Tourettov syndróm - Čo sa deje?

Patogenéza Tourettovho syndrómu

Genetika

Predpokladá sa, že Tourettův syndróm sa dedí ako monogénna autozomálne dominantná porucha s vysokou (ale nie úplnou) penetranciou a variabilnou expresivitou patologického génu, čo sa prejavuje nielen vo vývoji Tourettového syndrómu, ale pravdepodobne aj OCD, chronických tikov - XT a prechodných tikov - TT. Genetická analýza ukazuje, že XT (a pravdepodobne TT) môže byť prejavom rovnakého genetického defektu ako Tourettův syndróm. Štúdia dvojčiat ukázala, že miera zhody je vyššia u monozygotných párov (77 – 100 % pre všetky varianty tikov) ako u dizygotných párov – 23 %. Zároveň sa u identických dvojčiat pozoruje významná nezhoda v závažnosti tikov. V súčasnosti prebieha analýza genetickej väzby s cieľom identifikovať chromozomálnu lokalizáciu možného génu Tourettového syndrómu.

Dysfunkcia bazálnych ganglií

Predpokladá sa, že bazálne gangliá sú primárne zapojené do patologického procesu Tourettového syndrómu. Poruchy pohybu, ako je Parkinsonova choroba a Huntingtonova chorea, sú spojené s dysfunkciou bazálnych ganglií. Hromadia sa údaje z neurozobrazovacích štúdií, ktoré naznačujú prítomnosť štrukturálnych alebo funkčných zmien v bazálnych gangliách u pacientov s Tourettovým syndrómom. Napríklad objem bazálnych ganglií (najmä lentiformného jadra, ktoré reguluje pohyb) na ľavej strane u pacientov s Tourettovým syndrómom bol o niečo menší ako v kontrolnej skupine. Okrem toho u mnohých pacientov s Tourettovým syndrómom chýba alebo je reverzibilná asymetria bazálnych ganglií, ktorá sa bežne deteguje. Ďalšia štúdia zistila významný pokles aktivity v bazálnych gangliách na pravej strane u 5 zo 6 pacientov s Tourettovým syndrómom, ale u žiadneho zo zdravých kontrolných subjektov. Štúdia 50 pacientov s Tourettovým syndrómom odhalila hypoperfúziu v ľavom caudate nucleus, prednom cingulate a dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe vľavo.

V kvantitatívnej MRI štúdii monozygotných párov s nesúhlasnou závažnosťou tikov mali dvojčatá so závažnejším ochorením relatívny pokles objemu pravého nucleus caudatus a ľavej laterálnej komory. Bola tiež zistená absencia normálnej asymetrie laterálnych komôr. Objem ostatných mozgových štruktúr a stupeň ich asymetrie sa medzi pármi dvojčiat nelíšili, ale všetky dvojčatá s nesúhlasnou orientáciou ruky nemali normálnu asymetriu nucleus caudatus. V štúdii monozygotných párov s nesúhlasnou závažnosťou Tourettového syndrómu bola úroveň väzby rádiofarmaka jódbenamidu, ktorý blokuje dopamínové D2 receptory, v nucleus caudatus dvojčiat so závažnejšími príznakmi významne vyššia ako u dvojčiat s miernymi príznakmi. To nám umožnilo naznačiť, že závažnosť tikov závisí od precitlivenosti dopamínových D2 receptorov. Na druhej strane, podobné štúdie medzi dvojčatami naznačujú dôležitosť environmentálnych faktorov ovplyvňujúcich fenotypovú expresiu Tourettového syndrómu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurochemické hypotézy

Úlohu dopaminergnej dysfunkcie v patogenéze Tourettovho syndrómu podporuje zmiernenie symptómov pod vplyvom blokátorov dopamínových receptorov a ich zosilnenie pod vplyvom látok, ktoré zvyšujú aktivitu centrálnych monoaminergných systémov (L-DOPA, psychostimulanciá). Postmortálne štúdie naznačujú zvýšenie počtu buď samotných dopaminergných neurónov, alebo presynaptických zón spätného vychytávania dopamínu v nucleus caudatus a putamen. Tieto zistenia podporuje štúdia, ktorá odhalila 37 % nárast akumulácie ligandu špecificky viažuceho sa na presynaptický transportér dopamínu v striate. Ďalším výsledkom, ktorý tiež potvrdzuje zapojenie dopaminergných systémov, je zníženie hladiny kyseliny homovanilovej v mozgovomiechovom moku, čo môže odrážať zníženie cirkulácie dopamínu v CNS.

Terapeutický účinok agonistov a2-adrenergných receptorov a ďalšie neurochemické štúdie naznačujú možnú dysfunkciu noradrenergných systémov. Deti a dospelí s Tourettovým syndrómom majú v reakcii na klonidín sploštenú krivku sekrécie rastového hormónu. Pacienti s Tourettovým syndrómom majú tiež zvýšené hladiny NA a jej hlavného metabolitu 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykolu (MHPG) v mozgovomiechovom moku v porovnaní s kontrolnými skupinami a pacientmi s OCD. Okrem toho boli hladiny adrenokortikotropného hormónu (ACTH) v plazme pred a po lumbálnej punkcii a vylučovanie NA močom u pacientov s Tourettovým syndrómom vyššie ako normálne. Hladiny NA v moči korelovali so skóre závažnosti tikov.

Vedci zistili významne vyššie koncentrácie faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) v mozgovomiechovom moku pacientov s Tourettovým syndrómom - v porovnaní s normou a podobnými ukazovateľmi u pacientov s OCD. Interakcia medzi CRF a NA pri vývoji stresovej reakcie môže vysvetľovať nárast tikov so zvýšenou úzkosťou a stresom.

Zapojenie opioidného systému do patogenézy Tourettovho syndrómu je možné prostredníctvom poškodenia endogénnych opioidných projekcií zo striata do pallidum a substantia nigra. Tento názor podporujú údaje naznačujúce expresiu dynorfínu (endogénny opioid) GAM-ergnými projekčnými neurónmi striata, ako aj možnosť indukcie génu prodynorfínu prostredníctvom dopamínových receptorov podobných D1. Na druhej strane, gén kódujúci preproenkefalín je pod tonicky inhibičným vplyvom dopamínových D1 receptorov. U pacientov s Tourettovim syndrómom boli zaznamenané zmeny v obsahu dynorfínu. Do patogenézy Tourettovho syndrómu sú zapojené aj ďalšie neurotransmiterové systémy: serotonergné, cholinergné, ako aj excitačné a inhibičné dráhy s aminokyselinovými mediátormi.

Exogénne faktory

Štúdia monozygotných dvojčiat s rozdielnou závažnosťou symptómov Tourettového syndrómu ukázala, že dvojča so závažnejšími príznakmi malo nižšiu pôrodnú hmotnosť ako dvojča s miernejšími príznakmi. Fenotypovú expresiu Tourettového syndrómu môžu ovplyvniť aj iné exogénne faktory, najmä tie, ktoré pôsobia v perinatálnom období (vrátane toxických látok, liekov u matky, stresu matky), ako aj prehriatie, kokaín, psychostimulanciá alebo anabolické steroidy. Úlohu môžu zohrávať aj infekcie, najmä beta-hemolytický streptokok skupiny A.

Niektorí vedci sa domnievajú, že autoimunitná neuropsychiatrická porucha môže byť čiastočným prejavom Sydenhamovej chorey, ktorá sa navonok prejavuje ako Tourettův syndróm. Medzi znaky tejto poruchy patrí: náhly nástup ochorenia s rozvojom symptómov OCD, nadmerné pohyby a/alebo hyperaktivita, vlnitý priebeh so striedajúcimi sa exacerbáciami a remisiami, prítomnosť anamnestických alebo klinických príznakov nedávnej streptokokovej infekcie horných dýchacích ciest. Počas akútnej fázy môže neurologické vyšetrenie odhaliť svalovú hypotóniu, dyzartriu, choreiformné pohyby. Pozorovania odhalili zvýšenú hladinu antineuronálnych protilátok proti nucleus caudatus u pacientov s Tourettovým syndrómom, čo je v súlade s Husbyho objavom zvýšenej hladiny antineuronálnych protilátok pri Sydenhamovej choree. Nedávne štúdie ukázali, že niektorí pacienti s OCD a tikmi, ktoré sa začali v detstve, majú marker B-buniek, ktorý sa predtým zistil pri reumatizme.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]