Príčiny a patogenéza poškodenia obličiek s Wegenerovou granulomatózou

Presná príčina Wegenerovej granulomatózy nie je stanovená. Naznačujú vzťah medzi vývojom infekcie a Wegenerovej granulomatózy, nepriamo potvrdzuje skutočnosť často štart a exacerbácii zimné-jarné obdobie, najmä po infekcie dýchacích ciest, ktoré je spojené s HIT antigénom (prípadne vírusový alebo bakteriálneho pôvodu) cestou dýchacieho ústrojenstva. Existuje tiež vyššia frekvencia exacerbácií choroby v nosičoch Staphylococcus aureus.

V patogenéze Wegenerovej granulomatózy boli v posledných rokoch kľúčovou úlohou antineutrofilové cytoplazmatické protilátky (ANCA-anti-neutrofilné cytoplazmatické protilátky). V roku 1985 FJ Van der Woude a spol. Najprv ukázali, že ANCA boli detegované s vysokou frekvenciou u pacientov s Wegenerovou granulomatózou a naznačili ich diagnostickú významnosť v tejto forme systémovej vaskulitídy. Neskôr sa zistili ANCA v iných formách vaskulitídy malých ciev (mikroskopická polyangiitída a syndróm Cherdja Straussovho syndrómu) a táto skupina ochorení sa nazývala vaskulitída spojená s ANCA. Okrem uvedených ochorení táto skupina zahŕňa aj extrakapilárnu glomerulonefritídu so semilúniom, ktorá prebieha bez mimých renálnych prejavov, ktorá sa teraz považuje za lokálnu vaskulitídu obličkových ciev. Ich charakteristickým rysom je absencia alebo nedostatok imunitných usadenín v cievnej stene, čo viedlo k vzniku pojmu "nízka imunitná vaskulitída".

ANCA - heterogénne populácie protilátok reagujúcich s obsahom primárnych granúl neutrofilov a monocytov lyzozómov: proteináza-3, myeloperoxidáze a iných enzýmov zriedkavo (laktoferín, katepsin B, elastázu). K dispozícii sú dva druhy ANCA diferencovateľné v závislosti od typu luminiscencie s nepriamou imonufluoreskujúca etanolu pevných neutrofilov: cytoplazmatická (c-ANCA) a perinukleární (p-ANCA).

Cytoplazmatická ANCA je primárne zameraná proti proteinázy-3 a je častejšie prítomná u pacientov s Wegenerovou granulomatózou, hoci sa nepovažujú za špecifické pre túto chorobu. Perinukleárne ANCA sú namierené proti myeloperoxidáze v 90% prípadov, sú detegované hlavne pri mikroskopickej polyangiitíde, hoci je možné ich určiť pomocou Wegenerovej granulomatózy.

Frekvencia detekcie rôznych typov ANCA pri poškodení obličiek u pacientov s Wegenerovou granulomatózou a mikroskopickou polyangiitídou.

Výsledok výskumu	Wegenerova granulomatóza,%	Mikroskopická polyangiitída,%
Pozitívny c-ANCA (ANCA k proteináze-3)	65-70	35-45
Pozitívna p-ANCA (ANCA na myeloperoxidázu)	15-25	45-55
Negatívne ANCA	10-20	10-20

Doteraz sa zhromaždila skutočnosť, že ANCA slúži nielen ako sérologický marker pre Wegenerovu granulomatózu a mikroskopickú polyangiitídu, ale tiež zohráva dôležitú patogenetickú úlohu.

• Bolo zistené, že ANCA aktivované neutrofily, vyvolávajúce ich adhéziu na cievny endotel, degranuláciu s uvoľnením proteolytických enzýmov, vytváranie vysoko aktívnych metabolitov kyslíka, čo vedie k poškodeniu cievnej steny.
• Bola preukázaná schopnosť ANCA indukovať urýchlenie apoptózy neutrofilov, čo v kombinácii s defektným klírensom týchto buniek fagocytmi môže viesť k progresii nekrotických zmien v cievnej stene.
• Predpokladá sa, že ANCA môže interagovať s cieľmi (proteináza-3 a myeloperoxidáza) na povrchu endotelu, čo tiež prispieva k jeho poškodeniu. Táto interakcia môže viesť k translokácii ANCA-antigénu po uvoľnení cytokínov z aktivovaných neutrofilov na membráne endoteliálnych buniek, alebo proteinázy-3, a to syntézou endotelovými bunkami po stimulácii prozápalovými cytokínmi. Posledné dva mechanizmy prakticky viesť k vzniku in situ v imunitných komplexov cievnej steny sa skladajú z ANCA antigény, a že na prvý pohľad, je v rozpore s pojmom "maloimmunnom" povahy procesu. Je pravdepodobné, že hladina týchto imunitných komplexov je taká malá, že ich nemožno stanoviť štandardnými imunohistochemickými metódami, ale stačí poškodiť cievnu stenu. V súčasnosti boli získané dôkazy podporujúce tento predpoklad.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Pathomorfológia Wegenerovej granulomatózy

Wegenerova granulomatóza je charakterizovaný nekrotizujúci panangiitis rozšírené mikrovaskulárnych a svalovej tepny typu. V akútnej fáze procesu sa odhalí segmentálna fibrinoidná nekróza cievnej steny a jej infiltrácia neutrofilmi. Často sa vyskytuje fenomén karyorexie. Pri redukcii akútneho zápalu sú neutrofily nahradené mononukleárnymi bunkami, nekrózou - fibrózou. Charakteristickým rysom tvorby granulomatóza nekrotizujúci granulómy Wegenerova je s výhodou v orgánoch, komunikuje s vonkajškom, - v horných dýchacích ciest a pľúc. Bunková zloženie granulómov je polymorfný: v čerstvom granulómu dominujú neutrofily, lymfocyty, epiteloidní histiocytov, obrovských buniek, pripomínajúce Pirogov-Langhans bunky zrenie - fibroblastov. Čerstvé granulómy v pľúcach majú tendenciu splynúť a ustúpiť.

Poškodenie obličiek je tretím hlavným znakom Wegenerovej granulomatózy, zaznamenanej u 80-90% pacientov. Pri debutoch ochorenia sú symptómy renálnej patológie prítomné u menej ako 20% pacientov. Charakter renálneho procesu v vaskulitíde spojenej s ANCA je determinovaný ich patologickými znakmi: nekrotizujúci zápal malých ciev v obličkách sa prejavuje vývojom nekrotizujúcej glomerulonefritídy.

V akútnej fáze ochorenia je veľkosť obličiek normálna alebo mierne zväčšená, ich povrch často má malé krvácanie; parenchým bledý, edémový. Pri pitve približne v 20% prípadov sa zaznamenáva papilárna nekróza, ktorá nebola klinicky diagnostikovaná.

• Akútny stav Wegenerovej granulomatózy je charakterizovaný modelom fokálnej segmentálnej nekrotizujúcej glomerulonefritídy so semilunárnymi nervami. V najťažších prípadoch to znamená porážku takmer všetky glomeruloch, ktoré zvyčajne odhaliť segmentální nekrózy, ktoré pokrývajú jednotlivé kapilárne kľučky, hoci možný aj celkovej nekrózy glomerulárnych kapilár. Počet glomerulov s semilunarom sa mení v závislosti od závažnosti procesu od 10 do 100%. Podľa charakteru usporiadania v glomerulu môže byť semilúnio segmentové, zaberajúce menej ako 50% obvodu kapsuly alebo kruhové. V 15-50% pacientov s Wegenerova granulomatóza ochorenia obličiek, podľa rôznych autorov, biopsia vykazujú granulomatózna kosáčik obsahujúce početné epiteloidní a obrie bunky. U niektorých pacientov sa granulomatózne semilúny kombinujú s bežnými bunkami. V chronickom štádiu patologického procesu je zaznamenaná segmentálna alebo difúzna glomeruloskleróza vláknitého semilúniu. V súvislosti s rýchlym vývojom morfologických zmien môže fenomén glomerulosklerózy koexistovať s aktívnou glomerulitídou.
• Tubulointersticiálna zmeny Wegenerova granulomatóza malý počet pacientov môže byť zastúpený typickými intersticiálna granulómov. Pri pitve štúdie ukazujú, vaskulitída vzostupne približne 20% prípadov vasa recta k rozvoju papilárne nekrózy, čo je takmer nemožné detegovať pomocou perkutánna punkčná nefrobiopsii a ktoré, zdá sa, rozvíjať častejšie, než je diagnostikovaná. Chronická fáza procesu je charakterizovaná atrofiou kanála a intersticiálnou fibrózou. Imunohistochemické štúdie ukazujú žiadne imunoglobulínových vklady v plavidlách a obličiek glomerulárnych, čo je charakteristickým rysom maloimmunnyh vaskulitídy a glomerulonefritídy spojené s prítomnosťou ANCA (typu III podľa klasifikácie R. Glassock, 1997).