Tourettov syndróm - liečba

V prvom rade musí lekár rozhodnúť, či je liečba Tourettovho syndrómu indikovaná pri danej závažnosti symptómov. Liekové skúšky na Tourettov syndróm sú komplikované vlnovým priebehom s exacerbáciami a remisiami, ktoré sa nemusia nevyhnutne vyskytovať pod vplyvom liekov. Krátkodobé výkyvy v závažnosti symptómov si nemusia nevyhnutne vyžadovať okamžité zmeny v liečbe Tourettovho syndrómu. Všeobecným cieľom liečby je čiastočné zmiernenie symptómov: úplné potlačenie tikov liekmi je nepravdepodobné a je spojené s výskytom vedľajších účinkov.

Pre pacienta, jeho rodinu a školský personál sú potrebné špeciálne vzdelávacie programy, ktoré by podporili pochopenie choroby a rozvoj tolerancie voči symptómom. Komorbidné poruchy môžu byť hlavnou príčinou nepohodlia a zhoršenej sociálnej adaptácie. Adekvátna liečba komorbidných ochorení ako ADHD, OCD, úzkosti a depresie niekedy znižuje závažnosť tikov, pravdepodobne v dôsledku zlepšenia psychického stavu pacienta a úľavy od stresu.

Neuroleptiká a iné antidopaminergné látky

Takmer tri desaťročia boli antagonisty dopamínových D2 receptorov, ako je haloperidol a pimozid, hlavnou liečbou Tourettovho syndrómu. U približne 70 % pacientov tieto lieky spočiatku spôsobujú klinicky významné potlačenie tikov. Dlhodobé sledovanie však ukazuje, že len menšina si udržiava trvalé zlepšenie. Po mnoho rokov bol haloperidol liečbou voľby pre Tourettův syndróm, čiastočne preto, že to bol liek, ktorý sa pri Tourettovom syndróme osvedčil, a tiež preto, že sa považoval za bezpečnejší ako pimozid.

Tourettov syndróm sa lieči aj inými účinnými antidopaminergnými látkami vrátane flufenazínu a sulpiridu, risperidónu a tetrabenazínu. Povzbudivé výsledky sa dosiahli v otvorených štúdiách s flufenazínom, fenotiazínovým neuroleptikom. Sulytirid, selektívny antagonista dopamínového D2 receptora štrukturálne príbuzný s metoklopramidom, bol tiež hlásený ako účinný pri tikoch. Vedľajšie účinky spojené so zvýšenou produkciou prolaktínu sa však pri používaní tohto lieku môžu stať významným problémom. Nejednoznačné výsledky sa dosiahli pri liečbe detí a dospievajúcich s Tourettovým syndrómom tiapridom, ktorý je štrukturálne príbuzný so sulpiridom. Tetrabenazín, ktorý vyčerpáva presynaptické zásoby monoamínov, bol v otvorenej štúdii pri Tourettovom syndróme mierne účinný. Pri jeho používaní sa však zaznamenali významné vedľajšie účinky: parkinsonizmus v 28,5 % prípadov a depresia v 15 % prípadov.

Nedávno bola do praxe liečby duševných chorôb zavedená nová generácia neuroleptík. Do tejto skupiny patrí klozapín, risperidón, olanzapín, kvetiapín a ziprasidón. Liečba Tourettovho syndrómu klozapínom sa ukázala ako neúčinná, ale v niekoľkých otvorených štúdiách s risperidónom sa dosiahli povzbudivé výsledky. Afinita risperidónu k dopamínovým D2 receptorom je približne 50-krát vyššia ako u klozapínu. Výskyt extrapyramídových vedľajších účinkov a tardívnej dyskinézy pri risperidóne je nižší ako pri typických neuroleptikách. Porovnávacia štúdia účinnosti risperidónu a iných neuroleptík však nebola vykonaná. Preto je v súčasnosti hlavnou výhodou risperidónu jeho lepšia znášanlivosť a väčšia bezpečnosť.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia preukázala účinnosť olanzapín iziprasidónu pri Tourettovom syndróme. V súčasnosti neexistujú žiadne štúdie o účinnosti kvetiapínu pri Tourettovom syndróme, hoci niektorí lekári hlásili úspech s ním. Celková úloha týchto atypických antipsychotík pri liečbe Tourettového syndrómu však zostáva nejasná.

Mechanizmus účinku

Hoci antipsychotiká majú komplexné účinky na mnoho typov receptorov patriacich do rôznych neurotransmiterových systémov, ich primárny mechanizmus účinku pri Tourettovom syndróme pravdepodobne súvisí s blokádou dopamínových D2 receptorov v mozgu. Táto schopnosť je vlastná všetkým antipsychotikám, ktoré potláčajú tiky. Pimozid a flufenazín tiež blokujú vápnikové kanály – to môže byť dôvodom zmien EKG pozorovaných pri liečbe týmito liekmi. Risperidón má dvojnásobne nižšiu afinitu k dopamínovým D2 receptorom, ale je 500-krát účinnejší pri blokovaní serotonínových 5-HT2 receptorov ako haloperidol. Tetrabenazín znižuje zásoby dopamínu v presynaptických vezikulách.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky často obmedzujú terapeutický potenciál neuroleptík a sú dôvodom nízkej spolupráce pacientov a ukončenia liečby. Vedľajšie účinky, ako je únava, intelektuálna otupenosť a strata pamäti, môžu byť príčinou nízkeho výkonu a slabého školského prospechu. Priberanie na váhe zvyšuje nespokojnosť pacienta so svojím vzhľadom (okrem problémov spôsobených samotným ochorením). U mladých mužov užívajúcich risperidón bola nedávno hlásená dysfunkcia pečene, ktorá sa vyvinula po vzniku nadváhy. Ultrazvukové vyšetrenie odhalilo príznaky stukovatenia pečene. Extrapyramídové vedľajšie účinky zrejme súvisia s blokádou dopamínových D2 receptorov v nucleus caudatus a substantia nigra a zahŕňajú akathiu, parkinsonizmus a svalovú dystóniu. V štúdiách u dospelých boli extrapyramídové vedľajšie účinky pozorované relatívne zriedkavo, zatiaľ čo u detí sa zistilo zvýšené riziko dystopie. Sekrécia prolaktínu je pod inhibičnou tonickou kontrolou dopaminergného systému a je zosilnená užívaním blokátorov dopamínových receptorov. Zvýšené hladiny prolaktínu môžu spôsobiť opuch prsníkov, galaktoreu, amenoreu a sexuálnu dysfunkciu. Hladiny prolaktínu môžu byť užitočným vodítkom pri liečbe pimozidom: umožňujú včasné obmedzenie dávky lieku a prevenciu extrapyramídových vedľajších účinkov. Pri užívaní neuroleptík dlhšie ako 1 rok sa u 10 – 20 % pacientov vyvíja tardívna dyskinéza. Jej riziko je vyššie u detí, starších žien, Afroameričanov a pacientov s afektívnymi poruchami. Tardívnu dyskinézu môže byť ťažké rozpoznať na pozadí tikov. Boli opísané prípady školskej fóbie u detí po začatí liečby neuroleptikami. Dysfória je častým vedľajším účinkom neuroleptík, ale skutočná depresia je významným problémom iba pri užívaní tetrabenazínu. Pri užívaní pimozidu boli zaznamenané zmeny na EKG (predĺženie QTc intervalu). To viedlo odborníkov k odporúčaniu pravidelného monitorovania EKG a obmedzenia dennej dávky lieku na maximálne 10 mg. Okrem toho sa pri užívaní pimozidu v dávke presahujúcej 20 mg/deň zvyšuje riziko epileptických záchvatov.

Kontraindikácie

Neuroleptiká sú kontraindikované pri Parkinsonovej chorobe, útlme CNS a precitlivenosti na lieky. Neodporúča sa užívať neuroleptiká počas tehotenstva a dojčenia - za týchto okolností sa lieky môžu používať iba pri veľmi závažných tikoch, keď prínos ich potlačenia môže prevážiť riziko pre dieťa. Pimozid a prípadne aj flufenazín môžu spôsobiť kardiovaskulárnu dysfunkciu v dôsledku blokády kalciových kanálov. Pimozid je kontraindikovaný pri vrodenom syndróme dlhého QT intervalu, srdcových arytmiách. Nemožno ho kombinovať s makrolidovými antibiotikami (klaritromycín, erytromycín, azitromycín, diritromycín) alebo inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval.

Toxický účinok

Predávkovanie neuroleptikami môže viesť k epileptickým záchvatom, srdcovým arytmiám a iným život ohrozujúcim stavom. Malígny neuroleptický syndróm je zriedkavý, ale je závažný a môže sa vyvinúť aj pri bežných terapeutických dávkach liekov. Možný je aj pokles krvného tlaku, sedácia a závažné extrapyramídové komplikácie, ako je akútna dystónia a rigidita. Pri užívaní vysokých dávok pimoeidu (80 mg/deň) boli hlásené prípady náhleho úmrtia u pacientov so schizofréniou.

[ 1 ], [ 2 ]

Agonisty alfa2-adrenergných receptorov

Klonidín a guanfacín sa používajú predovšetkým ako antihypertenzíva. Klonidín sa však už niekoľko rokov používa na liečbu tikov a ADHD. Mnohí klinickí lekári považujú klonidín za liek prvej voľby, pretože nespôsobuje závažné neurologické komplikácie, ako sú skoré extrapyramídové syndrómy alebo tardívna dyskinéza. Placebom kontrolované štúdie však ukázali, že u niektorých pacientov je neúčinný alebo len čiastočne účinný. Klonidín má najväčší účinok na motorické tiky. Účinok klonidínu je často oneskorený a prejaví sa až po 3 – 6 týždňoch. Hlavným prínosom klonidínu je však zlepšenie súvisiacich porúch správania, ako je hyperaktivita, zvýšená zraniteľnosť, poruchy spánku a agresia, ktoré sú bežné u pacientov s Tourettovým syndrómom a ADHD. Mnoho pacientov však klonidín netoleruje kvôli jeho sedatívnemu účinku a ortostatickej hypotenzii. Obzvlášť znepokojujúci je potenciál vzniku závažných symptómov, ak sa liek náhle vysadí (napr. z dôvodu nedostatočnej spolupráce pacienta) a nedávne správy o náhlom úmrtí u detí užívajúcich klonidín.

Nedávno sa ukázalo, že liečba Tourettovho syndrómu a ADHD guanfacínom môže byť účinnejšia a spôsobiť menej vedľajších účinkov ako klonidín. Schopnosť guanfacínu zmierniť súvisiace poruchy správania bola preukázaná nielen v otvorených, ale aj v placebom kontrolovaných štúdiách.

Mechanizmus účinku

Pri nízkych dávkach má klonidín stimulačný účinok na presynaptické alfa2-adrenoreceptory, ktoré fungujú ako autoreceptory. Pri vyšších dávkach stimuluje aj postsynaptické receptory. Mechanizmus účinku lieku je spojený so schopnosťou inhibovať uvoľňovanie norepinefrínu. Okrem účinku na noradrenergný systém má pravdepodobne nepriamy vplyv na aktivitu dopaminergných systémov, o čom svedčia štúdie hladiny kyseliny homovanilovej - HMA.

Vedľajšie účinky

Hlavnými nežiaducimi účinkami klonidínu sú ospalosť, závraty, bradykardia, zápcha, sucho v ústach a priberanie na váhe. U detí sa niekedy krátko po začatí liečby vyvinie podráždenosť a dysfória. Boli hlásené prípady vzniku alebo zhoršenia depresie. Náhle vysadenie klonidínu môže spôsobiť spätné zvýšenie krvného tlaku, tachykardiu, psychomotorickú agitáciu, bolesť svalov, zvýšené potenie, slinenie a možno aj manický stav. Boli opísané prípady prudkého nárastu tikov po vysadení klonidínu, ktoré pretrvávali dlho napriek opätovnému zavedeniu klonidínu. Počas užívania klonidínu alebo po ňom bolo hlásených niekoľko prípadov náhleho úmrtia u detí. Vo väčšine týchto prípadov však k úmrtiu mohli prispieť aj iné faktory a úloha klonidínu zostáva nejasná.

Kontraindikácie

Klonidínu sa treba vyhnúť pacientom s ochorením myokardu alebo chlopní (najmä s obmedzením výdaja ľavej komory), synkopou a bradykardiou. Ochorenie obličiek (kvôli zvýšenému riziku kardiovaskulárnych ochorení) je relatívnou kontraindikáciou. Pred liečbou je potrebné starostlivé vyšetrenie na kardiovaskulárne poruchy a počas liečby sa odporúča pravidelné sledovanie pulzu, krvného tlaku a EKG.

Toxický účinok

Pri náhlom vysadení alebo predávkovaní klonidínom sa môžu vyskytnúť závažné vedľajšie účinky. Deti môžu byť v týchto situáciách obzvlášť ohrozené. Abstinenčný syndróm sa často vyskytuje, keď rodičia nechápu dôležitosť prísneho dodržiavania pokynov lekára a dieťa vynechá niekoľko dávok lieku. Predávkovanie môže nastať, keď sa tablety klonidínu zamieňajú s tabletami iného lieku, napríklad metylfenidátu, čo má za následok, že dieťa užije tri tablety namiesto jednej. Aj minimálne dávky klonidínu (napr. 0,1 mg) môžu mať u detí toxický účinok. Medzi príznaky predávkovania patrí bradykardia, útlm CNS, hypertenzia striedajúca sa s hypotenziou, respiračná depresia a hypotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Liečba Tourettovho syndrómu inými liekmi

Hoci tricyklické antidepresíva len mierne znižujú tiky, sú užitočné pri liečbe pacientov s miernymi tikmi, ktorí trpia aj VHD, depresiou alebo úzkosťou. Tricyklické antidepresíva sa odporúčajú aj vtedy, keď sú tiky sprevádzané nočnou enurézou alebo poruchami spánku. Ich použitie môže spôsobiť tachykardiu a zmeny EKG (zvýšené intervaly QRS, PR, QTc) s potenciálnym rizikom kardiotoxicity. Preto je potrebné pravidelné monitorovanie EKG, plazmatických hladín liekov a vitálnych funkcií. Treba zvážiť aj možnosť interakcií medzi tricyklickými antidepresívami a inými liekmi. Bolo hlásených sedem prípadov náhleho úmrtia, pravdepodobne spojených s užívaním desipramínu a imipramínu. Selegilín môže byť tiež užitočný pri kombinácii tikov a VHD.

Otvorené štúdie ukázali, že nikotín môže zosilniť účinok neuroleptík na motorické a vokálne tiky pri Tourettovom syndróme. Vedci zaznamenali významné zníženie závažnosti tikov po 24 hodinách používania nikotínovej náplasti. Zlepšenie trvalo v priemere 11 dní (ak liečba Tourettovho syndrómu nebola prerušená). V iných otvorených štúdiách sa dosiahli podobné výsledky pri použití nikotínovej náplasti ako monoterapie pri Tourettovom syndróme. Je známe, že nikotín ovplyvňuje mnohé neurotransmiterové systémy. Stimuláciou nikotínových acetylcholínových receptorov zvyšuje uvoľňovanie beta-endorfínu, dopamínu, serotonínu, norepinefrínu, acetylcholínu a kortikosteroidov. Mechanizmus, akým nikotín zosilňuje účinok neuroleptík pri Tourettovom syndróme, však zostáva nejasný. Zosilňujúci účinok nikotínu môže byť blokovaný antagonistom nikotínových receptorov mekamylamínom.

Liečba Tourettovho syndrómu benzodiazepínovými liekmi je najúčinnejšia pri použití klonazepamu. Klonazepam sa môže použiť:

1. ako monoterapia na potlačenie tikov, najmä motorických;
2. na liečbu sprievodných úzkostných porúch vrátane záchvatov paniky;
3. ako prostriedok na zvýšenie účinku neuroleptík.

V otvorených štúdiách sa preukázalo, že niekoľko ďalších liekov má priaznivé účinky pri Tourettovom syndróme: naloxón, antiandrogény, antagonisty vápnika, lítium a karbamazepín. Baklofén a agonista dopamínových receptorov pergolid sa v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách ukázali ako mierne účinné. Injekcie botulotoxínu sa použili na liečbu niekoľkých prípadov ťažkej koprolálie.