Syndróm hyperimunoglobulinémie E s opakovanými infekciami: príznaky, diagnostika, liečba

Hyper-IgE syndróm (HIES) (0MIM 147060), predtým nazývaný Jobov syndróm, je charakterizovaný opakujúcimi sa infekciami, prevažne stafylokokovej etiológie, hrubými črtami tváre, abnormalitami kostry a výrazne zvýšenými hladinami imunoglobulínu E. Prvých dvoch pacientov s týmto syndrómom opísali v roku 1966 Davis a kolegovia. Odvtedy bolo opísaných viac ako 50 prípadov s podobným klinickým obrazom, ale patogenéza ochorenia ešte nebola stanovená.

Patogenéza

Molekulárno-genetická povaha HIES nie je v súčasnosti známa. Väčšina prípadov HIES je sporadická, s autozomálne dominantnou dedičnosťou identifikovanou v mnohých rodinách a autozomálne recesívnou dedičnosťou v niektorých rodinách. Nedávne štúdie ukázali, že gén zodpovedný za autozomálne dominantný variant HIES je lokalizovaný na chromozóme 4 (v proximálnej oblasti 4q), ale tento trend sa nepozoruje v rodinách s recesívnou dedičnosťou.

Početné štúdie skúmajúce imunologické defekty pri HIES zistili abnormality v chemotaxi neutrofilov, zníženú produkciu a odpoveď na cytokíny, ako sú IFNr a TGFb, a zhoršenú špecifickú odpoveď na antigény závislé od T, ako sú Candida, difterický a tetanový toxoid. Mnohé dôkazy podporujú poruchu v regulácii T, najmä takú, ktorá spôsobuje nadmernú produkciu IgE. Vysoké hladiny IgE však samy o sebe nevysvetľujú zvýšenú náchylnosť na infekcie, pretože niektorí atopickí jedinci majú podobne vysoké hladiny IgE, ale netrpia závažnými infekciami charakteristickými pre HIES. Okrem toho hladiny IgE nekorelujú so závažnosťou klinických prejavov u pacientov s HIES.

Príznaky

HIES je multisystémové ochorenie s rôznym stupňom dysmorfických a imunologických abnormalít.

Infekčné prejavy

Typickými infekčnými prejavmi HIES sú abscesy kože, podkožného tkaniva, furunkulóza, zápal pľúc, zápal stredného ucha a zápal prinosových dutín. Hnisavé infekcie u pacientov s HIES sa často vyznačujú „studeným“ priebehom: chýba lokálna hyperémia, hypertermia a syndróm bolesti. Väčšina prípadov zápalu pľúc má komplikovaný priebeh; v 77 % prípadov sa pneumónie tvoria po zápale pľúc, čo možno mylne interpretovať ako polycystické ochorenie pľúc. Najčastejším pôvodcom infekcií je Staphylococcus aureus. Okrem tohosa zaznamenávajú infekcie spôsobené Haemophilus influenzae a Candida. Pneumokély môžu byť infikované Pseadomonas aeruginosa a Aspergillus fumigatus, čo komplikuje ich liečbu.

Chronická kandidóza slizníc a nechtov sa vyskytuje približne v 83 % prípadov. Zriedkavou infekčnou komplikáciou HIES je pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii, ako aj viscerálna a diseminovaná pľúcna kandidóza, kandidózna endokarditída, kryptokoková infekcia gastrointestinálneho traktu a kryptokoková meningitída, mykobakteriálne infekcie (tuberkulóza, BCG).

Neinfekčné prejavy

Prevažná väčšina pacientov s HIES má rôzne skeletálne abnormality:

• charakteristické špecifické črty tváre (hypertelorizmus, široký nosový koreň, široký tupý nos, asymetria tvárového skeletu, výrazné čelo, hlboko posadené oči, prognatizmus, vysoké podnebie). Charakteristický fenotyp tváre sa u takmer všetkých pacientov formuje pubertou;
• skolióza;
• hypermobilita kĺbov;
• osteoporóza, ktorá má za následok sklon k zlomeninám kostí po menších zraneniach;
• poruchy zmeny zubov (neskorá erupcia mliečnych zubov a výrazné oneskorenie alebo absencia nezávislej zmeny zubov).

Kožné lézie pripomínajúce stredne ťažkú až ťažkú atopickú dermatitídu sú prítomné u mnohých pacientov, často od narodenia. Pacienti s HIES však majú atypické lokalizácie dermatitídy, ako je chrbát alebo pokožka hlavy. Respiračné prejavy alergie sa nepozorujú.

Neexistujú spoľahlivé informácie o predispozícii pacientov s HIES k autoimunitným a nádorovým ochoreniam, ale boli opísané prípady vzniku systémového lupus erythematosus, systémovej vaskulitídy, lymfómu, chronickej eozinofilnej leukémie a pľúcneho adenokarcinómu.

Diagnostika

Keďže neboli identifikované žiadne genetické defekty, diagnóza je založená na kombinácii typického klinického obrazu a laboratórnych údajov. Charakteristické sú hladiny IgE nad 2 000 IU; boli opísaní pacienti s hladinami IgE až do 50 000. Takmer všetci pacienti majú eozinofíliu (často od narodenia); spravidla počet eozinofilov presahuje 700 buniek/μl. S vekom sa môžu koncentrácie sérového IgE a počet eozinofilov v periférnej krvi výrazne znižovať. Väčšina pacientov má po očkovaní zhoršenú produkciu protilátok. Počet T a B lymfocytov je zvyčajne normálny; často sa pozoruje pokles počtu CD3CD45R0+ lymfocytov.

Liečba

Patogenetická terapia pre HIES nebola vyvinutá. Použitie prakticky akejkoľvek profylaktickej antistafylokokovej antibakteriálnej terapie zabraňuje vzniku pneumónie. Dlhodobá parenterálna antibakteriálna a antimykotická terapia sa používa na liečbu infekčných komplikácií vrátane abscesov kože, podkožného tkaniva, lymfatických uzlín a pečene.

Chirurgická liečba abscesov sa používa zriedkavo. Avšak v prípade dlhotrvajúcich (viac ako 6 mesiacov) pneumokél sa odporúča chirurgická liečba kvôli riziku sekundárnej infekcie alebo kompresie orgánov.

Dermatitída sa lieči lokálnymi liekmi a v závažných prípadoch nízkymi dávkami cyklosporínu A.

S transplantáciou kostnej drene u pacientov s HIES sú obmedzené skúsenosti, ale nie sú veľmi povzbudivé – u všetkých pacientov došlo k relapsu ochorenia.

Imunoterapeutické látky, ako je intravenózny imunoglobulín a IFNr, sa tiež nepreukázali ako klinicky účinné pri HIES.

Predpoveď

Vďaka profylaktickej antibakteriálnej liečbe sa pacienti dožívajú dospelosti. Hlavným cieľom terapie je prevencia chronického poškodenia pľúc, ktoré má invalidizujúci charakter.