Trombotická mikroangiopatia: príčiny a patogenéza

Príčiny trombotickej mikroangiopatie sú rôzne. Prideliť infekčné formy hemolyticko-uremický syndróm, ktoré nie je spojené s infekciou, sporadické. Väčšina prípadov infekčné hemolyticko-uremický syndróm (90% detí a 50% u dospelých), je črevná Prodromou - typické spojená s hnačkou alebo postdiareyny hemolytický uremický syndróm. Najbežnejšie Pôvodcom v tejto forme hemolyticko-uremický syndróm, je E. coli, produkujúce verotoxín (známy ako statický a shiga-like toxín pre svoje štrukturálne a funkčné podobnosťou s toxínom Shigella dysenteriae typu I tiež spôsobuje uremický syndróm hemolytickej). Takmer 90% pacientov s hnačkou + uremického syndrómu hemolytickej v ekonomicky rozvinutých krajinách izolovaný z E. Coli sérotyp 0157: H, však známe ešte aspoň 10 sérotypov patogénu spojené s rozvojom trombotickej mikroangiopatie. V rozvojových krajinách, spolu s E. Coli patogénu je často z Shigella dysenteriae I. Typu.

Post-hnačkový hemolyticko-uremický syndróm je najčastejšou príčinou akútneho zlyhania obličiek u detí. Výskytu hnačky + hemolyticko-uremický syndróm je v priemere 1,5-2,1 prípadov na 100 000 detí ročne, s maximálnou frekvenciou u detí mladších ako 5 rokov (6/100 000 ročne). U dospelých vo veku 20-49 rokov sa výskyt znižuje na 1/100 000 a dosahuje minimálne 0,5 / 100 000 u osôb starších ako 50 rokov. Post-africký hemolyticko-uremický syndróm je rozšírený po celom svete, niekedy je epidémia epidémie, pričom sa najčastejšie zaznamenáva v detských inštitúciách a opatrovateľských domoch. Morbidita je charakterizovaná sezónnymi výkyvmi, jeho vrchol padá na letné mesiace. Prirodzený rezervoár patogénov hnačky + hemolyticko-uremický syndróm je hospodárske zvieratá. Bakteriálna kontaminácia potravín, najmä mäsa a mlieka, ako aj vody, môže viesť k vzniku hemoragickej kolitídy, ktorá je komplikovaná hemolyticko-uremickým syndrómom v 5 až 10% prípadov. Najčastejšími prípadmi sú deti vo veku od 9 mesiacov do 4 rokov, s rovnakou pravdepodobnosťou chlapci a dievčatá.

10% syndrómu hemolyticko-uremický u detí a viac ako 50% u dospelých dochádza bez hnačkových prodromálne (tzv atypický, nie je spojená s hnačkou, D-HUS). Hoci to môže byť infekčného charakteru (vyvíja po prechádza vírusových infekcií, infekcie spôsobené pneumokokmi, produkujúce neuraminidázu, AIDS), zvyčajne túto formu hemolyticko-uremický syndróm nie je spojený s infekciou v niektorých prípadoch. Väčšina prípadov D-HUS je idiopatická, niektoré sú dedičné.

Trombotická trombocytopenická purpura je oveľa menej častá než hemolyticko-uremický syndróm (0,1-0,37 na 100 000), najmä u dospelých žien. Špičkový výskyt padá na 3-4. Desaťročie života. Trombotická trombocytopenická purpura sa môže vyvinúť de novo, bez akýchkoľvek predchádzajúcich faktorov (klasický alebo idiopatickej trombotická trombocytopenická purpura), ale tam je rodinná forma choroby. U väčšiny pacientov s touto formou sa ochorenie stáva chronickým recidívou, s častými exacerbáciami.

Spolu s hemolyticko-uremický syndróm a trombotickou trombocytopenickou purpurou emitujú sekundárne formy trombotickej mikroangiopatie. Príznak, podobné čo do morfológie a klinických rysov s HUS / TTP, sa môže vyvinúť u žien počas tehotenstva a po pôrode, malígny hypertenzie a systémové ochorenia - systémového lupus erythematosus a systémovej sklerózy, AIDS. Na konci XX storočia, jeho vzhľad tiež stal sa spojený s antifosfolipidové syndróm. Spracovanie môže trombotickej mikroangiopatie u pacientov s malígnymi nádormi (v 50% prípadov, kde odhaľujú metastázujúce adenokarcinóm žalúdka, aspoň - rakoviny hrubého čreva, rakoviny prsníka, malobunkového karcinómu pľúc), u príjemcov transplantácie kostnej drene, srdca, pečene a obličiek. V poslednej dobe sa stále častejšie popísať trombotickej mikroangiopatie pri používaní liekov, ktorých zoznam sa neustále rozširuje. Najčastejšie vývoj HUS / TTP viesť perorálnej antikoncepcie, protirakovinové lieky (mitomycín, bleomycín, cisplatina), inhibítorov kalcineurínu (cyklosporín, takrolimus), tiklopidín, klopidogrel, interferón alfa, chinín.

Patogenéza trombotickej mikroangiopatie

Trombotická mikroangiopatia je stav, ktorý je spoločný mnohým chorobám s rôznymi patogénnymi mechanizmami. Avšak, bez ohľadu na to, či sa rozvíjajúce trombotickej mikroangiopatie primárny alebo sekundárny, je pre patogenéze poškodením cievneho endotelu v cieľových orgánoch, najmä v obličkách. Keď sa táto spúšťací aktivácii endotheliálních buniek mechanizmy sú rôzne: bakteriálne exo- a endotoxíny za typických foriem hemolyticko-uremický syndróm, vystavenie protilátok alebo imunitných komplexov v systémových ochorení, lieky.

Najznámejšia patogenéza post-hnačkového hemolyticko-uremického syndrómu. Pri tejto forme ochorenia, pôvodcu, ktorá je vo väčšine prípadov je E. Coli sérotyp 0157: H7, poškodenie mikrociev endoteliálny v obličkách indukuje Verotoxin. Verotoxin tvorí podjednotka má cytotoxický účinok, a 5 B podjednotky, ktoré sa viažu na špecifické glykolipidové receptory bunkovej membrány, čo umožňuje penetráciu do buniek A. Po podjednotky podjednotka internalizácie inhibuje syntézu proteínov, čo vedie k smrti bunky. Receptory pre verotoxín určená mikrovaskulárnych výstelkových membrán, vrátane glomerulárnych kapilár, a to najmä v detstve. S vekom sa ich počet znižuje, čo vysvetľuje primárny výskyt hemolyticko-uremického syndrómu u detí. Pri požití kontaminovaných potravín alebo vody verotoksinprodutsiruyuschie kmeňov E. Coli sa viažu na špecifické receptory na sliznici hrubého čreva, produkujú exo- a endotoxíny, násobenie a spôsobiť poškodenie a smrť buniek, čo vedie k rozvoju kolitídy, často hemoragický. Dostať sa do krvného obehu, Verotoxin poškodenie orgánov, prejavujúce sa vo väčšine prípadov klinické príznaky hemolyticko-uremický syndróm, aspoň - trombotická trombocytopenická purpura.

Bakteriálna lipopolysacharid (endotoxín) môžu pôsobiť synergicky s verotoxín zhoršuje poškodenie endoteliálne bunky indukciou lokálnej syntézy prozápalových cytokínov - tumor nekrotizujúci faktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Na druhej strane, zvýšenie produkcie TNF-alfa zlepšuje poškodenie endotelu, stimuluje aktiváciu neutrofilov v poškodenej časti nádoby, nasledovaný uvoľňovanie toxických mediátorov do cievnej steny. Synergický účinok verotoxín a bakteriálny endotoxín proti obličkovej syntézy miestnej zosilnenie TNF, ako je ukázané v experimente, čiastočne vysvetľuje, závažnosť ochorenia obličiek v typickom hemolyticko-uremický syndróm.

Kľúčovým prvkom patogenéze trombotickou trombocytopenickou purpurou teraz považujú prítomnosť v krvi super multimerů von Willebrandovho faktora (f. V.), ktorý je masívny uvoľňovanie z endoteliálnych buniek v trombotickej mikroangiopatie je považovaná za dôležitý mechanizmus pre zvýšenie agregácie krvných doštičiek, ako týchto zvlášť veľkých multimerů efektívnejšie než konvenčné váži receptory na membráne doštičiek, čo vedie k rýchlemu tvorbe trombu v malých cievach. Mimoriadne veľké multimery f. B. Stanovená v obehu pacientov s trombotickou trombocytopenickou purpurou a zmizne po obnovení je pravdepodobne spôsobené tým, že ich nadmerné množstvo v priebehu akútnej choroby presahuje kapacitu proteolýzou. Pretrvávanie mega multimery f. B. Na trombotickou trombocytopenickou purpurou spojené s nedostatkom proteázy je štiepiacich. Familiárna prípady táto choroba je dedičná porucha a trvalá, so získanými trombocytopenickej purpury foriem - prechodné v dôsledku prítomnosti inhibičných protilátok.

Dôsledkom endotelových lézií, bez ohľadu na príčinu, to je strata prirodzené thromboresistance, ktorý podporuje rad biologicky aktívnych látok vyrábaných intaktné endotelové bunky (thrombomodulin, tkanivový aktivátor plazminogénu, prostacyklínu, oxid dusnatý). Ich účinok zabraňuje agregácii krvných doštičiek a vytváraniu zrazenín fibrínu. Aktivovaný endotel, naproti tomu vytvára neurotransmitery, ktoré označené prokoagulačnej účinok a proagregantnym: von Willebrandov faktor, inhibítor plasminogenového aktivátora, tkanivový faktor. V reakcii na poškodenie cievneho endotelu v trombotickej mikroangiopatie, navyše k nadmernému oslobodeniu f. B. Nastane zníženie produkt oxidu dusnatého a prostacyklínu, je účinný proti doštičkám, čo tiež prispieva k tvorbe trombu. Ďalšie zosilnenie funkcie doštičiek v patogenéze trombotickej mikroangiopatie dôležitý článok má porušenie plazmy koagulácie a fibrinolýzy. Ak chcete to má za následok zvýšenie expresie na povrchu endoteliálnych buniek tkanivového faktora, nasledovaný miestnej aktivácia koagulácie nastáva v miestach poškodením endotelu so zvýšenou tvorbou a ukladanie fibrínu. Procesy fibrín tiež uľahčuje zníženú inhibítor tkanivového faktora výroba - endogénna antikoagulačný proteín patrí do rodiny serínových proteáz. Okrem toho, trombotickej mikroangiopatie je charakterizovaná miestnym inhibíciu fibrinolýzy v oblastiach mikrovaskulárna poškodenie v dôsledku amplifikačních produktov inhibítora aktivátora plazminogénu. Tak, vaskulárny endoteliálny lézie s trombotickej mikroangiopatie vedie k výraznej nerovnováhe medzi anti a prokoagulačnej mechanizmov s prevahou druhej, že zosilnené konce trombus u malých ciev v rôznych orgánov, ale hlavne obličky a CNS.

Patogenéza D-HUS je menej dobre pochopená. Väčšina prípadov je spojená s expozíciou liekom alebo inými faktormi vedúcimi k poškodeniu endotelu alebo zvýšenou mikrovaskulárnou trombózou. V rodinných formách ochorenia sa v krvnej plazme zistí nízka hladina komplementárnej zložky C3, čo je dôsledkom nedostatku faktora H-proteínu regulujúceho alternatívny spôsob aktivácie komplementu. Príčinou tejto defekty sú početné mutácie v géne faktora H. V dôsledku straty regulačného účinku faktora H dochádza k aktivácii konštantného komplementu, čo vedie k poškodeniu endotelu a mikrotrombogenéze.

Hlavné príznaky HUS / TTP: trombocytopénia, hemolytická anémia, zlyhanie obličiek - sú priamo spojené s intrasofaryngeálnou trombózou. Trombocytopénia je dôsledkom aktivácia s následnou spotrebu doštičiek v cievnom endotelu poškodených častí, hemolytická anémia - erytrocytov poškodenie, keď je v kontakte s tromby naplnenia s mikrovaskulárnych. Zhoršená funkcia obličiek je spojená s ich ischemickou léziou v dôsledku zníženia perfúzie v dôsledku trombotickej oklúzie vnútrorenálnych ciev.

Pathomorfológia trombotickej mikroangiopatie

Bez ohľadu na príčinu a základné patogenetické mechanizmy je morfológia všetkých foriem trombotickej mikroangiopatie rovnaká. Vaskulárne patológie obličiek charakteristické trombotickej mikroangiopatie, vyznačujúci sa tým, poškodenie endotelu a vaskulárnej trombóza malé kalibru arterioles primárnej lézií a glomerulárnej ischémie. Hlavné morfologické znaky sú trombotickej mikroangiopatie napúčanie endoteliálnych buniek s ich oddelenie od bazálnej membrány, rozširuje subendoteliálním priestoru ho z hromadenia novovytvorenej membrány podobného materiálu. Trombotickej mikroangiopatie je špeciálny typ vaskulárne lézie, vyznačujúci sa tým, trombóza a nekróza renálnych tepien a tepienok nie sú priložené bunkovú infiltráciou cievnej steny.

Histologický obraz hemolyticko-uremického syndrómu závisí od jeho tvaru a veku pacientov. Existujú 2 hlavné typy patológie, ktoré možno prekročiť. D + HUS u detí mladších ako 2 roky je charakterizovaný hlavne glomerulárnymi léziami. V počiatočnej fáze ochorenia prevažujú tromby v glomerulárnych kapilárach bez alebo s minimálnym poškodením arteriol. Po niekoľkých mesiacoch, vo väčšine glomerulov, zmeny prakticky zmiznú, ale niektoré z glomerulov sú sklerotizované. V najviac klinicky závažných prípadoch sa zaznamenáva ohnisková kortikálna nekróza. Difúzna kortikálna nekróza, opísaná v roku 1955 S. Gasserom, je teraz veľmi zriedkavá.

U starších detí, dospelých a atypického hemolyticko-uremický syndróm vyvíja predovšetkým typ arteriálnej lézie s najčastejším miestom mikroangiopatickej procesu v aferentných arteriol. V akútnych lézií označené arterioly opuch a proliferácia miointimalnyh bunky, čo vedie k zúženiu alebo obliteráciu lumen. Možné segmentové cievnej steny nekróza alebo trombóza arterioly s ukladaním fibrínu v poškodenia poľa. Chronický proces vyznačuje akumuláciou v cievnej steny kolagénových vlákien, a naťahovanie miointimalnyh hyperplázia buniek získavanie pôvodného Sústredné usporiadanie pripomínajúce "cibuľa-kôra", ktorá spôsobuje Fibrotické oklúziou lumen cievy. Tieto zmeny vedú k sekundárnej glomerulárnej ischémia zrútenie glomerulárnych kapilárnych kľučiek prejavujú spätného pohybu, zahusťovacie a zvrásnenie kapilárnych stien. Po úplnom vymazaní arteriolárneho lúmenu sa vyvinie glomerulárna nekróza. Závažné ischemické poškodenie glomerulov môže viesť k ohniskovej kortikálnej nekróze. Morfologické znaky glomerulárnej ischémie, zvyčajne v kombinácii u pacientov s atypickým uremický syndróm hemolytickej s trombózou glomerulárnych kapilár. Keď napíšete arteriálnej lézie tiež vyvinúť zmeny v oblúku a interlobar tepien.

Trombotická trombocytopenická purpura harkterizuetsya porážka s mikrovaskulárnych nielen obličky, ale aj mozog, srdce, slinivky, nadobličiek. Morfologické zmeny v obličkách s trombotickou trombocytopenickou purpurou sú podobné tým v arteriolárnych typoch lézií v rámci hemolyticko-uremického syndrómu.

Vo všetkých formách trombotickej mikroangiopatie, glomerulárnou lézie je fokálna v prírode, teda všeobecne týka iba určitej časti glomeruly. Dôležité vlastnosti trombotickej mikroangiopatie sú turbofan zahusťovanie a glomerulárnej bazálnej membrány, ktoré môžu simulovať maľovanie mesangiocapillary glomerulonefritída. Mezangiolizis a aneuryzma dilatácie kapilár a arteriol glomerulov je uvedené v biopsiách obličiek od malého počtu pacientov s trombotickej mikroangiopatie. Imunohistochemické vyšetrenia pre všetky druhy trombotickej mikroangiopatie identifikuje ukladanie fibrínu v kapilárach a arterioly glomerulov, s trombotická trombocytopenická purpura depozit IgG môže byť detekovaná, keď hemolyticko-uremický syndróm - IgM a C3 pozdĺž steny kapiláry. Potom, čo prejde akútnej formy trombotickej mikroangiopatie môžu vyvinúť fokálna segmentová glomeruloskleróza, ktorý je zvyčajne detekovaná u pacientov s dlhým pretrvávajúcou hypertenzie.

Klasifikácia trombotických mikroangiopatií

I. Primárne formy:

• Hemolyticko-uremický syndróm
  • typický
  • Atipichnыy
  • dedičný
• Trombotická trombocytopenická purpura
  • akútna
  • Chronický recidív
  • dedičný

II. Sekundárne formy spojené s: tehotenstvom a pôrodom (preeklampsia-eklampsia, HELLP-syndróm)

• malígna hypertenzia
• systémové ochorenia (systémový lupus erythematosus, systémová sklerodermia)
• antifosfolipidového syndrómu
• malígnych nádorov
• transplantácii orgánov a tkanív
• Infekcia HIV
• farmakoterapie
• iné ochorenia a stavy (pankreatitída, glomerulonefritída,
• aortokoronárny bypass, umelé srdcové chlopne)

[1], [2], [3], [4]