Restenóza

Restenóza je vznik recidivujúceho zúženia o 50 % alebo viac v mieste perkutánnej koronárnej intervencie. Restenóza je zvyčajne sprevádzaná recidivujúcou angínou pectoris, ktorá často vyžaduje opakované intervencie. S vývojom perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) sa znížil výskyt restenózy a zmenil sa aj jej charakter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Restenóza po transluminálnej balóniovej koronárnej angioplastike (TBCA)

Po TBCA je miera restenózy v prvých 6 mesiacoch 30 – 40 %. Hlavným mechanizmom jej vzniku je lokálna negatívna remodelácia cievy, ktorá je v podstate elastickým kolapsom arteriálneho lúmenu, rozšíreného balónikom počas zákroku. Relatívnu úlohu zohráva aj lokálna tvorba trombu a rast neointimy. Existujú klinické (diabetes mellitus 2. typu, akútny koronárny syndróm (AKS), anamnéza restenózy), angiografické (lézia LAD, malý priemer cievy, chronická totálna oklúzia (CTO), dlhá lézia, degenerované venózne bypassové štepy) a procedurálne (veľká reziduálna stenóza, malé zväčšenie priemeru cievy v dôsledku nafúknutia balónika) rizikové faktory restenózy po TBCA. V prípade restenózy sa zvyčajne vykonáva opakovaný zákrok. Úspešnosť opakovanej TBCA v mieste restenózy je porovnateľná s prvým zákrokom. Pri každej ďalšej TBCA pre restenózu sa však riziko recidívy restenózy výrazne zvyšuje. Po 3. pokuse dosahuje 50 – 53 %. Okrem toho, pri každej opakovanej TBCA je rozvíjajúca sa restenóza výraznejšia ako pri prvej. Rizikovými faktormi restenózy po druhej TBCA pre restenózu sú skorý výskyt prvej restenózy (60 – 90 dní po zákroku), poškodenie LAD, poškodenie viacerých ciev, diabetes mellitus 2. typu, arteriálna hypertenzia, nestabilná angína pectoris a viacnásobné nafúknutia balónikov počas prvého zákroku. Vzhľadom na vysokú frekvenciu restenózy a mechanizmus jej vzniku boli do klinickej praxe zavedené koronárne stenty, ktoré teoreticky mali eliminovať negatívnu remodeláciu ciev po TBCA.

Prvými štúdiami, ktoré preukázali účinnosť stentovania, boli štúdie STRESS a BENESTENT publikované v roku 1993. Štúdia BENESTENT zahŕňala 516 pacientov s novodiagnostikovanou stenózou koronárnych artérií s priemerom väčším ako 3 mm, ktorí boli randomizovaní do dvoch skupín: konvenčná TBCA (n = 257) a TBCA so zavedením stentu (n = 259). Po 3 rokoch bola miera restenózy počas angiografie 32 % v skupine s konvenčnou TBCA a 22 % v skupine so stentovaním. Relatívne zníženie miery restenózy bolo 31 % (p < 0,01). Skupina so stentovaním mala tiež nižšiu potrebu opakovanej revaskularizácie myokardu (10 oproti 20,6 % v skupine s konvenčnou TBCA; p < 0,01), čo bolo spojené s nižšou mierou recidívy angíny pectoris v skupine so stentovaním.

Podľa štúdie STRESS (n = 407) bola miera restenózy tiež nižšia v skupine so stentovaním (n ~ 205) ako v skupine s konvenčnou PTCA (n = 202) - 31,6 oproti 42,1 % (p < 0,01). Výhoda použitia stentov oproti konvenčnej angioplastike v prípade restenózy v mieste PTCA bola preukázaná v štúdii REST, v ktorej bolo 383 pacientov s restenózou randomizovaných na stentovanie alebo opakovanú perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku. Angiograficky zistená opakovaná restenóza bola v skupine so stentovaním o 18 % nižšia (18 oproti 5,32 %; p < 0,03). Opakovaná revaskularizácia myokardu, ktorá je indikátorom klinicky významnej restenózy, bola tiež potrebná významne menej často v skupine pacientov, ktorí podstúpili stentovanie (10 oproti 27 %; p < 0,001). Lepšie výsledky s použitím stentovania sa teda preukázali nielen v natívnych artériách, ale aj v prípade intervencie pri restenóze, ktorá sa vyvinula po TBCA.

Restenóza po implantácii holého stentu (BSI)

Hoci odkryté koronárne stenty znížili výskyt restenózy o 30 – 40 % v porovnaní s TBCA, u 17 – 32 % pacientov sa vyvinie restenóza v stente aj po zavedení stentu, čo si vyžaduje opakovanú revaskularizáciu. Mechanizmus vzniku stenózy v stentu (ISS) sa líši od mechanizmu pri TBCA. Po zavedení stentu je hlavným prispievateľom k restenóze tvorba neointimy, a nie negatívna remodelácia, ako pri TBCA, ktorá v mieste implantácie stentu prakticky chýba. Neointima vzniká migráciou a proliferáciou buniek hladkého svalstva, ktoré produkujú extracelulárnu matricu, ktorá spolu s bunkami tvorí neointimu. Okrem toho je u pacientov s diabetom dôležitá aj perzistencia trombu v mieste zavedenia stentu.

Hlavnou klasifikáciou stenózy v stentu (ISS) je klasifikácia navrhnutá Mehranom, ktorá zahŕňa štyri typy v závislosti od rozsahu a závažnosti lézie: I typ ISS - lokálna (< 10 mm na dĺžku), II typ - difúzna (> 10 mm na dĺžku), III typ - proliferatívna (> 10 mm a presahujúca stent) a IV typ - ISS vedúca k oklúzii. Prvý typ sa delí na podtypy v závislosti od umiestnenia v stentu: 1a - na ohybe alebo medzi stentmi, 1b - marginálna, 1c - vo vnútri stentu, 1d - multifokálna.

Rizikovými faktormi pre rozvoj VRS sú intervencie na venóznych bypassových štepoch, chronické oklúzie, ostiálne lézie, malý priemer cievy, prítomnosť reziduálnej stenózy, stentovanie pre VRS, malý priemer cievy po zákroku, lézia LAD, dlhá dĺžka stentu, prítomnosť diabetu, implantácia viacerých stentov do jednej lézie. Existujú náznaky vplyvu genetických faktorov, najmä polymorfizmu génu pre glykoproteín IIIa a mutácií génu pre metyléntetrahydrofolátreduktázu - gén kódujúci interleukín-1. V prípade rozvoja marginálnej restenózy stentu je hlavným rizikovým faktorom výrazná aterosklerotická lézia v stentovanom segmente.

Restenóza sa vyskytuje prevažne počas prvých 6-8 mesiacov po perkutánnej koronárnej intervencii. U väčšiny pacientov sa klinické príznaky objavia približne v rovnakom čase. VRS sa zvyčajne prejavuje recidivujúcou angínou. Nestabilná angína sa vyskytuje menej často (11-41 % prípadov). Akútny infarkt myokardu sa vyvinie u 1-6 % pacientov. Najčastejšou príčinou angíny v období 1-6 mesiacov po zavedení stentu je teda rozvoj VRS, ktorá si spravidla vyžaduje opakovanú revaskularizáciu. Existuje niekoľko metód liečby VRS. Môže sa vykonať konvenčná TBCA, ktorá vedie k ďalšiemu rozšíreniu stentu (56 % príspevok ku konečnému zväčšeniu priemeru cievy) a pretlačí neointimu cez bunky stentu (44 % príspevok ku konečnému zväčšeniu priemeru). Vo väčšine prípadov sa však v mieste intervencie pozoruje reziduálna restenóza (v priemere 18 %). Okrem toho je po TBCA opakovaná revaskularizácia potrebná v 11 % prípadov, častejšie u pacientov s ochorením viacerých ciev, nízkou LVEF, v prípade intervencií na venóznych bypassových štepoch alebo včasnom výskyte prvého VRS. Riziko vzniku opakovaného VRS po TBCA závisí aj od typu lézie a pohybuje sa od 10 % v prípade lokálnej restenózy do 80 % v prípade oklúzie intra-stentu. Implantácia LES v mieste VRS neznižuje riziko jeho recidívy v porovnaní so samotnou TBCA.

Druhou metódou liečby VRS je brachyterapia, ktorá spočíva v zavedení rádioaktívneho zdroja do lúmenu koronárnej artérie, čím sa zabráni proliferácii buniek hladkého svalstva a v dôsledku toho sa znižuje riziko restenózy. Vysoká cena zariadenia, technická zložitosť postupu a zvýšený výskyt neskorej trombózy stentu (LT) však brachyterapiu takmer úplne vylúčili z klinického použitia.

Revolučným momentom v liečbe VRS bolo zavedenie stentov s uvoľňovaním liečiv. V porovnaní s LES v natívnych artériách znižujú riziko VRS o 70 – 80 %. Prvé údaje o účinnosti DES u pacientov s už rozvinutým VRS boli získané v registri pacientov TAXUS III, v ktorom pri použití SPG1 u takýchto pacientov bola frekvencia recidívy VRS po 6 mesiacoch iba 16 %, čo je menej ako v predtým spomínaných štúdiách s TBCA. V registri TRUE, ktorý zahŕňal pacientov po implantácii SES pre restenózu LES, bola po 9 mesiacoch opakovaná revaskularizácia potrebná u menej ako 5 % pacientov, najmä s diabetes mellitus a AKS. Štúdia TROPICAL porovnávala frekvenciu opakovanej restenózy u pacientov po implantácii DES v mieste restenózy s údajmi štúdií GAMMA I a GAMMA II, v ktorých bola brachyterapia použitá ako liečebná metóda. Po 6 mesiacoch bol výskyt rekurentnej restenózy v skupine SPS významne nižší (9,7 oproti 40,3 %; p < 0,0001). Je dôležité poznamenať, že výskyt trombózy stentu a infarktu myokardu bol tiež nižší v skupine SPS (TS 0,6 oproti 3,9 %; p = 0,08; MI - 1,8 oproti 9,4 %; p = 0,004). Výhoda SPS oproti brachyterapii bola potvrdená v randomizovanej štúdii SISR, v ktorej bolo 384 pacientov s rozvinutou VRS v NSC randomizovaných do skupiny s brachyterapiou alebo implantáciou SPS. Po 9 mesiacoch bola potreba opakovanej revaskularizácie vyššia po brachyterapii (19,2 %) ako v skupine s implantáciou SPS (8,5 %), čo odrážalo častejší výskyt restenózy. Po 3 rokoch pretrvávala výhoda SPS z hľadiska zníženia potreby opakovanej revaskularizácie v dôsledku rekurentnej restenózy stentu (19 oproti 28,4 %). Medzi skupinami nebol žiadny významný rozdiel vo výskyte trombózy.

Hlavnými faktormi vzniku rekurentnej VRS u pacientov s LES v prípade implantácie SPS sú malý priemer cievy (< 2,5 mm), difúzny typ restenózy a prítomnosť chronického zlyhania obličiek vyžadujúceho hemodialýzu. V randomizovanej štúdii TAXUS V ISR SPS tiež preukázal vysokú účinnosť pri liečbe VRS, pričom znížil mieru rekurentnej restenózy o 54 % v porovnaní s brachyterapiou.

Boli vykonané aj randomizované štúdie porovnávajúce účinnosť TBCA pri implantácii VRS a DES. V randomizovanej štúdii RIBS-II bola po 9 mesiacoch opakovaná restenóza o 72 % menej častá po implantácii DES ako po TBCA, čo znížilo potrebu opakovanej revaskularizácie z 30 na 11 %. Štúdia ISAR DESIRE porovnávala účinnosť TBCA pri VRS s implantáciou SPP alebo SPS. Po 6 mesiacoch sa ukázalo, že oba DES boli účinnejšie v prevencii opakovanej restenózy ako TBCA (jej incidencia bola 44,6 % pri TBCA, 14,3 % v skupine SPS a 21,7 % v skupine SPS), čo znížilo potrebu opakovanej revaskularizácie. Pri priamom porovnaní SPP a SPS sa zistilo, že SPS znížil potrebu opakovanej revaskularizácie významne účinnejšie ako SPP (8 oproti 19 %). Implantácia DES teda znižuje výskyt rekurentných LES VRS v porovnaní s TBCA aj brachyterapiou, čo znižuje počet opakovaných PCI, a preto je ich implantácia u takýchto pacientov postupom voľby.

Restenóza po implantácii stentu s uvoľňovaním liečiv (DES)

Napriek 70 – 80 % poklesu výskytu stenózy v stentu pri použití DES v porovnaní s LES nedokázali úplne vylúčiť rozvoj tohto iatrogénneho následku stentovania. Jeho celkový výskyt zostáva v priemere nižší ako 10 %. Okrem kvantitatívneho poklesu výskytu restenózy významne zmenili aj typ restenózy, ktorá sa vyskytuje. Po implantácii DES je teda restenóza zvyčajne fokálna. Klinicky sa, rovnako ako v prípade LES, najčastejšie prejavuje ako relaps stabilnej angíny (77 %), menej často (8 %) je asymptomatická. V 5 % prípadov sa prejavuje ako nestabilná angína a v 10 % je jej prvým príznakom non-Q infarkt myokardu. Hlavnými faktormi rozvoja restenózy DES sú diabetes mellitus 2. typu, malý priemer ciev a rozsah lézie. Neexistujú jasné odporúčania pre liečbu takýchto pacientov. Alternatívnymi možnosťami sú reimplantácia DES (rovnakého alebo iného typu), TBCA alebo brachyterapia. Priemerná miera restenózy po implantácii druhého DES je 24 % a je rovnaká, či už sa implantuje rovnaký typ DES alebo iný.