nahromadili údaje, ktoré naznačujú, že ANCA slúži nielen ako sérologický marker Wegenerovej granulomatózy a mikroskopickej polyangiitídy, ale zohráva aj dôležitú patogenetickú úlohu.

• Bolo zistené, že ANCA aktivujú neutrofily, čím indukujú ich adhéziu na cievny endotel, degranuláciu s uvoľňovaním proteolytických enzýmov a tvorbu vysoko aktívnych metabolitov kyslíka, čo vedie k poškodeniu cievnej steny.
• Bola preukázaná schopnosť ANCA urýchliť apoptózu neutrofilov, čo v kombinácii s poruchou eliminácie týchto buniek fagocytmi môže viesť k progresii nekrotických zmien v cievnej stene.
• Predpokladá sa, že ANCA môže interagovať so svojimi cieľmi (proteináza-3 a myeloperoxidáza) na endotelovom povrchu, čo tiež prispieva k jeho poškodeniu. Táto interakcia je možná buď v dôsledku translokácie ANCA antigénov po uvoľnení z cytokínmi aktivovaných neutrofilov na membránu endotelových buniek, alebo syntézy proteinázy-3 endotelovými bunkami po stimulácii prozápalovými cytokínmi. Posledné dva mechanizmy prakticky vedú k tvorbe imunitných komplexov pozostávajúcich z ANCA a ich antigénov in situ v cievnej stene, čo na prvý pohľad protirečí myšlienke „nízkoimunitnej“ povahy procesu. Je pravdepodobné, že hladina týchto imunitných komplexov je taká nízka, že ich nemožno detegovať štandardnými imunohistochemickými metódami, ale je dostatočná na poškodenie cievnej steny. V súčasnosti sa získali dôkazy potvrdzujúce tento predpoklad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfológia Wegenerovej granulomatózy

Wegenerova granulomatóza sa vyznačuje rozsiahlou nekrotizujúcou panvaskulitídou mikrocirkulačného riečiska a svalových artérií. V akútnej fáze procesu sa zisťuje segmentálna fibrinoidná nekróza cievnej steny a jej infiltrácia neutrofilmi. Často sa pozoruje fenomén karyorexie. S ústupom akútneho zápalu sú neutrofily nahradené mononukleárnymi bunkami a nekróza je nahradená fibrózou. Charakteristickým znakom Wegenerovej granulomatózy je tvorba nekrotizujúcich granulómov najmä v orgánoch komunikujúcich s vonkajším prostredím - v horných dýchacích cestách a pľúcach. Bunkové zloženie granulómov je polymorfné: v čerstvých granulómoch prevládajú neutrofily, lymfocyty, epiteloidné histiocyty, obrovské bunky pripomínajúce Pirogovove-Langhansove bunky a v dozrievajúcich fibroblasty. Čerstvé granulómy v pľúcach majú tendenciu sa spájať a potom rozpadať.

Poškodenie obličiek je tretím hlavným príznakom Wegenerovej granulomatózy, pozorovaným u 80 – 90 % pacientov. Zároveň sú na začiatku ochorenia príznaky renálnej patológie prítomné u menej ako 20 % pacientov. Povaha renálneho procesu pri vaskulitíde spojenej s ANCA je určená ich patomorfologickými znakmi: nekrotizujúci zápal malých ciev v obličkách sa prejavuje rozvojom nekrotizujúcej glomerulonefritídy.

V akútnej fáze ochorenia majú obličky normálnu veľkosť alebo sú mierne zväčšené, ich povrch má často malé krvácania; parenchým je bledý a edematózny. Pri pitve sa v približne 20 % prípadov pozoruje papilárna nekróza, ktorá nebola klinicky diagnostikovaná.

• Akútne štádium Wegenerovej granulomatózy sa vyznačuje obrazom fokálnej segmentálnej nekrotizujúcej glomerulonefritídy s polmesiacmi. V najťažších prípadoch sú postihnuté takmer všetky glomeruly, pri ktorých sa spravidla zistí segmentálna nekróza pokrývajúca jednotlivé kapilárne slučky, hoci je možná aj úplná nekróza glomerulárnych kapilár. Počet glomerúl s polmesiacmi sa líši v závislosti od závažnosti procesu od 10 do 100 %. Podľa povahy ich umiestnenia v glomerule môžu byť polmesiace segmentálne, zaberajúce menej ako 50 % obvodu kapsuly, alebo kruhové. U 15 – 50 % pacientov s Wegenerovou granulomatózou s poškodením obličiek sa podľa rôznych autorov v bioptických vzorkách nachádzajú granulomatózne polmesiace obsahujúce početné epiteloidné a obrovské bunky. U niektorých pacientov sú granulomatózne polmesiace kombinované s normálnymi bunkami. V chronickom štádiu patologického procesu sa pozoruje segmentálna alebo difúzna glomeruloskleróza a fibrózne polmesiace. Vzhľadom na rýchly vývoj morfologických zmien môžu javy glomerulosklerózy koexistovať s aktívnou glomerulitídou.
• Tubulointersticiálne zmeny pri Wegenerovej granulomatóze u malého počtu pacientov môžu byť reprezentované typickými intersticiálnymi granulómami. Pitvové štúdie odhaľujú vaskulitídu ascendentnej vasa recta s rozvojom papilárnej nekrózy v približne 20 % prípadov, ktorú je takmer nemožné zistiť pomocou perkutánnej punkčnej nefrobiopsie a ktorá sa zjavne vyvíja častejšie, ako sa diagnostikuje. Chronické štádium procesu je charakterizované tubulárnou atrofiou a intersticiálnou fibrózou. Imunohistochemické štúdie neodhaľujú depozity imunoglobulínov v cievach a glomeruloch obličiek, čo je charakteristickým znakom slaboimunitnej vaskulitídy a glomerulonefritídy spojenej s prítomnosťou ANCA (typ III podľa klasifikácie R. Glassocka, 1997).