Trombotická mikroangiopatia - Príčiny a patogenéza

Príčiny trombotickej mikroangiopatie sú rôzne. Existujú infekčné formy hemolyticko-uremického syndrómu a tie, ktoré nie sú spojené s infekciou, sporadické. Väčšina prípadov infekčného hemolyticko-uremického syndrómu (90 % u detí a približne 50 % u dospelých) má črevný prodróm - typický, spojený s hnačkou alebo posthnačkovým hemolyticko-uremickým syndrómom. Najčastejším patogénom pri tejto forme hemolyticko-uremického syndrómu je E. coli, ktorá produkuje verotoxín (známy aj ako shiga-like toxín pre svoju štrukturálnu a funkčnú podobnosť s toxínom Shigella dysenteriae typu I, ktorý tiež spôsobuje hemolyticko-uremický syndróm). Takmer 90 % pacientov s hnačkou + hemolyticko-uremickým syndrómom v ekonomicky rozvinutých krajinách je infikovaných E. coli sérotypu 0157:H, ale je známych najmenej 10 ďalších sérotypov tohto patogénu spojených s rozvojom trombotickej mikroangiopatie. V rozvojových krajinách je spolu s E. coli patogénom často Shigella dysenteriae typu I.

Posthnačkový hemolyticko-uremický syndróm je najčastejšou príčinou akútneho zlyhania obličiek u detí. Výskyt hnačky + hemolyticko-uremického syndrómu je v priemere 1,5 – 2,1 prípadov na 100 000 detí ročne s najvyšším výskytom u detí mladších ako 5 rokov (6/100 000 ročne). U dospelých vo veku 20 – 49 rokov výskyt klesá na 1/100 000 a u ľudí nad 50 rokov dosahuje minimum 0,5/100 000. Posthnačkový hemolyticko-uremický syndróm je rozšírený po celom svete, pričom ohniská sa niekedy vyskytujú v epidemických rozmeroch, najčastejšie v detských zariadeniach a opatrovateľských domoch. Výskyt sa vyznačuje sezónnymi výkyvmi, pričom vrchol nastáva v letných mesiacoch. Hospodárske zvieratá sú prirodzeným rezervoárom patogénov hnačky + hemolyticko-uremického syndrómu. Bakteriálna kontaminácia potravín, najmä mäsa a mliečnych výrobkov, ako aj vody, môže viesť k vzniku hemoragickej kolitídy, ktorá je v 5 – 10 % prípadov komplikovaná hemolyticko-uremickým syndrómom. Najčastejšie sú postihnuté deti vo veku od 9 mesiacov do 4 rokov, s rovnakou pravdepodobnosťou u chlapcov aj dievčat.

10 % hemolyticko-uremického syndrómu u detí a viac ako 50 % u dospelých sa vyskytuje bez hnačkového prodrómu (tzv. atypický, nespojený s hnačkou, D-HUS). Hoci v niektorých prípadoch môže mať infekčnú povahu (vyvíja sa po vírusovej infekcii, infekcii spôsobenej pneumokokmi produkujúcimi neuraminidázu, AIDS), zvyčajne táto forma hemolyticko-uremického syndrómu nie je spojená s infekciou. Väčšina prípadov D-HUS je idiopatická, niektoré sú dedičné.

Trombotická trombocytopenická purpura je oveľa menej častá ako hemolyticko-uremický syndróm (0,1 – 0,37 prípadov na 100 000), najmä u dospelých žien. Vrchol incidencie sa vyskytuje v 3. – 4. desaťročí života. Trombotická trombocytopenická purpura sa môže vyvinúť de novo, bez predchádzajúcich faktorov (idiopatická alebo klasická trombotická trombocytopenická purpura), ale existuje aj familiárna forma ochorenia. U väčšiny pacientov s touto formou sa ochorenie stáva chronickým a recidivujúcim s častými exacerbáciami.

Spolu s hemolyticko-uremickým syndrómom a trombotickou trombocytopenickou purpurou sa rozlišujú sekundárne formy trombotickej mikroangiopatie. Komplex symptómov podobný morfologickým a klinickým príznakom ako HUS/TTP sa môže vyvinúť u žien počas tehotenstva a po pôrode, so zhubnou arteriálnou hypertenziou a systémovými ochoreniami - systémovým lupus erythematosus a systémovou sklerodermiou, AIDS. Koncom 20. storočia bol jej výskyt spojený aj s antifosfolipidovým syndrómom. Vývoj trombotickej mikroangiopatie je možný u pacientov so zhubnými novotvarmi (v 50 % prípadov sa zistí metastatický adenokarcinóm žalúdka, menej často - rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, malobunkový karcinóm pľúc), u príjemcov transplantácií kostnej drene, srdca, pečene, obličiek. V poslednej dobe sa trombotická mikroangiopatia čoraz častejšie opisuje s použitím liekov, ktorých zoznam sa neustále rozširuje. Najčastejšími látkami, ktoré vedú k rozvoju HUS/TTP, sú perorálne kontraceptíva, protinádorové lieky (mitomycín, bleomycín, cisplatina), inhibítory kalcineurínu (cyklosporín, takrolimus), tiklopidín, klopidogrel, interferón alfa a chinín.

Patogenéza trombotickej mikroangiopatie

Trombotická mikroangiopatia je stav spoločný pre množstvo ochorení s rôznymi patogenetickými mechanizmami. Avšak bez ohľadu na to, či sa trombotická mikroangiopatia vyvíja primárne alebo sekundárne, ústredným článkom patogenézy je poškodenie cievneho endotelu v cieľových orgánoch, najmä v obličkách. Zároveň sú spúšťacie mechanizmy aktivácie endotelových buniek odlišné: bakteriálne exo- a endotoxíny pri typických formách hemolyticko-uremického syndrómu, účinok protilátok alebo imunitných komplexov pri systémových ochoreniach, lieky.

Patogenéza postdiarheálneho hemolyticko-uremického syndrómu bola študovaná najdôkladnejšie. Pri tejto forme ochorenia, ktorej pôvodcom je vo väčšine prípadov Escherichia coli sérotyp 0157:H7, dochádza vo väčšine prípadov k poškodeniu endotelu mikrociev v obličkách, čo indukuje verotoxín. Verotoxín pozostáva z podjednotky A, ktorá má cytotoxický účinok, a 5 podjednotiek B, ktoré sa viažu na špecifické glykolipidové receptory bunkovej membrány, čo umožňuje podjednotke A preniknúť do bunky. Po internalizácii podjednotka A inhibuje syntézu bielkovín, čo vedie k bunkovej smrti. Receptory pre verotoxín sú stanovené na membránach endotelu mikrociev vrátane glomerulárnych kapilár, najmä v detstve. S vekom ich počet klesá, čo vysvetľuje prevládajúci výskyt hemolyticko-uremického syndrómu u detí. Pri vstupe do tela s kontaminovanou potravou alebo vodou sa kmene E. coli produkujúce verotoxín viažu na špecifické receptory na sliznici hrubého čreva, produkujú exo- a endotoxíny, množia sa a spôsobujú poškodenie a smrť buniek, čo vedie k rozvoju kolitídy, často hemoragickej. Pri vstupe do systémového krvného obehu verotoxín spôsobuje poškodenie cieľových orgánov, čo sa vo veľkej väčšine prípadov prejavuje klinickými príznakmi hemolyticko-uremického syndrómu, menej často - trombotickej trombocytopenickej purpury.

Bakteriálny lipopolysacharid (endotoxín) môže pôsobiť synergicky s verotoxínom, čím zhoršuje poškodenie endotelových buniek indukciou lokálnej syntézy prozápalových cytokínov - tumor nekrotizujúceho faktora α (TNF-α), interleukínu 1β (IL-1p). Zvýšená produkcia TNF-α následne prispieva k zvýšenému poškodeniu endotelu stimuláciou aktivácie neutrofilov v poškodenej oblasti cievy s následným uvoľňovaním mediátorov toxických pre cievnu stenu. Synergický účinok verotoxínu a bakteriálneho endotoxínu na lokálne renálne zvýšenie syntézy TNF-α, preukázaný v experimente, čiastočne vysvetľuje závažnosť poškodenia obličiek pri typickom hemolyticko-uremickom syndróme.

Za kľúčový článok v patogenéze trombotickej trombocytopenickej purpury sa v súčasnosti považuje prítomnosť superveľkých multimérov von Willebrandovho faktora (v. W.) v krvi, ktorých masívne uvoľňovanie z endotelových buniek počas trombotickej mikroangiopatie sa považuje za dôležitý mechanizmus zvýšenej agregácie krvných doštičiek, pretože tieto superveľké multiméry sa viažu na receptory na membráne krvných doštičiek účinnejšie ako normálne, čo vedie k rýchlej tvorbe trombov v mikrocirkulačnom riečisku. Superveľké v. W. multiméry sa detegujú v krvnom obehu pacientov s trombotickou trombocytopenickou purpurou a po zotavení miznú, pravdepodobne v dôsledku toho, že ich nadmerné množstvo počas akútneho obdobia ochorenia prevyšuje možnosti proteolýzy. Pretrvávanie superveľkých v. W. multimérov pri trombotickej trombocytopenickej purpure je spojené s nedostatkom proteázy, ktorá ich rozkladá. V familiárnych prípadoch ochorenia je táto porucha dedičná a trvalá; pri získaných formách trombotickej trombocytopenickej purpury je prechodná, spôsobená prítomnosťou inhibičných protilátok.

Dôsledkom poškodenia endotelu, bez ohľadu na príčinu, je strata jeho prirodzenej tromborezistencie, ktorú udržiava množstvo biologicky aktívnych látok produkovaných intaktnými endotelovými bunkami (trombomodulín, tkanivový aktivátor plazminogénu, prostacyklín, oxid dusnatý). Ich účinok zabraňuje agregácii krvných doštičiek a tvorbe fibrínových zrazenín. Aktivovaný endotel naopak produkuje mediátory, ktoré majú výrazný prokoagulačný a proagregačný účinok: von Willebrandov faktor, inhibítor aktivátora plazminogénu, tkanivový faktor. V reakcii na poškodenie cievneho endotelu pri trombotickej mikroangiopatii dochádza okrem nadmerného uvoľňovania f. v. k zníženiu produkcie prostacyklínu a oxidu dusnatého, ktoré sú silnými antiagregačnými látkami, čo tiež prispieva k tvorbe trombov. Okrem zvýšenia funkcie krvných doštičiek je patogenéza trombotickej mikroangiopatie výrazne ovplyvnená narušením plazmatickej väzby koagulácie a fibrinolýzy. Je to spôsobené zvýšenou expresiou tkanivového faktora na povrchu endotelových buniek, po ktorej nasleduje lokálna aktivácia koagulácie v oblastiach poškodenia endotelu so zvýšenou tvorbou a ukladaním fibrínu. Procesy tvorby fibrínu sú tiež uľahčené zníženou produkciou inhibítora tkanivového faktora, endogénneho antikoagulačného proteínu patriaceho do rodiny serínových proteáz. Okrem toho je trombotická mikroangiopatia charakterizovaná lokálnym potlačením fibrinolýzy v oblastiach poškodenia mikrovaskulárnych ciev v dôsledku zvýšenej produkcie inhibítora aktivátora plazminogénu. Poškodenie cievneho endotelu pri trombotickej mikroangiopatii teda vedie k výraznej nerovnováhe medzi anti- a prokoagulačnými mechanizmami s prevahou prokoagulačných mechanizmov, čo má za následok zvýšenú tvorbu trombov v mikrocirkulácii rôznych orgánov, ale najmä obličiek a centrálneho nervového systému.

Patogenéza D-HUS je menej dobre objasnená. Väčšina prípadov je spojená s účinkami liekov alebo iných faktorov, ktoré poškodzujú endotel alebo zvyšujú mikrovaskulárnu trombózu. Pri familiárnych formách ochorenia sa v krvnej plazme nachádzajú nízke hladiny zložky komplementu C3, čo je dôsledok nedostatku faktora H, proteínu, ktorý reguluje alternatívnu dráhu aktivácie komplementu. Túto poruchu spôsobujú viaceré mutácie v géne faktora H. V dôsledku straty regulačného vplyvu faktora H dochádza k neustálej aktivácii komplementu, čo vedie k poškodeniu endotelu a mikrotrombóze.

Hlavné príznaky HUS/TTP: trombocytopénia, hemolytická anémia, zlyhanie obličiek - priamo súvisia s intravaskulárnou tvorbou trombov. Trombocytopénia je dôsledkom aktivácie s následnou spotrebou krvných doštičiek v oblastiach poškodeného cievneho endotelu, hemolytická anémia je poškodenie erytrocytov pri kontakte s trombom vypĺňajúcim mikrocirkulačné riečisko. Zhoršená funkcia obličiek je spojená s ich ischemickým poškodením spôsobeným poklesom perfúzie v dôsledku trombotickej oklúzie intrarenálnych ciev.

Patomorfológia trombotickej mikroangiopatie

Bez ohľadu na príčinu a hlavné patogenetické mechanizmy je morfologický obraz rovnaký pre všetky formy trombotickej mikroangiopatie. Cievna renálna patológia, charakteristická pre trombotickú mikroangiopatiu, sa vyznačuje poškodením endotelu a trombózou ciev malého kalibru, prevažným poškodením arteriol a glomerulárnou ischémiou. Hlavnými morfologickými príznakmi trombotickej mikroangiopatie sú edém endotelových buniek s ich odlúčením od bazálnej membrány, expanzia subendotelového priestoru s akumuláciou novovytvoreného membránovitého materiálu v ňom. Trombotická mikroangiopatia je špeciálny typ cievneho poškodenia, pri ktorom trombóza a nekróza renálnych artérií a arteriol nie sú sprevádzané bunkovou infiltráciou cievnej steny.

Histologický obraz hemolyticko-uremického syndrómu závisí od jeho formy a veku pacientov. Existujú 2 hlavné typy patológie, ktoré sa môžu prekrývať. D + HUS u detí mladších ako 2 roky je charakterizovaný najmä poškodením glomerulov. V počiatočnej fáze ochorenia prevládajú tromby v glomerulárnych kapilárach bez alebo s minimálnym poškodením arteriol. Po niekoľkých mesiacoch zmeny prakticky vymiznú vo väčšine glomerulov, ale niektoré glomeruly sklerotizujú. V klinicky najzávažnejších prípadoch sa pozoruje fokálna kortikálna nekróza. Difúzna kortikálna nekróza, ktorú v roku 1955 opísal S. Gasser, je v súčasnosti mimoriadne zriedkavá.

U starších detí, dospelých a pri atypickom hemolyticko-uremickom syndróme sa vyvíja prevažne arteriolárny typ poškodenia s najčastejšou lokalizáciou mikroangiopatického procesu v aferentných arteriolách. Pri akútnom poškodení arteriol sa pozoruje edém a proliferácia myointimálnych buniek, čo vedie k zúženiu alebo obliterácii lúmenu cievy. Možná je segmentálna nekróza cievnej steny alebo trombóza arteriol s ukladaním fibrínu v miestach poškodenia. Chronický priebeh procesu sa vyznačuje akumuláciou kolagénových vlákien v cievnej stene, naťahovaním a hyperpláziou myointimálnych buniek, ktoré získavajú zvláštne koncentrické usporiadanie pripomínajúce „cibuľovú šupku“, čo spôsobuje fibróznu oklúziu lúmenu cievy. Tieto zmeny vedú k sekundárnej glomerulárnej ischémii s glomerulárnym kolapsom, ktorý sa prejavuje stiahnutím kapilárnych slučiek, zhrubnutím a zvrásnením kapilárnej steny. Pri úplnej obliterácii lúmenu arteriol sa vyvíja glomerulárna nekróza. Závažné ischemické poškodenie glomerúl môže viesť k fokálnej kortikálnej nekróze. Morfologické príznaky glomerulárnej ischémie sa zvyčajne kombinujú u pacientov s atypickým hemolyticko-uremickým syndrómom s trombózou glomerulárnych kapilár. Pri arteriolárnom type poškodenia sa zmeny vyvíjajú aj v oblúkových a interlobálnych artériách.

Trombotická trombocytopenická purpura je charakterizovaná poškodením mikrocirkulačného riečiska nielen obličiek, ale aj mozgu, srdca, pankreasu a nadobličiek. Morfologické zmeny v obličkách pri trombotickej trombocytopenickej purpure sú podobné zmenám pri arteriolárnom type poškodenia v rámci hemolyticko-uremického syndrómu.

Pri všetkých formách trombotickej mikroangiopatie sú glomerulárne lézie fokálne a spravidla sú postihnuté iba jednotlivé glomerulárne segmenty. Dôležitými znakmi trombotickej mikroangiopatie sú zhrubnutie a dvojitý obrys glomerulárnych bazálnych membrán, ktoré môžu napodobňovať obraz mezangiokapilárnej glomerulonefritídy. U malého počtu pacientov s trombotickou mikroangiopatiou sa v renálnych biopsiách pozoruje mezangiolýza a aneuryzmatická dilatácia glomerulárnych kapilár a arteriol. Imunohistochemické vyšetrenie pri všetkých typoch trombotickej mikroangiopatie odhaľuje fibrínové usadeniny v glomerulárnych kapilárach a arteriolách; pri trombotickej trombocytopenickej purpure možno zistiť usadeniny IgG a pri hemolyticko-uremickom syndróme IgM a C3 pozdĺž kapilárnej steny. Po akútnej trombotickej mikroangiopatii sa môže vyvinúť fokálna segmentálna glomeruloskleróza, ktorá sa zvyčajne zisťuje u pacientov s dlhodobou arteriálnou hypertenziou.

Klasifikácia trombotických mikroangiopatií

I. Primárne formy:

• Hemolyticko-uremický syndróm
  • Typické
  • Atypické
  • Dedičné
• Trombotická trombocytopenická purpura
  • Akútne
  • Chronický relaps
  • Dedičné

II. Sekundárne formy spojené s: tehotenstvom a pôrodom (preeklampsia-eklampsia, HELLP syndróm)

• malígna arteriálna hypertenzia
• systémové ochorenia (systémový lupus erythematosus, systémová sklerodermia)
• antifosfolipidový syndróm
• zhubné nádory
• transplantácia orgánov a tkanív
• HIV infekcia
• lieková terapia
• iné ochorenia a stavy (pankreatitída, glomerulonefritída,
• bypass koronárnej artérie, umelé srdcové chlopne)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]