Primárna imunodeficiencia

Primárna imunodeficiencia - vrodené poruchy imunitného systému spojené s genetickými defektmi jednej alebo viacerých zložiek imunitného systému, a to bunkovej a humorálnej imunity, fagocytózy a systému komplementu. Primárne imunodeficienčné stavy (IDS) zahŕňajú iba prípady pretrvávajúceho poškodenia konečnej efektorovej funkcie poškodeného článku, charakterizované stabilitou a reprodukovateľnými laboratórnymi charakteristikami.

Čo je primárna imunodeficiencia?

Klinický obraz primárnych imunodeficienčných stavov je charakterizovaný opakovanými a chronickými infekčnými ochoreniami, pričom niektoré formy majú zvýšený výskyt alergií, autoimunitných ochorení a rozvoja niektorých zhubných nádorov. Niekedy môže byť primárna imunodeficiencia dlhodobo asymptomatická.

Epidemiológia

Genetické poruchy imunitného systému sú zriedkavé, podľa najbežnejších odhadov približne 1 z 10 000 narodených detí. Zároveň prevalencia rôznych foriem PIDS nie je rovnaká. Predstavu o frekvencii rôznych foriem PIDS možno získať preskúmaním početných registrov primárnych imunodeficiencií vedených v rôznych krajinách a dokonca aj regiónoch. Humorálna primárna imunodeficiencia je najčastejšia, čo je spojené s ľahkosťou diagnostiky aj lepším prežívaním takýchto pacientov. Naopak, v skupine ťažkej kombinovanej imunodeficiencie väčšina pacientov zomiera v prvých mesiacoch života, často bez toho, aby dostali celoživotnú diagnózu. Primárna imunodeficiencia s inými závažnými poruchami má často jasné extraimunitné klinické a laboratórne markery, ktoré uľahčujú diagnostiku, kombinovaná imunodeficiencia s ataxiou-teleangiektáziou, Wiskott-Aldrichov syndróm, chronická mukokutánna kandidóza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Príčiny primárna imunodeficiencia

V súčasnosti bolo dešifrovaných viac ako 140 presných molekulárne genetických defektov vedúcich k pretrvávajúcim imunitným dysfunkciám. Boli zmapované defektné gény, identifikované abnormálne produkty s nimi spojené a postihnuté bunky rôznych foriem primárnej imunodeficiencie.

Vzhľadom na obmedzenú dostupnosť molekulárno-genetickej diagnostiky primárnej imunodeficiencie prevláda v každodennej klinickej praxi fenotypový prístup založený na externých imunologických a klinických parametroch rôznych foriem IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Príznaky primárna imunodeficiencia

Napriek výraznej heterogenite klinických aj imunologických prejavov je možné identifikovať spoločné znaky charakteristické pre všetky formy primárnej imunodeficiencie.

Primárna imunodeficiencia sa vyznačuje hlavným znakom nedostatočnej náchylnosti na infekcie, zatiaľ čo ostatné prejavy imunodeficiencie, zvýšená frekvencia alergií a autoimunitných prejavov, ako aj sklon k neoplázii, sú relatívne malé a extrémne nerovnomerné.

Alergické lézie sú povinné pre Wiskott-Aldrichov syndróm a hyper-IgE syndróm a sú častejšie pri selektívnej deficiencii (atopická dermatitída, bronchiálna astma) - vyskytujú sa u 40 % a majú normálny priebeh. V priemere sa alergické prejavy vyskytujú u 17 % pacientov. Pre pochopenie podstaty alergických reakcií je veľmi dôležité poznamenať, že alergické lézie pri väčšine najzávažnejších foriem primárnej imunodeficiencie (ID) chýbajú spolu so stratou schopnosti produkovať IgE a vyvíjať oneskorené reakcie z precitlivenosti; pseudoalergické (paralergické) reakcie (toxikodermia, exantém pri liekovej a potravinovej intolerancii) sú možné pri akýchkoľvek formách ID vrátane tých najhlbších.

Autoimunitné lézie sa vyskytujú u 6 % pacientov, čo je oveľa častejšie ako v bežnej detskej populácii, ale ich frekvencia je veľmi nerovnomerná. Reumatoidná artritída, syndróm podobný sklerodermii, hemolytická anémia, autoimunitné endokrinopatie sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou pri niektorých primárnych imunodeficienciách, ako je chronická mukokutánna kandidóza, bežná variabilná imunodeficiencia, selektívny deficit IgA. Pseudoautoimunitné lézie (reaktívna artritída, infekčná cytopénia, vírusová hepatitída) možno pozorovať pri akejkoľvek forme primárnej imunodeficiencie.

To isté platí pre malígne ochorenia, ktoré sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou iba pri niektorých formách primárnej imunodeficiencie. Takmer všetky prípady malígnej neoplázie sú ataxia-teleangiektázia, Wiskott-Aldrichov syndróm a bežná variabilná imunodeficiencia.

Infekcie, ktoré sprevádzajú primárnu imunodeficienciu, majú niekoľko charakteristických znakov. Sú charakterizované:

• chronický alebo recidivujúci priebeh, tendencia k progresii;
• polytopicita (viacnásobné lézie rôznych orgánov a tkanív);
• polyetiológia (citlivosť na mnoho patogénov súčasne);
• neúplné očistenie tela od patogénov alebo neúplný účinok liečby (nedostatok normálneho cyklu zdravie-choroba-zdravie).

Formuláre

Fenotypová klasifikácia primárnej imunodeficiencie:

• syndrómy deficitu protilátok (primárna humorálna imunodeficiencia):
• prevažne bunkové (lymfoidné) imunitné poruchy;
• závažné syndrómy kombinovanej imunodeficiencie (SCID),
• poruchy fagocytózy;
• nedostatok komplementu;
• primárna imunodeficiencia (PID) spojená s inými závažnými poruchami (iná dobre definovaná PID).

[ 14 ]

Diagnostika primárna imunodeficiencia

Primárna imunodeficiencia má charakteristický súbor klinických a anamnestických príznakov, ktoré umožňujú podozrenie na jednu alebo druhú formu primárnej imunodeficiencie.

Primárna imunodeficiencia s prevahou T-buniek

• Skorý nástup, oneskorený fyzický vývoj.
• Orálna kandidóza.
• Kožné vyrážky, rednutie vlasov.
• Dlhotrvajúca hnačka.
• Oportúnne infekcie: Pneurnocystis carinii, CMV, infekcia vírusom Epstein-Barrovej (lymfoproliferatívny syndróm), systémová infekcia BCG po očkovaní, závažná kandidóza.
• Reakcia štepu proti hostiteľovi (GVHD).
• Anomálie kostí: deficit adenozíndeaminázy, nanizmus v dôsledku krátkych končatín.
• Hepatosplenomegália (Omennov syndróm)
• Zhubné nádory

Prevažne B-bunková primárna imunodeficiencia

• Nástup ochorenia po vymiznutí materských protilátok z krvného obehu.
• Opakujúce sa infekcie dýchacích ciest: spôsobené grampozitívnymi alebo gramnegatívnymi baktériami, mykoplazmou; zápal stredného ucha, mastoiditída, chronická sinusitída, bronchopneumónia a lobárna pneumónia, bronchiektázie, pľúcne infiltráty, granulómy (bežná variabilná imunodeficiencia); pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii (X-viazaný hyper-IgM syndróm).
• Lézie tráviaceho systému: syndrómy malabsorpcie, ochorenia spôsobené Giardia Cryptosporidia (syndróm viazaný na X chromozóm), Campylobacter; cholangitída (syndróm viazaný na X chromozóm hyper-IgM, splenomegália (CVID, syndróm viazaný na X chromozóm hyper-IgM); nodulárna lymfoidná hyperplázia, ileitída, kolitída (CVID).
• Poruchy pohybového aparátu: artritída (bakteriálna, mykoplazmatická, neinfekčná), dermatomyozitída alebo fasciitída spôsobená enterovírusmi (X-viazaná agamaglobulinémia).
• Lézie CNS: moningoencefalitída vyvolaná enterovírusom.
• Ďalšie príznaky: lymfadenopatia postihujúca brušné a hrudné lymfatické uzliny (CVID); neutropénia.

Poruchy fagocytózy

• Skorý nástup ochorenia.
• Ochorenia spôsobené grampozitívnymi a gramnegatívnymi baktériami, kataláza-pozitívnymi organizmami (chronická granulomatózna choroba).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Kožné lézie (seboroická dermatitída, impetigo) zápal voľného tkaniva bez hnisu (porucha adhézie leukocytov).
• Neskoré oddelenie pupočnej šnúry (porucha adhézie leukocytov).
• Lymfatické uzliny (hnisavá lymfadenitída) (hyper-IgE-sikrom)
• Ochorenia dýchacieho systému: pneumónia, abscesy, pneumatokéla (syndróm hyper-IgE).
• Lézie v ústnej dutine (parodontitída, vredy, abscesy)
• Gastrointestinálne ochorenia: Crohnova choroba, obštrukcia antrálu žalúdka, pečeňové abscesy.
• Poškodenie kostí: osteomyelitída.
• Ochorenia močových ciest: obštrukcia močového mechúra.

Poruchy komplementu

• Ochorenie môže začať v akomkoľvek veku.
• Zvýšená náchylnosť na infekcie spojené s nedostatkom C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokové, neisseriové infekčné choroby); C5-C9 (neisseriové infekčné choroby), faktor D (opakujúce sa infekčné choroby); faktor B, faktor I, properdínu (neisseriové infekčné choroby).
• Reumatoidné ochorenia (najčastejšie s nedostatkom skorých zložiek).
• Systémový lupus erythematosus, diskoidný lupus, dermatomyozitída, sklerodermia, vaskulitída, membranoproliferatívna glomerulonefritída spojená s deficitom: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 a C7 (zriedkavé) (systémový lupus erythematosus); C3, faktora F (glomerulonefritída).
• Deficit inhibítora C1 esterázy (angioedém, systémový lupus erythematosus).

Laboratórny výskum

Laboratórna diagnostika primárnej imunodeficiencie vyžaduje kombinované použitie široko používaných metód na hodnotenie imunity a zložitých a drahých štúdií, ktoré sú vo všeobecnosti dostupné iba špecializovaným lekárskym výskumným centrám.

Začiatkom 80. rokov minulého storočia LV Kovalchuk a AN Cheredeev identifikovali skríningové testy na hodnotenie imunitného systému a navrhli ich nazvať testami úrovne 1. Patria sem:

• klinický krvný test:
• štúdium sérovej koncentrácie imunoglobulínov M, G, A; test na HIV infekciu (pridaný neskôr v súvislosti s rozvojom pandémie HIV).

Je ťažké preceňovať úlohu stanovenia sérovej koncentrácie IgM, IgG, IgA (celkového) pri diagnostikovaní stavu, ako je primárna imunodeficiencia. Tieto štúdie predstavujú až 70 % prípadov, kedy sa ukázali byť vedúcimi pre stanovenie diagnózy. Zároveň je informačný obsah stanovenia podtried IgG relatívne nízky. Úplná strata jednotlivých podtried sa takmer nikdy nevyskytuje, ale relatívny pokles ich podielu sa zistil v rôznych klinických stavoch, vrátane tých, ktoré sú ďaleko od symptomatického komplexu stavov imunodeficiencie. Hĺbkové posúdenie imunity B-buniek môže vyžadovať stanovenie protilátkovej odpovede na očkovanie (vakcína proti záškrtu, tetanu alebo pneumokokom), stanovenie syntézy IgG in vitro v kultúre periférnych lymfocytov po stimulácii mitogénmi a prítomnosť anti-CD40 a lymfokínov, štúdium proliferatívnej odpovede B-buniek in vitro na anti-CD40 a interleukín-4.

V súčasnosti používaný rozšírený program imunitného hodnotenia zahŕňa cytofluorometrické stanovenie CD antigénov periférnych krvných lymfocytov u pacientov s primárnou imunodeficienciou:

• T bunky (CD3)
• T-pomocné bunky (CD4)
• T-zabijaci (CD8)
• NK bunky (CD16/CD56)
• B-lymfocyty (CD19,20);
• Pamäťové T bunky (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Liečba primárna imunodeficiencia

Primárna imunodeficiencia sa najčastejšie zisťuje u detí, zvyčajne v ranom detstve. Niektoré formy primárnej imunodeficiencie (napríklad selektívny deficit IgA) sú u významnej časti pacientov dobre kompenzované, takže ich možno prvýkrát zistiť u dospelých ako na pozadí klinických prejavov, tak aj ako náhodný nález. Primárna imunodeficiencia je, žiaľ, mimoriadne nebezpečná, ťažko sa lieči, a preto je významná a v niektorých nozológiách prevažná časť takýchto pacientov nedožije dospelosti a zostáva známa najmä pediatrom (ťažká kombinovaná imunodeficiencia, ataxia-teleangiektázia, Wiskott-Aldrichov syndróm, hyper-IgE syndróm atď.). Napriek tomu úspechy dosiahnuté v liečbe a v niektorých prípadoch aj ďalšie individuálne faktory vedú k tomu, že rastúci počet pacientov, aj s ťažkými formami primárnej imunodeficiencie, dožíva dospelosti.

Primárna imunodeficiencia sa lieči metódami izolácie (separácie) pacientov od zdrojov infekcie. Požadovaný stupeň separácie sa pohybuje od abakteriálneho (gnotobiologického) bloku až po oddelenie s všeobecným režimom v závislosti od formy primárnej imunodeficiencie. Počas obdobia kompenzácie imunitného defektu a mimo exacerbácie infekčných prejavov nie sú pri väčšine foriem primárnej imunodeficiencie potrebné prísne reštriktívne opatrenia: deti by mali chodiť do školy a zúčastňovať sa hier so svojimi rovesníkmi vrátane športu. Zároveň je veľmi dôležité vychovávať ich ako nefajčiarov a nevystavovať ich pasívnemu fajčeniu, a najmä nie užívaniu drog. Mimoriadne dôležitá je hygiena pokožky a slizníc a rozsiahle používanie fyzikálnych metód potláčania infekcie.

Pacienti s primárnou imunodeficienciou so všetkými formami závažného celkového deficitu protilátok a hlbokým bunkovým deficitom nemôžu byť očkovaní živými vakcínami proti detskej obrne, osýpkam, mumpsu, rubeole, ovčím kiahňam a tuberkulóze kvôli riziku vzniku infekcií vyvolaných očkovaním. Opakovane boli popísané prípady paralytickej detskej obrny, chronickej encefalitídy a predĺženého vylučovania poliovírusu pri náhodnom podaní živých vakcín takýmto pacientom. V domácom prostredí takýchto pacientov by sa mala používať aj iba inaktivovaná vakcína proti detskej obrne. Pozorovania detí infikovaných HIV ukázali, že pri hladine CD4 buniek nad 200 na µl je použitie živých vakcín bezpečné. Deti s primárnou imunodeficienciou však nie sú schopné protilátkovej odpovede, takže pokusy o ich očkovanie sú neúčinné. Použitie živých vakcín je bezpečné pri selektívnom deficite IgA, mukokutánnej kandidóze u pacientov s primárnou imunodeficienciou so zachovanou bunkovou imunitou voči iným antigénom, s poruchami fagocytózy (okrem BCG vakcíny) a komplementu. Pacientom s dostatočnou protilátkovou odpoveďou (napríklad s nedostatočnou tvorbou podtried IgG, ataxiou-telangiektáziou) možno predpísať inaktivované vakcíny.

Všeobecné zásady antimikrobiálnej liečby pacientov s primárnou imunodeficienciou sú nasledovné: skoré predpísanie širokospektrálnych antibiotík alebo kombinovaných sulfónamidov, ak existuje riziko infekcie; skorá zmena lieku, ak je neúčinný, ale dlhodobé (až 3-4 týždne alebo viac) užívanie, ak má konkrétny liek pozitívny účinok; široké parenterálne, intravenózne a intralezionálne podávanie liekov; súčasné predpísanie antimykotických a ak je to indikované, antimykobakteriálnych, antivírusových a antiprotozoálnych látok. Trvanie antimikrobiálnej liečby pacientov s primárnou imunodeficienciou môže byť v závislosti od klinických prejavov a znášanlivosti liečby dlhodobé, celoživotné; periodické protirecidívové alebo epizodické. Antivírusová liečba sa úspešne používa pri mnohých imunodeficitoch. Pri chrípke sa používa amantadín, rimantadín alebo inhibítory neuraminidázy, zanamivir a oseltamivir. Pri závažných epizódach Herpes simplex, ovčích kiahní a pásového oparu sa predpisuje acyklovir; pri parainfluenze a respiračnej syncyciálnej infekcii sa predpisuje ribavirín. Lokálne podanie cidofoviru sa môže použiť na liečbu závažnej epizódy infekcie molluscum contagiosum. Preventívne podávanie antibiotík sa odporúča aj pred zubnými a chirurgickými zákrokmi. Dlhodobé profylaktické podávanie antibiotík sa používa pri syndrómoch imunodeficiencie s rýchlym rozvojom infekčných komplikácií pri deficite komplementu, u pacientov po splenektómii so syndrómom Wiskott-Aldrich, závažnými fagocytárnymi poruchami a u pacientov s deficitom protilátok proti rozvíjajúcim sa infekciám napriek substitučnej liečbe imunoglobulínmi. Najčastejšie predpisovaným režimom je amoxicilín alebo dicloxacilín v dávke 0,5–1,0 g denne: ďalší pomerne účinný režim je založený na užívaní azitromycínu v dennej dávke 5 mg/kg, ale nie viac ako 250 mg, podávanej v jednej dávke, prvé tri po sebe nasledujúce dni každé 2 týždne. Pri závažných primárnych alebo sekundárnych imunodeficienciách T-buniek sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis pneumónia (spôsobenej Pneumocystis carinii alebo jiraveci), ak hladina CD4 lymfocytov klesne pod 200 buniek/μl u detí starších ako 5 rokov, pod 500 buniek/μl od 2 do 5 rokov, pod 750 buniek/μl od 1 roka do 2 rokov a pod 1500 buniek/μl u detí mladších ako 1 rok. Prevencia sa vykonáva trimetoprimsulfametoxazolom v dávke 160 mg/m2 telesnej plochy pre trimetoprim alebo 750 mg/m2 pre sulfametoxazol denne. Denná dávka sa rozdelí na 2 dávky a podáva sa počas prvých troch dní každého týždňa.

Korekciu imunitnej nedostatočnosti (imunokorekciu) je možné dosiahnuť iba použitím špeciálnych liečebných metód. Metódy imunokorekcie možno rozdeliť do 3 skupín:

1. Imunorekonštrukcia - teda obnovenie imunity, zvyčajne transplantáciou živých pluripotentných hematopoetických kmeňových buniek
2. Substitučná terapia - doplnenie chýbajúcich imunitných faktorov.
3. Imunomodulačná terapia je ovplyvnenie narušeného imunitného stavu tela prostredníctvom regulačných mechanizmov s použitím imunomodulátorov, liekov, ktoré môžu stimulovať alebo potláčať imunitný systém ako celok alebo jeho jednotlivé zložky.

Metódy imunorekonštrukcie sú založené najmä na transplantácii kostnej drene alebo kmeňových buniek získaných z pupočníkovej krvi.

Cieľom transplantácie kostnej drene u pacientov s primárnymi imunodeficienciami je poskytnúť príjemcovi normálne hematopoetické bunky schopné korigovať genetickú poruchu imunitného systému.

Od prvých transplantácií kostnej drene u pacientov s primárnou imunodeficienciou v roku 1968 bolo na celom svete vykonaných viac ako 800 takýchto transplantácií iba u pacientov so SCID; prežilo približne 80 % príjemcov HLA-identickej nefrakcionovanej kostnej drene a 55 % príjemcov kostnej drene s depléciou haploidentických T-buniek. Okrem SCID podstúpilo transplantáciu kostnej drene 45 pacientov s Omeinovým syndrómom; prežilo 75 % pacientov, ktorí dostali HLA-identickú kostnú dreň od súrodeneckých darcov, a prežilo 41 % pacientov, ktorí dostali HLA-identickú kostnú dreň. Prežilo aj štyridsať z 56 pacientov so syndrómom X-viazanej hyper-IgM (deficit ligandu CD40), ktorí dostali BMT.

Najbežnejšou možnosťou substitučnej terapie u pacientov s primárnou imunodeficienciou je použitie alogénnych imunoglobulínov. Spočiatku boli imunoglobulíny vytvorené na intramuskulárne podanie a v posledných rokoch sa dominantným stalo použitie imunoglobulínov na intravenózne podanie. Tieto lieky neobsahujú balastné proteíny, sú vysoko koncentrované, čo umožňuje ľahko a rýchlo dosiahnuť požadovanú hladinu IgG u pacienta, sú relatívne bezbolestné, bezpečné pri hemoragickom syndróme, majú normálny polčas rozpadu IgG a zriedkavo spôsobujú vedľajšie účinky. Významnou nevýhodou sú vysoké náklady a zložitá technológia prípravy týchto liekov. V zahraničí sa rozšírili metódy pomalých subkutánnych infúzií 10-16% imunoglobulínu, pôvodne vyvinutých na intramuskulárne podanie; takéto lieky by nemali obsahovať timerosal. Primárna imunodeficiencia, pri ktorej je indikovaná imunoglobulínová terapia, je uvedená nižšie.

Primárne imunodeficiencie, pri ktorých je indikovaná imunoglobulínová liečba

• Syndrómy nedostatku protilátok
• X-viazaná a autozomálne recesívna atamaglobulinémia.
• CVID, vrátane deficitu ICOS, Baff receptorov, CD19, TACI.
• Syndróm hyper IgM (X-viazaná a autozomálne recesívna forma).
• Prechodná infantilná hypogamaglobulinémia.
• Deficit podtried IgG s deficitom IgA alebo bez neho.
• Nedostatok protilátok s normálnymi hladinami imunoglobulínov
• Kombinovaná primárna imunodeficiencia