Valcite

Vysoko účinný antivírusový terapeutický prostriedok predpísaný pacientom so závažnými vírusovými infekciami, ktorého použitie si vyžaduje dodržiavanie určitých pravidiel.

Indikácia Valcite

• poškodenie fotosenzitívnych buniek sietnice cytomegalovírusom u pacientov starších ako 16 rokov so syndrómom získanej imunodeficiencie;
• prevencia cytomegalovírusovej infekcie u príjemcov solídnych orgánov starších ako 16 rokov.

[ 1 ]

Formulár uvoľnenia

Dostupné vo forme filmom obalených tabliet. Každá tableta obsahuje 450 mg ganciklovir-L-valylesteru.

Farmakodynamika

Derivátom účinnej látky (L-valylester gancikloviru alebo valganciklovir hydrochlorid) je ganciklovir, syntetická látka s vlastnosťami podobnými 2-deoxyguanozínu. Táto látka vykazuje aktivitu proti vírusom: herpes (typy 1, 2, 6, 7 a 8), Epstein-Barrovej chorobe, ovčím kiahňam, hepatitíde B a cytomegalovírusu.

Katalyzátormi procesu hydrolýzy éterickej zlúčeniny gancikloviru sú esterázové enzýmy, ktoré rýchlo rozkladajú Valcyte, ktorý sa dostal do ľudského tela.

Keď ganciklovir prenikne do buniek infikovaných vírusom, začne sa fosforylačná reakcia katalyzovaná vírusovou proteínkinázou, za vzniku monofosfátu a potom trifosfátu tejto látky. Keďže začiatok tohto procesu je aktivovaný vírusovou proteínkinázou, dochádza k nemu prevažne v infikovaných bunkách.

Mechanizmus inhibície biosyntézy vírusovej deoxyribonukleázy je spôsobený nahradením deoxyguanozíntrifosfátu vo vírusovej deoxyribonukleáze ganciklovirtrifosfátom, ktorý sa zabudováva na miesto prirodzeného prvku a vedie k prerušeniu výstavby reťazca vírusovej DNA alebo významne obmedzuje jeho predĺženie. Podľa laboratórnych štúdií je optimálna hustota účinnej látky liečiva, ktorá potláča aktivitu cytomegalovírusových kináz o 50 % (IC50), od 0,02 μg/ml do 3,5 μg/ml.

Vo vnútri postihnutých buniek sa ganciklovir trifosfát postupne metabolizuje. Od okamihu, keď sa táto látka prestane nachádzať v extracelulárnej tekutine, je jej polčas rozpadu z buniek postihnutých cytomegalytickým vírusom ¾ dňa; vírusom herpes simplex - od šiestich hodín do jedného dňa.

Virostatický účinok lieku potvrdzuje zníženie vylučovania cytomegalovírusu zo 46 na 7 % z tela jedincov s AIDS a novodiagnostikovanou retinitídou spojenou s cytomegalovírusom po štyroch týždňoch liečby liekom Valcyte.

Farmakokinetika

Procesy prebiehajúce v tele po podaní tohto lieku boli študované na príklade jedincov podstupujúcich liečbu, cytomegalovírus- a HIV-séropozitívnych, so syndrómom získanej imunodeficiencie a CMV-asociovanou retinitídou a príjemcov solídnych orgánov.

Hodnoty charakterizujúce účinok gancikloviru na organizmus po užití lieku Valcyte sú jeho schopnosť absorpcie (biologická dostupnosť) a zachovanie funkcie obličiek. Jeho biologická dostupnosť bola podobná pre všetky skupiny pacientov užívajúcich liek. Systémový účinok účinnej látky po transplantácii orgánov zodpovedal dávkovaniu podľa funkcie obličiek.

Sacie

Účinná látka lieku sa dobre vstrebáva v gastroduodenálnej zóne, rýchlo sa rozkladá za vzniku gancikloviru, ktorého podiel v krvnom obehu po perorálnom podaní Valcytu je približne 60 %. Systémový účinok lieku je nevýznamný a krátkodobý. Celková sérová koncentrácia počas prvého dňa štúdie a najvyššia plazmatická hustota predstavujú približne 1 % a 3 % dávky účinnej látky. Tieto ukazovatele sa zvyšujú, keď sa tablety Valcytu užívajú s jedlom.

Distribúcia

Keďže valganciklovir hydrochlorid sa rýchlo metabolizuje, nepovažovalo sa za praktické stanoviť jeho väzbu na sérový albumín. Väzba gancikloviru na sérový albumín pri hustote liečiva 0,5 – 51 μg/ml sa stanovila na 1 – 2 %. Jeho distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej injekcii je 0,680 ± 0,161 l na kilogram telesnej hmotnosti.

Metabolizmus

Po vstupe do ľudského tela sa účinná látka lieku hydrolyzuje dobrou rýchlosťou za vzniku gancikloviru; neboli identifikované žiadne iné produkty rozkladu.

Výber

Účinná zložka lieku a metabolit sa vylučujú cez glomerulárny filter a renálne tubuly. Viac ako 80 % celkového klírensu gancikloviru je spôsobených čistením krvi obličkami.

Porucha funkcie obličiek viedla k spomaleniu klírensu gancikloviru z krvi, čo prispelo k predĺženiu terminálneho polčasu. Táto kategória pacientov vyžaduje úpravu dávkovania.

Farmakokinetické indexy u jedincov podstupujúcich transplantáciu pečene boli po jednorazovom podaní štandardnej dávky Valcyte (900 mg denne) porovnateľné s podobnými parametrami u jedincov so stabilne fungujúcou transplantovanou pečeňou.

Pri jednorazovej štandardnej dávke Valcyte (900 mg denne) prítomnosť cystickej fibrózy neovplyvnila klinickú absorpciu gancikloviru u príjemcov transplantácie pľúc. Komplex klinických prejavov bol porovnateľný s expozíciou pri liečbe iných príjemcov transplantácie solídnych orgánov s léziami spojenými s cytomegalovírusom.

[ 2 ], [ 3 ]

Dávkovanie a podávanie

Tento liek vyžaduje starostlivé dodržiavanie pokynov na dávkovanie, pretože ganciklovir sa z neho vstrebáva desaťkrát lepšie ako z kapsúl s rovnakým názvom.

Základné dávky lieku

Indukčná liečba: osobám so zápalom sietnice súvisiacim s cytomegalovírusom v akútnom období sa predpisuje jednorazová dávka 0,9 g (dve tablety ráno a večer v intervale 12 hodín) počas troch týždňov. Treba vziať do úvahy, že dlhodobá indukčná liečba zvyšuje pravdepodobnosť myelotoxicity.

Udržiavacia liečba zahŕňa jednorazovú dávku 0,9 g denne. Rovnaké lieky sa predpisujú pacientom so zápalom sietnice súvisiacim s cytomegalovírusom v remisii. V prípadoch klinického zhoršenia môže lekár predpísať opakovanú indukčnú liečbu.

Na prevenciu cytomegalovírusovej infekcie u príjemcov darcovských orgánov sa od desiateho do stého dňa po operácii jednorazovo predpisuje 0,9 g Valcytu.

Používajte Valcite počas tehotenstva

Prípustná karcinogenita tohto lieku bola experimentálne preukázaná na laboratórnych zvieratách (myšiach). Ganciklovir, ktorý vzniká v dôsledku rozpadu účinnej látky lieku, negatívne ovplyvňuje schopnosť reprodukcie a má teratogénne vlastnosti.

Počas liečby liekom Valcyte musia pacientky vo fertilnom veku používať spoľahlivú antikoncepciu a pacienti musia používať bariérové metódy počas celého obdobia liečby a po jej ukončení – najmenej tri mesiace.

Kontraindikované pre tehotné a dojčiace ženy.

Kontraindikácie

• alergické reakcie na zložky lieku, ako aj na acyklovir, valaciklovir;
• tehotné a dojčiace ženy;
• deti vo veku 0-12 rokov;
• neutropénia (absolútny počet neutrofilov v 1 µl krvi < 500);
• anémia (hladina hemoglobínu <80 g/l);
• trombocytopénia (absolútny počet krvných doštičiek v 1 µl krvi <25 tisíc);
• klírens kreatinínu < 10 ml/min.

Pri výbere liečebného režimu pre starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek buďte opatrní.

[ 4 ]

Vedľajšie účinky Valcite

Nežiaduce účinky užívania lieku Valcyte, identifikované experimentálne, sú podobné ako účinky zaznamenané pri terapeutickom použití gancikloviru.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené u pacientov s cytomegalovírusovou retinitídou a syndrómom získanej imunodeficiencie sú hnačka, znížený počet neutrofilov, horúčka, orálna kandidóza, migréna a únava.

Najčastejšie vedľajšie účinky hlásené príjemcami darcovských orgánov boli žalúdočná nevoľnosť, tras končatín a celého tela, odmietnutie transplantátu, nevoľnosť, migréna, opuch nôh, zápcha, nespavosť, bolesti chrbta, vysoký krvný tlak a vracanie. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne závažná. Podľa výskumníkov boli najčastejšími vedľajšími účinkami hlásenými príjemcami solídnych orgánov leukopénia, hnačka, nevoľnosť a neutropénia rôznej závažnosti.

Vedľajšie účinky po transplantácii orgánov pozorované v najmenej 2 % prípadov a nezaznamenané v skupine ľudí s retinitídou spojenou s CMV: vysoký krvný tlak, zvýšené hladiny kreatinínu a/alebo draslíka v krvi, dysfunkcia pečene.

Nežiaduce účinky užívania lieku Valcyte, pozorované častejšie ako v 5 % prípadov profylaktického podávania u príjemcov darcovských orgánov, ako aj pri liečbe zápalu sietnice súvisiaceho s cytomegalovírusom:

Tráviaci systém: hnačka, nevoľnosť a vracanie, bolesť brucha a epigastria, zápcha, tráviace poruchy, plynatosť, hromadenie tekutín v brušnej dutine, dysfunkcia pečene.

Systémové ťažkosti: horúčka, únava, opuch nôh, periférny edém, úbytok hmotnosti, anorexia, strata tekutín, odmietnutie transplantovaného orgánu.

Hematopoéza: znížené hladiny neutrofilov, hemoglobínu, krvných doštičiek a leukocytov.

Infekcia ústnej dutiny hubami Candida.

Orgány centrálneho a periférneho nervového systému: syndróm difúznej bolesti v hlave, nespavosť, poškodenie periférnych nervov, necitlivosť a tras častí tela, závraty, depresívne stavy.

Koža: svrbivé podráždenia, nadmerné potenie v noci, akné.

Dýchací systém: dýchavičnosť, respiračné príznaky a infekcia horných dýchacích ciest, hromadenie tekutiny v pleurálnej dutine, zápal pľúc vrátane pneumocytovej pneumónie.

Zrak: rozmazané videnie, oddelenie sietnice od cievovky.

Kostra a svaly: bolesť chrbta, končatín, kĺbov, svalové kŕče.

Izolácia: renálna dysfunkcia, poruchy močenia, infekcie močových ciest.

Srdce a cievy: zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku.

Parametre analýzy: zvýšené hladiny kreatinínu a draslíka, znížené hladiny draslíka, horčíka, glukózy, fosforu, vápnika.

Rôzne pooperačné komplikácie: syndróm bolesti, infekcia pooperačnej rany, zvýšená drenáž a pomalé hojenie.

Vedľajšie účinky, ktoré komplikujú stav pacientov a sú spojené s užívaním lieku, ktorých frekvencia výskytu nepresahuje 5 %:

Hematopoéza: potlačenie aktivity kostnej drene a v dôsledku toho nedostatočná tvorba krviniek (pancytopénia, aplastická anémia). Pokles neutrofilov na menej ako 500 buniek na mikroliter krvi sa pozoroval s vyššou frekvenciou u pacientov so zápalom sietnice súvisiacim s cytomegalovírusom (16 %) ako u príjemcov darcovských orgánov (5 %).

Izolácia: znížený klírens kreatinínu a v dôsledku toho jeho hyperkoncentrácia, ktorá sa pozorovala s väčšou frekvenciou u príjemcov darcovských orgánov ako u jedincov so zápalom sietnice spojeným s CMV. Porucha funkcie obličiek je špecifickým dôsledkom transplantácie.

Hemostáza: život ohrozujúce krvácanie, pravdepodobne spôsobené prudkým poklesom počtu krvných doštičiek.

Centrálny a periférny nervový systém: svalové kŕče, halucinácie, zmätenosť, hyperaktivita a iné duševné abnormality.

Iné: senzibilizácia na Valcyte.

[ 5 ]

Predávkovať

Existujú dôkazy o vzniku medulárnej aplázie s fatálnym koncom u dospelého, ktorý užíval desaťnásobný prekročenie dávky lieku (s prihliadnutím na renálnu dysfunkciu) počas niekoľkých dní.

Existuje možnosť, že užívanie vyšších dávok, ako sú odporúčané, môže zvýšiť nefrotoxické vlastnosti lieku.

Obsah účinnej látky v sére je možné znížiť hemodialýzou a hydratáciou.

Pri dávkovaní lieku Valcyte je potrebné zvážiť dôsledky prekročenia dávok gancikloviru podávaného intravenózne, pretože liečivo tohto lieku sa transformuje na ganciklovir. Existujú opisy epizód predávkovania ganciklovirom počas jeho klinických skúšok a použitia injekčne priamo do žily. U niektorých pozorovaných jedincov predávkovanie nespôsobilo negatívne následky.

Vo väčšine prípadov sa pozoroval jeden alebo kombinácia viacerých z nasledujúcich toxických účinkov:

• na zložení krvi: dysfunkcia kostnej drene, zníženie počtu všetkých krviniek alebo akéhokoľvek typu - leukopénia, neutropénia, granulocytopénia;
• na pečeň: hepatitída, dysfunkcia;
• na obličky: zhoršenie poruchy funkcie obličiek, ak bola prítomná pred liečbou, akútne zlyhanie obličiek, hyperkreatininémia v sére;
• na gastrointestinálny trakt: bolesť brucha, tráviace poruchy:
• na nervový systém: generalizovaný tremor, svalové kŕče.

[ 6 ], [ 7 ]

Interakcie s inými liekmi

Štúdie na zvieratách nepreukázali významné interakcie s nasledujúcimi liekmi, ktoré sa s najväčšou pravdepodobnosťou budú podávať súbežne s Valcyte: valaciklovir a didanozín, nelfinavir a cyklosporín, mykofenolátmofetil a omeprazol.

Interakcie s inými liekmi špecifickými pre ganciklovir sa dajú očakávať, pretože rozpad valganciklovir hydrochloridu prebieha s jeho pomerne rýchlym vylučovaním.

Ganciklovir sa viaže na plazmatický albumín maximálne v 2 %, takže sa neočakávajú substitučné reakcie s výslednými zlúčeninami.

Kombinácia s ß-laktámovým antibiotikom Imipenem+Cilastatín je nežiaduca, pretože v takýchto prípadoch sa u pacientov pozorovali kŕčové reakcie.

Súbežné podávanie s probenecidom môže znížiť vylučovanie obličkami a zvýšiť absorpciu gancikloviru, a tým aj jeho toxicitu.

Súbežné užívanie so zidovudínom zvyšuje riziko neutropénie a anémie; u niektorých pacientov sa má upraviť dávkovanie týchto liekov.

Pri kombinácii s didanozínom sa plazmatické koncentrácie didanozínu významne zvyšujú. Je potrebné vziať do úvahy možnosť toxického účinku didanozínu a sledovať stav pacientov, ktorí tieto lieky užívajú súčasne.

Kombinácia jednorazovej intravenóznej injekcie štandardnej dávky gancikloviru s podaním prášku mykofenolátmofetilu, vzhľadom na vplyv renálnej insuficiencie na farmakokinetiku týchto liekov, by mohla hypoteticky viesť k zvýšeniu ich koncentrácií. Predpokladá sa, že úprava dávky mykofenolátmofetilu nebude potrebná, ale dávka lieku Valcyte sa bude musieť upraviť u pacientov s renálnou insuficienciou a pacienti by mali byť dôkladne sledovaní.

V kombinácii so zalcitabínom sa absorpcia perorálneho gancikloviru zvyšuje o 13 %.

Kombinácia so stavudínom, trimetoprimom a cyklosporínom neodhalila významné liekové interakcie a úprava dávkovania nebude potrebná.

Kombinácia gancikloviru s inými liekmi, ktoré majú myelosupresívny účinok alebo spôsobujú zlyhanie obličiek, je nežiaduca, pretože môžu vzájomne zosilňovať nežiaduce účinky na organizmus. Pri predpisovaní týchto liekov v kombinácii s ganciklovirom je potrebné zvážiť potenciálny prínos oproti pravdepodobnému riziku.

[ 8 ], [ 9 ]

Podmienky skladovania

Skladujte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Čas použiteľnosti

Trvanlivosť je 3 roky.