Vrodená neutropénia

Neutropénia je definovaná ako zníženie počtu cirkulujúcich neutrofilov periférnej krvi pod 1500 / L (u detí a vo veku od 2 týždňov do 1 roka, je spodná hranica normy 1000 / ICN). Znížená neutrofilov menej ako 1000 / l sa považuje za mierne neutropénia, 500-1, 000 / ml - priemer, menší ako 500 - ťažkým stupňom neutropénia (agranulocytóza).

Priraďte kognitívnu a získanú neutropéniu.

Hlavné formy vrodenou neutropéniou sú dva vzácne ochorenie spojené s primárnou defekt výroby neutrofilov - vážnym vrodeným neutropénia (ťažká vrodená neutropénia - SCN) a cyklickej neutropénie (cyklická neutropénia - CN). Výsledky molekulárnych genetických štúdií za posledné desaťročie poukazujú na bežnú genetickú chybu, ktorá je základom oboch ochorení.

Závažná vrodená neutropénia

Patogenézy

Závažná vrodená neutropénia je geneticky heterogénny syndróm s autozomálnym dominantným dedičným vzorcom. Zástupcovia ich polôl ochorejú rovnakou frekvenciou. Najčastejším genetickým defektom u pacientov s SCN je mutácia v géne ELA2 (lokalizovaný na chromozóme 19 p13.3), ktorý kóduje elastázu neutrofilov ELA-2. Mutácie toho istého génu sa zistia s cyklickou neutropéniou. Keď sa SCN mutácie vyskytujú po celej dĺžke génu BLA2. Výsledkom molekulárneho skríningu génu ELA2 bolo u pacientov detekovaných asi 30 rôznych mutácií. Neutrofilná elastáza, vzťahujúca sa na xerínové proteázy, je obsiahnutá v primárnych granulách neutrofilov a syntetizovaná v štádiu promyelocytov. Presná úloha tohto enzýmu zostáva nejasná, ale predpokladá sa, že promyelocyty s mutovanou neutrofilnou elastázou podstupujú urýchlenú apoptózu v kostnej dreni.

Okrem toho, vo výnimočných prípadoch, SCN identifikuje GFII génovú mutáciu (faktor aktivácia neutrofilné Elastase) a 6-CSFR, kódujúci receptor G-CSF. Kostmannov syndróm (Kostmannov syndróm)

Costmanov syndróm je typ SCN, ktorý má autozomálny recesívny typ dedičnosti.

V roku 1956, R. Kostmann jeden z prvých popísaný prípad vrodené agranulocytózy majú šesť detí, z úzko manželstva, vo švédskej rodine s sledované autosomálním ochorenia recesívne dedičnosti. U všetkých pacientov bola neutropénia spojená s blokom myelopoézy v štádiu promyelocytov. V roku 1975 bolo vo Švédsku zverejnených ďalších 10 prípadov. V súčasnosti je známy iba jediný prežívajúci zástupca "rodiny Costmanovcov", v ktorom sa po roku 1975 narodili ďalšie päť detí.

X-viazaná neutropénia (XLN)

V literatúre bolo opísaných niekoľko prípadov X-viazanej neutropénie. U dvoch z týchto pacientov sa našla mutácia v géne WASP u pacientov so syndrómom Wiskott-Aldrich. Zaujímavé je, že napriek mutáciám rovnakého génu nemajú pacienti s XLN trombocytopéniu a iné príznaky syndrómu Wiskott-Aldrich. Predpokladá sa, že mutácia pri XLIM vedie k konštantnej aktivácii proteínu WASP. Avšak patogenéza neutropénie nie je známa.

Symptómy neutropénie viazanej na X.

Prvé príznaky závažnej kongenitálnej neutropénie sa objavujú v prvých mesiacoch života. V novorodeneckom období sa môžu vyskytnúť epizódy nemotivovaný horúčka, miestne vreciek bakteriálnych infekcií kože, podkožia, predĺžené hojenie pupočnej rany, hnisavé omphalitis. Existuje lymfadenitída, hepato-splenomegália. Typickým prejavom ochorenia je recidivujúca ťažká ulceratívna stomatitída, gingivitída. Pacienti, ktorí trpia hnisavým zápalom stredného ucha, závažných infekcií dýchacích ciest, recidivujúce pneumónia, pľúcna absces, infekcia močových ciest, zažívacieho traktu. Bez adekvátnej liečby sa objavia závažné septické procesy, septikémia, abscesy pečene, peritonitída. Medzi typické patogény patria rôzne kmene Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Okrem infekčných prejavov je možná spomalenie rastu a fyzický vývoj.

Krvné testy z prvých mesiacoch života je označená hlboké neytronepiya, vo väčšine prípadov sa počet neutrofilov nižší ako 200 / ml, a to aj v prípade súčasného závažné infekcie. Zvyčajne ide o monocytózu, zvýšenie počtu krvných doštičiek, miernu anémiu. Celkový počet leukocytov je často normálny kvôli monocytóze. V proteínom je hypergamaglobulinémia, hladina komplementu vo väčšine prípadov je normálna. Antineutrofilové protilátky nie sú detegované. V štúdii fagocytárnej funkcie neutrofilov sú parametre metabolizmu superoxidu blízke normálu, nie je narušená absorpčná a tráviaca schopnosť. Na rozdiel od zdravých darcov exprimujú neutrofily u pacientov CD64 + (receptory FcyRl), expresia CD16 + FcyIII receptora je znížená. Odpoveď na IL-8 je tiež znížená.

V štúdii kostnej drene myeloidnou hyperplázia na pozadí, zvýšené množstvo myeloblastů detekovaný otvorený zrenia na promyelocyty, eozinofília sa bežne vyskytujú. Cytogenetické vyšetrenie odhaľuje normálny karyotyp buniek kostnej drene.

Všetci pacienti s SCN sú s vysokým rizikom vzniku myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloblastickej leukémie, ale vzťah týchto komplikácií k liečbe G-CSF zostáva nejasný. Vzhľadom na francúzsky register, ktorý zahŕňa viac ako 350 pacientov s vrodenou závažnou neutropéniou, je úroveň transformácie na akútnu myelogénnu leukémiu približne 2% za rok. V tejto skupine pacientov nebola žiadna asociácia malígnej transformácie ochorenia s vekom, pohlavím, dĺžkou liečby, dávkou G-CSF.

Tieto údaje naznačujú potrebu priebežného monitorovania pacientov, vrátane pravidelného klinického vyšetrenia, monitorovania laboratórnych indikátorov, myelogramov aspoň raz za rok.

Liečba neutropénie viazanej na X.

Výsledky z klinických štúdií s použitím kortikosteroidov, androgénov drogovej lítia, intravenózna imunoglobulínové prípravky ukázali neúčinnými faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) sa aplikuje od neskorých 80. Rokov minulého a výrazne lepší priebeh ochorenia u väčšiny pacientov. Počiatočná denná dávka je zvyčajne 3 až 5 mg / kg, potom sa účinná dávka vybraný a frekvencie podávania. V niektorých prípadoch je nutné dávkovanie podstatné zvýšenie, dosahuje 100 g / kg za deň alebo viac. Dlhodobé monitorovanie pacientov liečených s G-CSF, naznačuje, že neboli pozorované pokles v účinnosti liečby, spojené s tvorbou protilátok a vyčerpania kostnej drene. Medzi vedľajšie účinky sa vyskytujú najčastejšie chrípkové syndróm, asi 5% pacientov, trombocytopénia mierne alebo stredne závažné. V niektorých prípadoch je však liečba G-CSF neúčinná. Takéto prípady sú indikáciou pre transplantáciu kostnej drene, periférne kmeňové bunky.

Dôležitou súčasťou liečby pacientov je adekvátna antibiotická liečba, ktorá okrem iného predpisuje profylaktickú liečbu.

Výhľad

Priebeh ochorenia je závažný, bez adekvátnej liečby, väčšina pacientov zomiera v mladom veku, miera úmrtnosti dosahuje 70%.

Cyklická neutropénia

Cyklická neutropénia sa tiež týka zriedkavých chorôb a je charakterizovaná významným poklesom počtu neutrofilov v periférnej krvi (menej ako 200 / ml), vyskytujúcich sa s frekvenciou približne 3 týždňov. Frekvencia v populácii je približne 1-2 prípadov na 1 milión. Zástupcovia oboch pohlaví ochorejú rovnakou frekvenciou.

Patogenéza cyklickej neutropénie

Choroba sa vyskytuje sporadicky alebo má autozomálne dominantné dedičstvo. Je založená, ako bolo uvedené vyššie, na mutácii génu ELA2. V sporadických prípadoch cyklickej neutropénie sú mutácie lokalizované v 4 intróne génu. Zrýchlená apoptóza prekurzorov neutrofilov, výraznejšia s SCN, je spoločným rysom týchto ochorení.

Mnohé aspekty patofyziológie týchto ochorení zostávajú nejasné, najmä neexistuje presné vysvetlenie neutropenického cyklu. Možno predpokladať, že cyklickosť môže byť pozorovaná v prípadoch mierneho zrýchlenia apoptózy, pri ktorom nedochádza k strate významného počtu prekurzorov, ako je to pozorované u SCN. Takže odlišný fenotyp chorôb môže závisieť od špecifických mutácií, ktoré spôsobujú mieru apoptózy myeloidných progenitorov.

Nie je úplne jasné, prečo sa transformácia na AML vyskytuje len pri ťažkej vrodenej neutropénii. Možno ako odpoveď na významnú stratu myelocytov v kostnej dreni u pacientov s SCN dochádza k intenzívnejšiemu vysunutiu kmeňových buniek, ktoré sú náchylnejšie na leukemickú transformáciu.

Symptómy cyklickej neutropénie

V porovnaní s ťažkou vrodenou neutropéniou má cyklická neutropénia priaznivejšiu liečbu. Prvé známky ochorenia sa objavujú v prvom roku života. Klinický obraz je charakterizovaný opakovaním s určitou periodicitou bakteriálnych infekcií rôznej lokalizácie. Periodicita je od 14 do 36 dní, u 70% pacientov - 21 dní. Epizódy neutropénie zvyčajne trvajú od 3 do 10 dní, po ktorých sa počet neutrofilov vráti do normálnych alebo subnormálnych parametrov. Počas neutropénie sa zvyšuje počet monocytov. Pacienti na pozadí horúčkovité horúčky vyskytujú infekčné a zápalové kožné lézie, hlboké tkanivá, lymfadenitída absces. Vyskytujú sa ťažké ulceratívne parodontálne lézie, aftózna stomatitída, glossitída a zápal ďasien. Zahrnuté sú aj rôzne oddelenia dýchacieho traktu, otitis recur. Medzi významné etiological nájdené: pyogénne flóry patogénov oportúnnych infekcií, plesní, najväčšou hrozbou pre život je anaeróbne bakteriémia spôsobená Clostridium spp, je príčinou ničivého enterokolitídy, peritonitída ..

Liečba cyklickej neutropénie

Väčšina prípadov cyklickej neutropénie reaguje na liečbu G-CSF podávanou v dávke 2-3 μg / kg denne alebo každý druhý deň (u niektorých pacientov dvakrát týždenne). Podávanie G-CSF neovplyvňuje cyklickosť ochorenia, ale môže znížiť trvanie neutralizačných epizód a závažnosť neutropénie.

Na rozdiel od pacientov s ťažkou vrodenou neutropéniou nebola zaznamenaná žiadna transformácia ochorenia na AML.

Okrem opísaných foriem vrodenej ťažkej neutropénie existuje veľké množstvo vrodených syndrómov, jedným z prejavov ktorého je neutropénia.

Individuálne vrodené syndrómy sprevádzané neutropéniou

Syndróm	Typ dedičnosti	Gen	Klinický obraz
Syndróm IgM IgG (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinovaná imunodeficiencia, neutropénia rôznej závažnosti (cyklické formy sú oocysty)
Retikulárna dnaenogenéza		Nevedno	Kombinovaná imunodeficiencia, neutropénia, anémia
WHIM syndróm	AP	CXCR4	Hypogamaglobulinémia, neutropénia, bradavice, opakované bakteriálne infekcie
Syndróm Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropénia, albinizmus, obrovské cytoplazmatické granuly, infiltrácia lymfohistiocytov, trombocytopagia, abnormálna funkcia NK buniek
Syndróm Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropénia, aplastická anémia, kostrové anomálie, retardácia rastu, pankreatická insuficiencia
Syndróm Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropénia, často cyklická, kardiomyopatia, amnodidúria
Cohenov syndróm dysmorphic	AP	COH1	Neutropénia. Mentálna retardácia,

[1], [2], [3], [4]