Vrodené neutropénie

Neutropénia je definovaná ako pokles počtu cirkulujúcich neutrofilov v periférnej krvi pod 1500/mcl (u detí vo veku od 2 týždňov do 1 roka je dolná hranica normy 1000/mcl). Pokles neutrofilov na menej ako 1000/mcl sa považuje za miernu neutropéniu, 500 – 1 000/ml za strednú, menej ako 500 za ťažkú neutropéniu (agranulocytózu).

Rozlišuje sa vrodená a získaná neutropénia.

Medzi hlavné formy vrodenej neutropénie patria dve zriedkavé ochorenia spojené s primárnou poruchou produkcie neutrofilov – ťažká vrodená neutropénia (SCN) a cyklická neutropénia (CN). Výsledky molekulárno-genetických štúdií za posledné desaťročie naznačujú spoločný genetický defekt, ktorý je základom oboch ochorení.

Závažná vrodená neutropénia

Patogenéza

Závažná vrodená neutropénia je geneticky heterogénny syndróm s autozomálne dominantným typom dedičnosti. Obe pohlavia sú postihnuté s rovnakou frekvenciou. Najčastejším genetickým defektom u pacientov so SCN je mutácia v géne ELA2 (lokalizovanom na chromozóme 19 p13.3), kódujúcom neutrofilnú elastázu ELA-2. Mutácie v tomto géne sa detegujú aj pri cyklickej neutropénii. Pri SCN sa mutácie vyskytujú pozdĺž celej dĺžky génu BLA2. Molekulárny skríning génu ELA2 u pacientov odhalil približne 30 rôznych mutácií. Neutrofilná elastáza, xerínová proteáza, je obsiahnutá v primárnych granulách neutrofilov a syntetizuje sa v štádiu promyelocytov. Presná úloha tohto enzýmu zostáva nejasná, ale predpokladá sa, že promyelocyty s mutantnou neutrofilnou elastázou podliehajú zrýchlenej apoptóze v kostnej dreni.

Okrem toho sa v zriedkavých prípadoch SCN zisťujú mutácie v génoch GFII (faktor aktivujúci neutrofilnú elastázu) a 6-CSFR kódujúcich receptor G-CSF. Kostmannov syndróm

Kostmannov syndróm je variant SCN, ktorý sa dedí autozomálne recesívne.

V roku 1956 R. Kostmann ako jeden z prvých opísal prípad vrodenej agranulocytózy u šiestich detí z pokrvného manželstva vo švédskej rodine so sledovateľnou autozomálne recesívnou dedičnosťou ochorenia. U všetkých pacientov bola neutropénia spojená s blokádou myelopoézy v štádiu promyelocytov. V roku 1975 bol publikovaný opis ďalších 10 prípadov vo Švédsku. Doteraz je známy iba jeden prežívajúci zástupca „rodiny Kostmannovcov“, v ktorej sa po roku 1975 narodilo ďalších 5 detí.

X-viazaná neutropénia (XLN)

V literatúre bolo opísaných niekoľko prípadov neutropénie viazanej na chromozóm X. Dvaja z týchto pacientov mali mutáciu v géne WASP, géne postihnutom u pacientov s Wiskottovým-Aldrichovým syndrómom. Je zaujímavé, že napriek mutáciám v tom istom géne pacienti s XLN nemajú trombocytopéniu ani iné znaky Wiskottového-Aldrichovho syndrómu. Predpokladá sa, že mutácia v XLIM vedie k trvalej aktivácii proteínu WASP. Samotná patogenéza neutropénie však nie je známa.

Príznaky X-viazanej neutropénie

Prvé príznaky závažnej vrodenej neutropénie sa objavujú v prvých mesiacoch života. V novorodeneckom období sa môžu pozorovať epizódy nemotivovanej horúčky, lokálne ložiská bakteriálnej infekcie kože, podkožného tkaniva, predĺžené hojenie pupočnej rany a hnisavá omphalitída. Zaznamenáva sa lymfadenitída a hepatosplenomegália. Typickým prejavom ochorenia je recidivujúca závažná ulcerózna stomatitída a gingivitída. Pacienti trpia hnisavým zápalom stredného ucha, závažnými infekciami dýchacích ciest, recidivujúcou pneumóniou, pľúcnymi abscesmi, infekciami močových ciest a infekciami gastrointestinálneho traktu. Bez adekvátnej liečby sa vyvíjajú závažné septické procesy, sepsa, pečeňové abscesy a peritonitída. Medzi typické patogény patria rôzne kmene Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli a Clostridia. Okrem infekčných prejavov je možná retardácia rastu a fyzického vývoja.

Krvné testy od prvých mesiacov života ukazujú výraznú neutronepiu, vo väčšine prípadov počet neutrofilov nepresahuje 200/ml, a to ani v prípade závažnej infekcie. Zvyčajne sa pozoruje monocytóza, zvýšený počet krvných doštičiek a mierna anémia. Celkový počet leukocytov je často normálny v dôsledku monocytózy. Proteinogram ukazuje hypergamaglobulinémiu, hladina komplementu je vo väčšine prípadov normálna. Protilátky proti neutrofilom sa nezistili. Pri štúdiu fagocytárnej funkcie neutrofilov sú indexy metabolizmu superoxidu blízke normálu, absorpčná a tráviaca kapacita nie je narušená. Na rozdiel od zdravých darcov, neutrofily pacientov exprimujú CD64+ (receptor FcyR1), expresia receptora CD16+ FcyIII je znížená. Znížená je aj odpoveď na IL-8.

Pri vyšetrení kostnej drene na pozadí myeloidnej hyperplázie sa zistí zvýšený počet myeloblastov, prerušenie dozrievania na úrovni promyelocytov, často sa vyskytuje eozinofília. Cytogenetické vyšetrenie odhalí normálny karyotyp buniek kostnej drene.

Všetci pacienti so SCN majú vysoké riziko vzniku myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie, ale vzťah medzi týmito komplikáciami a liečbou G-CSF zostáva nejasný. Podľa francúzskeho registra, ktorý zahŕňa viac ako 350 pacientov s vrodenou ťažkou neutropéniou, je miera transformácie na akútnu myeloidnú leukémiu približne 2 % ročne. V tejto skupine pacientov sa nepozoroval žiadny vzťah medzi malígnou transformáciou ochorenia a vekom, pohlavím, trvaním liečby alebo dávkou G-CSF.

Tieto údaje naznačujú potrebu nepretržitého monitorovania pacientov vrátane pravidelného klinického vyšetrenia, monitorovania laboratórnych parametrov a myelogramov aspoň raz ročne.

Liečba X-viazanej neutropénie

Výsledky klinických štúdií s použitím glukokortikosteroidov, androgénov, lítiových prípravkov a intravenózneho imunoglobulínu preukázali ich neúčinnosť. Prípravky stimulujúceho faktora granulocytových kolónií (G-CSF), používané od konca 80. rokov, u väčšiny pacientov významne zlepšili priebeh ochorenia. Počiatočná denná dávka je zvyčajne 3-5 mcg/kg, potom sa zvolí účinná dávka a frekvencia podávania lieku. V niektorých prípadoch je potrebné výrazné zvýšenie dávky, ktoré dosahuje 100 mcg/kg za deň alebo viac. Dlhodobé pozorovania pacientov, ktorí dostávajú liečbu G-CSF, ukazujú, že u nich nedochádza k zníženiu účinnosti liečby spojenému s tvorbou protilátok a depléciou kostnej drene. Medzi vedľajšími účinkami je najčastejším syndróm podobný chrípke, približne u 5 % pacientov sa vyvinie mierna alebo stredne ťažká trombocytopénia. V niektorých prípadoch je však liečba G-CSF neúčinná. Takéto prípady sú indikáciou na transplantáciu kostnej drene a periférnych kmeňových buniek.

Dôležitou súčasťou liečby pacienta je adekvátna antibakteriálna liečba, predpísaná okrem iného aj profylakticky.

Predpoveď

Priebeh ochorenia je závažný; bez adekvátnej liečby väčšina pacientov zomiera v mladom veku, úmrtnosť dosahuje 70 %.

Cyklická neutropénia

Cyklická neutropénia je tiež zriedkavé ochorenie a vyznačuje sa významným (menej ako 200/ml) poklesom počtu neutrofilov v periférnej krvi, ktorý sa vyskytuje s periodicitou približne 3 týždne. Frekvencia v populácii je približne 1 – 2 prípady na 1 milión. Predstavitelia oboch pohlaví sú postihnutí s rovnakou frekvenciou.

Patogenéza cyklickej neutropénie

Ochorenie sa vyskytuje sporadicky alebo má autozomálne dominantný typ dedičnosti. Ako už bolo spomenuté, je založené na mutácii génu ELA2. V sporadických prípadoch cyklickej neutropénie sú mutácie zvyčajne lokalizované v intróne 4 génu. Zrýchlená apoptóza prekurzorov neutrofilov, výraznejšia pri SCN, je bežným znakom týchto ochorení.

Mnohé aspekty patofyziológie týchto ochorení zostávajú nejasné, najmä neexistuje presné vysvetlenie cyklickosti neutropénie. Je možné, že cyklickosť sa môže pozorovať v prípadoch mierneho zrýchlenia apoptózy, pri ktorom nedochádza k strate významného počtu prekurzorov, ako sa pozoruje pri SCN. Rôzne fenotypy ochorení teda môžu závisieť od špecifických mutácií, ktoré určujú rýchlosť apoptózy myeloidných prekurzorov.

Nie je úplne jasné, prečo k transformácii na AML dochádza iba pri ťažkej vrodenej neutropénii. Možno v reakcii na významnú stratu myelocytov v kostnej dreni pacientov so SCN dochádza k intenzívnejšiemu uvoľňovaniu kmeňových buniek, ktoré sú náchylnejšie na leukemickú transformáciu.

Príznaky cyklickej neutropénie

V porovnaní s ťažkou vrodenou neutropéniou má cyklická neutropénia priaznivejší priebeh. Prvé príznaky ochorenia sa objavujú v prvom roku života. Klinický obraz je charakterizovaný opakujúcimi sa bakteriálnymi infekciami rôznych lokalizácií s určitou periodicitou. Periodicita je od 14 do 36 dní, u 70 % pacientov - 21 dní. Epizódy neutropénie zvyčajne trvajú 3 až 10 dní, po ktorých sa počet neutrofilov vráti na normálne alebo subnormálne hodnoty. Počas neutropénie sa zvyšuje počet monocytov. U pacientov s febrilnou horúčkou sa vyskytujú infekčné a zápalové lézie kože, hlbokých tkanív, lymfadenitída, paraproktitída. Vyvíjajú sa závažné ulcerózne lézie parodontu, aftózna stomatitída, glositída, gingivitída. Postihnuté sú aj rôzne časti dýchacích ciest, opakujú sa zápaly stredného ucha. Medzi etiologicky významné patria: pyogénna flóra, patogény oportúnnych infekcií, huby, Najväčšou hrozbou pre život je anaeróbna bakteriémia spôsobená Clostridium spp., ktorá je pôvodcom deštruktívnej enterokolitídy a peritonitídy.

Liečba cyklickej neutropénie

Väčšina prípadov cyklickej neutropénie reaguje na liečbu G-CSF, podávanou v dávke 2-3 mcg/kg denne, denne alebo každý druhý deň (u niektorých pacientov - 2-krát týždenne). Podávanie G-CSF neovplyvňuje cyklickosť ochorenia, ale môže skrátiť trvanie neutralizačných epizód a závažnosť neutropénie.

Na rozdiel od pacientov s ťažkou vrodenou neutropéniou sa nepozorovala transformácia ochorenia do AML.

Okrem opísaných foriem vrodenej ťažkej neutropénie existuje veľké množstvo vrodených syndrómov, ktorých jedným z prejavov je neutropénia.

Vybrané vrodené syndrómy spojené s neutropéniou

Syndróm	Typ dedičstva	Gén	Klinický obraz
Gilerov IgM syndróm (HIGM1)	Stredná škola	Gр39	Kombinovaná imunodeficiencia, neutropénia rôznej závažnosti (známe sú cyklické formy)
Genéza retikulárnej DNA		Neznámy	Kombinovaná imunodeficiencia, neutropénia, anémia
WHIM syndróm	Rozšírená realita	CXCR4	Hypogamaglobupinémia, neutropénia, bradavice, opakujúce sa bakteriálne infekcie
Chediak-Higashiho syndróm	Rozšírená realita	LYST	Neutropénia, albinizmus, obrovské cytoplazmatické granule, lymfohistiocytárna infiltrácia, trombocytopagia, dysfunkcia NK buniek
Shwachmanov-Damondov syndróm (Schwachmann - Diamant)	Rozšírená realita		Neutropénia, aplastická anémia, skeletálne abnormality, spomalenie rastu, pankreatická insuficiencia
Barthov syndróm	Stredná škola	TAZ	Neutropénia, často cyklická, kardiomyopatia, amoniakálna acidúria
Cohenov syndróm dysmorfia	Rozšírená realita	COH1	Neutropénia, mentálna retardácia,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]