Príčiny systémového lupus erythematosus

Príčiny vzniku systémového lupus erythematosus zostávajú dodnes nejasné, čo spôsobuje ťažkosti v diagnostike a liečbe. Predpokladá sa, že na vývoj ochorenia vplývajú rôzne endo- a exogénne faktory.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systémový lupus erythematosus (SLE) je chronické zápalové ochorenie autoimunitného pôvodu, charakterizované poškodením spojivového tkaniva a viacerých telesných systémov. Etiopatogenéza SLE zostáva predmetom aktívneho výskumu, ale nahromadené údaje nám umožňujú konštatovať, že ochorenie má polyetiologickú povahu, to znamená, že jeho vývoj je spôsobený interakciou mnohých faktorov - genetických, epigenetických, imunologických, hormonálnych a environmentálnych.

I. Genetická predispozícia

Genetický základ SLE je podporený vysokým stupňom familiárnej agregácie, zvýšeným rizikom ochorenia u monozygotných dvojčiat a detekciou špecifických genetických markerov. Medzi najvýznamnejšie genetické faktory treba zdôrazniť nasledujúce:

1. Gény hlavného histokompatibilného komplexu (HLA)
   Obzvlášť dôležité sú alely HLA triedy II, najmä HLA-DR2 a HLA-DR3, ktoré sú spojené so zhoršenou prezentáciou autoantigénov a zníženou toleranciou voči nim.

2. Gény komplementového systému
   Mutácie alebo deficity C1q, C2 a C4 zhoršujú účinné odstraňovanie apoptotických buniek, čo podporuje akumuláciu intracelulárneho materiálu a rozvoj autoimunitnej odpovede.

3. Gény signálnych molekúl a transkripčných faktorov
   Polymorfizmy v IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, ako aj mutácie v receptoroch TLR (najmä TLR7 a TLR9) zvyšujú aktiváciu vrodenej imunity, produkciu interferónov a prispievajú k rozvoju autoagresie.

Dedičná predispozícia nie je povinnou príčinou SLE, ale vytvára biologický základ, na ktorom sa pod vplyvom iných faktorov realizujú patologické mechanizmy.

II. Epigenetické mechanizmy

V posledných rokoch sa epigenetické poruchy považujú za kľúčové faktory pri aktivácii autoimunitných reakcií pri SLE, najmä pri absencii dedičných mutácií. Medzi hlavné epigenetické mechanizmy patria:

1. Hypometylácia DNA
   U CD4⁺ T lymfocytov pacientov so SLE sa preukázala znížená metylácia génov, ktoré riadia expresiu povrchových receptorov a cytokínov, ako sú CD11a, CD70 a CD40L. To vedie k abnormálnej aktivácii a proliferácii autoagresívnych buniek.

2. Porušenia v modifikácii histónov
   Acetylácia a metylácia histónov regulujú prístup ku genetickému materiálu. Zmeny v týchto procesoch menia expresiu kľúčových imunitných génov vrátane tých, ktoré regulujú produkciu interferónov a iných prozápalových molekúl.

3. Nerovnováha medzi rôznymi miRNA v mikroRNA
   môže ovplyvniť stabilitu a transláciu mRNA zapojených do regulácie imunitnej odpovede. Obzvlášť dôležité sú miR-146a, miR-155 a miR-21, ktoré sa podieľajú na regulácii signalizácie TLR a aktivácie B-lymfocytov.

Epigenetické modifikácie sú do značnej miery vyvolané vonkajšími faktormi, čo z nich robí kľúčový článok pri implementácii environmentálnych spúšťačov na geneticky predisponovanej pôde.

III. Porušenie imunologickej tolerancie

Ústredným prvkom vo vývoji SLE je strata imunitnej tolerancie voči vlastným bunkovým antigénom. Táto strata sa prejavuje v nasledujúcich smeroch:

1. Aktivácia autoagresívnych T-lymfocytov

V podmienkach zníženej funkcie regulačných T buniek (Treg) autoaktívne CD4⁺ bunky rozpoznávajú vlastné antigény a indukujú B-bunkovú odpoveď.

2. Hyperaktivácia B-lymfocytov a tvorba autoprotilátok

B-lymfocyty sa po prijatí signálu z T-buniek a dendritických buniek diferencujú na plazmatické bunky a začnú produkovať autoprotilátky proti DNA, histónom, ribonukleoproteínom a ďalším zložkám jadra.

3. Aktivácia vrodenej imunity prostredníctvom interferónov

Plazmacytoidné dendritické bunky (pDC), aktivované imunitnými komplexmi obsahujúcimi DNA a RNA, produkujú interferóny typu I, ktoré zvyšujú zápalovú kaskádu a podporujú aktiváciu autoimunitných T a B buniek.

IV. Hormonálne a rodové vplyvy

Vysoká prevalencia SLE u žien (pomer až 9:1) naznačuje dôležitú úlohu hormonálnych faktorov v patogenéze. Kľúčové pozorovania:

• Estrogény zvyšujú imunitnú odpoveď zvýšením produkcie protilátok a aktiváciou T-helperov.
• Hormonálne výkyvy počas puberty, menštruačného cyklu, tehotenstva alebo hormonálnej terapie môžu spustiť prejav alebo zhoršenie ochorenia.
• U mužov je ochorenie závažnejšie, čo sa vysvetľuje kompenzačnou hyperreakciou pri absencii ochrannej regulácie estrogénmi.

V. Faktory prostredia

Napriek genetickej predispozícii je ochorenie často vyvolané vonkajšími spúšťačmi. Medzi ne patria:

• Ultrafialové žiarenie - vyvoláva poškodenie keratinocytov, apoptózu a uvoľňovanie jadrových antigénov.
• Vírusové infekcie – vírus Epstein-Barrovej, cytomegalovírus, herpesvírus typu 6 – aktivujú vrodenú imunitu a môžu podporovať molekulárne mimikry.
• Lieky ako hydralazín, prokaínamid, izoniazid, chlórpromazín atď. môžu spôsobiť lupus vyvolaný liekmi.
• Znečistenie ovzdušia – chronické vdychovanie jemných častíc (PM2,5, NO₂) je spojené so zvýšeným rizikom SLE v dôsledku zvýšeného oxidačného stresu a epigenetických mutácií.
• Psychoemocionálny stres môže modulovať neuroendokrinnú reguláciu imunitného systému a pôsobiť ako katalyzátor klinických prejavov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Záver

Systémový lupus erythematosus je teda výsledkom interakcie viacerých kauzálnych faktorov. Genetická predispozícia tvorí základ pre zhoršenú imunitnú reguláciu, ale klinické prejavy ochorenia si vo väčšine prípadov vyžadujú vystavenie vonkajším spúšťačom, ktoré spôsobujú epigenetické modifikácie, aktiváciu vrodenej imunity a produkciu autoprotilátok. Pochopenie týchto príčin otvára perspektívy včasnej diagnostiky, prognózy a personalizovaného prístupu k liečbe SLE.